MEDIZIN AKTUELL
Therapie der
Virushepatitiden mit
Gerd-Ruc oft Pape
Interferon
D
ie Hepatitis-Virusinfektio- nen stellen weltweit ein er- hebliches medizinisches Pro- blem dar. Allein für das He- patitis-B-Virus gibt es nach Schät- zungen der Weltgesundheitsorgani- sation mehr als 300 Millionen chro- nische Träger, das sind mehr als 5 Prozent der Weltbevölkerung. Über 2 Millionen sterben jährlich an den Folgen einer HBV-Infektion. Für das Hepatitis-C-Virus liegen noch keine exakten Zahlen vor. Wir un- terscheiden heute beim Menschen fünf verschiedene Hepatitisviren, Virus A, B, C, D, E.Erkrankungen, die in der Folge einer Hepatitis A- und E-Virusin- fektion auftreten, werden nie chro- nisch. Sie müssen nicht spezifisch behandelt werden. Eine Indikation zur spezifischen Therapie sehen wir heute bei der chronischen Hepatitis B, der chronischen Hepatitis C so- wie der chronischen Hepatitis D (Delta). Interferone sind die am häufigsten und am erfolgreichsten eingesetzten Substanzen in der Be- handlung der chronischen Virushe- patitiden. Die Wirkungsmechanis- men der Interferone sind noch nicht genau aufgeklärt. Unser mangeln- des Wissen liegt auch darin begrün- det, daß wir die Pathogenese der Virushepatitiden zum Teil gar nicht, zum Teil nur ungenau kennen. Wir nehmen an, daß die Interferone an- tiviral und immunmodulatorisch wirken. Wahrscheinlich ist der im- munmodulatorische Effekt ent- scheidend für die Elimination des Virus (Vorstellungen über den Wir- kungsmechanismus des IFN-alpha bei der HBV-Infektion siehe Bei- trag Jung und Pape und 26). Inter- ferone stehen heute auch als gen- technologisch erzeugte Produkte in großen Mengen zur Verfügung. Die umfangreichsten wissenschaftlich abgesicherten Erfahrungen in der
Virushepatitiden sind weltweit die größte therapeutische Herausforde- rung in der Hepatologie. Unter allen therapeutischen Ansätzen stellen die Interferone einen Meilenstein dar. Ein signifikanter Prozentsatz der Patien- ten kann mit einer Interferontherapie geheilt werden. Damit lassen sich aller Wahrscheinlichkeit nach in der Zu- kunft bei einem Teil der Patienten die fatalen Folgen der chronischen Hepati- tisinfektion, Leberzirrhose und Leber- karzinom, verhindern.
Therapie der Virushepatitiden lie- gen weltweit mit den rekombinan- ten Alpha-Interferonen vor.
Ziel der Behandlung der chronischen
Virushepatitiden
Die chronischen Virushepatiti- den sind gefährliche Erkrankungen.
Sie führen langfristig in einem ho- hen Prozentsatz (20 bis 30 Prozent) zu Leberzirrhose und Leberkrebs.
Das bedeutet Auftreten von Be- schwerden und erhebliche Ver- minderung der Lebenserwartung.
Übergeordnetes Ziel jeder Thera- pie ist letztlich die Elimination der Viren aus dem Organismus. Ob das allerdings auch bei den klinisch er- folgreich behandelten Patienten in jedem Fall erreicht werden kann, ist aufgrund von Ergebnissen mit neu- en sehr empfindlichen Nachweis-
Medizinische Klinik II (Direktor: Prof. Dr.
med. Gustav Paumgartnerj, Klinikum Großhadern der Ludwig-Maximilians-Univer- sität München
methoden (Polymerasekettenreak- tion, PCR) zweifelhaft. Möglicher- weise ist die vollständige Viruseli- mination auch nicht Voraussetzung für den klinischen Erfolg (Tabelle 1).
Nahziele der Therapie sind dauerhafte Hemmung der Virusre- plikation; damit Beseitigung der In- fektiosität, Rückgang der entzündli- chen Aktivität im Lebergewebe, das heißt Normalisierung von Transaminasen und histologischem Befund, sowie Besserung der Be- schwerden. Fernziele der Therapie sind Verhinderung der Ausbildung einer Leberzirrhose oder deren Stillstand, falls diese bereits einge- treten ist, sowie Verhinderung der Entstehung eines Leberkarzinoms und somit insgesamt Verbesserung der Prognose, der Lebenserwar- tung. Theoretisch sind die Fernziele der Interferon-Behandlung gut be- gründet. In der Praxis wird es sich allerdings erst in Jahren erweisen, ob die angestrebten Behandlungs- ziele erreicht werden können.
Differentialdiagnose der chronischen
Virushepatitiden
Als chronische Hepatitis ist ei- ne charakteristische vorwiegend lymphozytäre Entzündungsreaktion im Lebergewebe von mindestens sechs Monaten Dauer definiert. Sie ist eine ätiologisch heterogene Er- krankung. Vor der Behandlung ei- ner chronischen Virushepatitis muß daher eine ätiologische Differenzie- rung der Erkrankung durchgeführt werden. Neben den virusinduzier- ten Formen sollte man die soge- nannten autoimmunen Formen der chronischen Hepatitis, deren Dia- gnose und Differentialdiagnose durch den Nachweis von krank- heitstypischen Antikörpern im Se- A-2686 (66) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 40, 7. Oktober 1994
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AKTUELL
rum geführt werden (siehe Beitrag Lohse und Meyer zum Büschenfel- d· . in Heft 41), abgrenzen. Darüber hinaus muß man an medikamen- teninduzierte und alkoholinduzierte Furmen denken sowie an Formen, die infolge einer Stoffwechseler- k, ankung, vor allem M. Wilson, Hä- mochromatose und Alpha1-Anti- trvpsinmangel, auftreten. Alle diese Formen der chronischen Hepatitis erfordern ein unterschiedliches the- r".peutisches Vorgehen.
Tabelle 1: Therapie der chronischen Virushepatitiden mit Interferon Therapieziele ~ Elimination der Viren
~ Hemmung der Virusreplikation
~ Verminderung der Infektiosität Nahziele ~ Rückgang der entzündlichen Aktivität
(Transaminasen, histologischer Befund)
~ Verminderung der Beschwerden
~ Verhinderung (Stillstand) von Leberzirrhose Fernziele ~ Verhinderung von hepatozellulärem Karzinom
~ Verbesserung der Prognose (LebenseIWartung)
Chronische Hepatitis B [CHB)
Indikation zur Therapie Für eine Indikation zur Be- handlung der CHB sollten Zeichen der Virusreplikation vorliegen, das heißt, im Serum des Patienten sind HBsAg, HBeAg und HBV-DNA
I :lchzuweisen. Auf den Nachweis der HBV-DNA darf nicht verzichtet werden, da einige Patienten im Se- rum HBV-DNA-positiv sind bei gleichzeitigem Fehlen von HBeAg.
;)iese Patienten sind mit einer HBeAg-Minusmutante infiziert, ein r·m -Virus mit einer Mutation in der Präcor-Region des Virusgenoms, die zwar eine Virusreplikation er- laubt, aber die Synthese von HBe- Ag blockiert (5, 7). Histologisch
c oUte das Bild einer chronischen Hepatitis vorliegen. Somit ist eine hioptische Sicherung der Diagnose empfehlenswert, insbesondere auch
zur Abgrenzung gegenüber anderen Formen der chronischen Hepatitis (siehe Differentialdiagnose) sowie zur Verlaufsbeobachtung der Er- krankung. Die Einteilung der Vi- rushepatitiden in chronisch persi- stierende Hepatitis und chronisch aktive Hepatitis wird von führen- den Leberpathologen als veraltet angesehen und ist kein Entschei- dungskriterium für die Indikation zur Therapie (14, 33). Die Serum- transaminasen (ALT, AST) sollten ungefähr auf das Zweifache der Norm oder darüber erhöht sein. Es hat sich nämlich gezeigt, daß der Erfolg einer IFN-Behandlung auch von der Höhe der Transaminasen abhängt. Patienten mit normalen oder sehr gering erhöhten Trans- aminasen sprechen auf die Therapie schlecht oder gar nicht an.
Bestimmte Erkrankungen und Befunde stellen Kontraindikatio-
i Tabelle 2: Nebenwirkungen der Interferontherapie
I Frühe Nebenwirkungen Grippeähnliche Symptome
l
I Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit,
I
Späte Nebenwirkungen Gewichtsabnahme, Schlafstörungen, Haarausfall, Durchfall
I
Häma tologisch Knochenmarksdepression (Leuko-Thrombozytopenie)I Infektiös bakterielle Harnwegsin~ektionen,
Bronchitiden, Sinusitiden
L
!
Psychiatrisch Depressionen, Reizbarkeit, Affekt-L inkontinenz
I Autoimmun Autoantikörper, selten Autoimmun-
\ erkrankungen
nen für die Interferontherapie dar oder zwingen zur Modifikation der Behandlung: Bestehen einer schwe- ren Allgemeinerkrankung oder ei- ner Psychose, einer Autoimmuner- krankung, insbesondere auch einer autoimmunen Form der Hepatitis, einer Schwangerschaft, einer schwe- ren Blutungsneigung, einer dekom- pensierten Zirrhose, einer Throm- bozytopenie « 70000/ul) oder ei- ner Leukozytopenie « 2 OOO/ul).
Faktoren, die ein Ansprechen der CHB auf IFN wahrscheinlich machen, sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Durchfiihnmg der Therapie In der Behandlung der chroni- schen Hepatitis B besteht heute weltweit die größte Erfahrung mit rekombinantem IFN-alpha. Dabei hat sich die Gabe von drei bis sechs Millionen IE (in einzelnen Studien bis 10 beziehungsweise bis 18 Mil- lionen IE) dreimal wöchentlich über einen Zeitraum von vier bis sechs Monaten bewährt. Die Appli- kation erfolgt subkutan oder intra- muskulär, vorzugsweise abends, und wird in der Regel vom Patien- ten eigenhändig durchgeführt. Die Durchführung der gesamten Thera- pie erfolgt nach einer kurzen sta- tionären oder ambulanten Einlei- tungsphase, in der der Patient beob- achtet und in der Injektionstechnik unterrichtet wird, ambulant.
Nach den ersten Injektionen sind Nebenwirkunge'h (Tabelle 2), meist grippale Erscheinungen, zu erwarten. Durch vorherige oder gleichzeitige Gabe von Paracetamol können diese Nebenwirkungen ver- Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 40, 7. Oktober 1994 (69) A-2687
hindert oder gemildert werden. Sie verlieren nach den ersten Injektio- nen an Intensität oder verschwin- den fast vollständig und zwingen äußerst selten zum Absetzen der Behandlung. Neben diesen frühen Nebenwirkungen, die Stunden nach der Injektion einsetzen, gibt es spä- te Nebenwirkungen, die - wenn überhaupt - erst Wochen nach Be- handlungsbeginn auftreten. Sie um- fassen Leistungsminderung, Kon- zentrationsstörungen, Gewichtsver- lust, Durchfall und reversiblen Haarausfall. Darüber hinaus kön- nen infektiöse Komplikationen, ins- besondere bei Zirrhotikern und Diabetikern, auftreten, wie zum Beispiel bakterielle Harnwegsinfek- tionen, Bronchitiden, Sinusitiden und Peritonitiden. Unter den psych- iatrisch-neurologischen Nebenwir- kungen ist an das Auftreten von Reizbarkeit, Affektinkontinenz und Depressionen zu denken. Hämato- logische Nebenwirkungen umfassen Knochenmarkdepression mit Gra- nulo- und Thrombozytopenie. Au- toimmune Komplikationen (22) im Sinne von echten Autoimmuner- krankungen sind selten, obwohl bis zu 50 Prozent der behandelten Pati- enten Autoantikörper entwickeln können. Hypo- und Hyperthyreo- sen, die behandlungsbedürftig wa- ren, sind beschrieben. Unter der Therapie mit IFN kann man bei zahlreichen Patienten Antikörper gegen Interferone im Serum nach- weisen. Die genaue Charakterisie- rung dieser Antikörper (zum Bei- spiel neutralisierende AK) sowie ih- re Bedeutung für den therapeuti- schen Erfolg sind Gegenstand wis- senschaftlicher Untersuchungen.
Therapieergebnisse
Definition des Behandlungser- folges: Alle bisher durchgeführten klinischen Studien beurteilen den Behandlungserfolg beziehungswei- se definieren die Behandlungsziele an Virusmarkern und an biochemi- schen Kriterien. Dabei wird als Be- handlungserfolg die Verminderung beziehungsweise der Verlust der HBV-DNA (nachgewiesen in der direkten Blot- oder Flüssigkeits- Hybridisierungstechnik) und des
AKTUELL
Tabelle 3: Günstige Faktoren für ein Ansprechen der chronischen Hepatitis B auf Alpho-Interferon
~ Niedrige HBV-DNA (geringe Virusreplikation)
~ Hohe Transaminasen (stärkere entzündliche Aktivität)
~ Kurze Dauer der Infektion
~ Intaktes Immunsystem
~ Weibliches Geschlecht (?) HBeAg, wenn vorhanden, sowie die Verminderung der Transaminasen angesehen. Als partielles Anspre- chen ("Partial Response") sind der dauerhafte Verlust der HBV-DNA (beziehungsweise des HBeAg) so- wie die dauerhafte Normalisierung der Transaminasen definiert, wobei der Beobachtungszeitraum in der Mehrzahl aller durchgeführten ran- domisierten kontrollierten Studien 10 bis 18 Monate betrug (38). Die- ser Behandlungserfolg wird in etwa
Problempatienten mit HBV-Infektion
Akute Hepatitis B
Die typisch verlaufende akute Hepatitis B hat im Erwachsenenal- ter eine Ausheilungsrate von über 90 Prozent. Kontrollierte Studien zur Behandlung der akuten Hepati- tis B mit IFN-alpha haben keinen Vorteil der IFN-Therapie erbracht (36). Patienten mit akuter Hepatitis B sollten nicht mit IFN-alpha be- handelt werden. Dies gilt auch für die fulminant verlaufende Form der Hepatitis B.
"Mild verlaufende" chronische Hepatitis B
Eine IFN-alpha-Behandlung der Formen der chronischen Hepa- titis B, die normale oder sehr gering erhöhte Transaminasen zeigen und mit niedriger Virusreplikation ein- hergehen können, wird kontrovers diskutiert. Eindeutig ist, daß diese Formen auf eine Monotherapie mit A-2688 (70) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 40, 7. Oktober 1994
30 bis höchstens 50 Prozent der Fäl- le erreicht, das entspricht etwa dem Dreifachen der Rate der spontanen HBV-DNA-Elimination oder Nor- malisierung der Transaminasen. Er geht mit einer Besserung oder Nor- malisierung des histologischen Bil- des in der Leber einher. Die Reakti- vierungsrate der Erkrankung nach erfolgreicher Interferontherapie ist niedrig bei Infektionen mit dem so- genannten HBV-Wildtyp (0 bis 10 Prozent), hoch bei den Präcormu- tanten (bis 100 Prozent). Partielle Responder, die unmittelbar nach Beendigung der Therapie noch HBsAg-positiv sind, haben nach vier bis fünf Jahren in etwa 50 Pro- zent das HBV eliminiert (komplette Responder). Über die relevanteren Endpunkte der Studien oder Ziele der IFN-Therapie, nämlich die Ver- hinderung der Ausbildung oder des Fortschreitens einer Leberzirrhose, Verhinderung eines hepatozellu- lären Karzinoms und Verbesserung der Prognose, wird in den bisher durchgeführten Studien nichts aus- gesagt.
Interferonen schlecht ansprechen.
Die Ansprechrate läßt sich durch ei- ne Kombinationstherapie mit Korti- kosteroiden erhöhen (28). Grund- sätzlich ist die Prognose der Erkran- kung im Einzelfall nicht vorherzusa- gen. Daher sollte man die entspre- chenden Patienten sehr sorgfältig kontrollieren und im Zweifelsfall eher einen Behandlungsversuch einleiten.
Dekompensierte Zirrhose bei Hepatitis B
Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Aszites, hepatische Enzephalopathie, Varizenblutung, persistierender Ikterus mit Bilirubin 70 mol/l und Verminderung der Muskelmasse) stellen ein großes Problem für die Therapie mit IFN- alpha dar. Begrenzte Erfahrungen (18, 27) zeigen, daß Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose (CHILD C-Klassifikation) von einer Thera- pie nicht profitieren, da sie entwe- der überhaupt nicht ansprechen oder unter der Behandlung dekom-
MEDI
pensieren. Ein Drittel der mit IFN- alpha behandelten Patienten (CHILD A und B) zeigten ein dau- erhaftes Ansprechen auf die Thera- pie. Wegen zu erwartender Neben- wirkungen sollte die Behandlung mit niedrigen Dosen von IFN-alpha (ein bis zwei Millionen IE/dreimal wöchentlich) begonnen und unter Kontrolle der Verträglichkeit ge- steigert werden. Es wird empfohlen, diese Therapie nur von entspre- chend erfahrenen Ärzten durch- führen zu lassen.
Patienten mit atypischer Serologie bei chronischer Hepatitis B
Grundsätzlich wird eine Thera- pie mit IFN-alpha auch bei Patien- ten, die mit einer relativ häufigen Variante des Hepatitis-B-Virus, der sogenannten HBeAg-Minusmutan- te, infiziert sind, empfohlen. Die In- dikation zur Therapie ergibt sich aus dem Nachweis der Virusreplika-
Immunsupprimierte Patienten mit chronischer Hepatitis B Die CHB kommt häufig bei so- genannten immundefizienten oder immunkompromittierten Patienten vor, wie Patienten mit bösartigen Tumoren ohne und mit Chemothe- rapie, Patienten unter Dialyse, nach Organtransplantationen und mit HIV-Infektion. Es hat sich gezeigt, daß erwartungsgemäß entsprechend der Immunpathogenese der Hepati- tis B (siehe Beitrag von Jung und Pape in diesem Heft) eine Therapie mit IFN-alpha bei Patienten mit ei- nem defekten Immunsystem entwe- der schlecht oder meistens gar nicht anspricht. Lediglich HIV-infizierte Patienten mit chronischer Hepatitis B, bei denen noch kein Immunde- fekt nachweisbar ist, können von der Therapie profitieren.
Chronische Hepatitis C (CHC)
Indikation zur Therapie Die Kriterien für die Indikation zur IFN-alpha-Therapie bei der CHC werden kontrovers diskutiert.
AKTUELL
tion, das heißt, im Serum ist bei Fehlen von HB eAg die HBV-DNA positiv. Allerdings besteht im Ver- gleich zur Wildtyp-Infektion bei In- fektionen mit dieser erst vor weni- gen Jahren entdeckten Virusmutan- te sehr viel weniger Therapieerfah- rung. Bei diesen Formen der Hepa- titis sprechen zunächst bis zu 70 Prozent der Patienten auf die The- rapie mit Verschwinden der HBV- DNA aus dem Serum und Normali- sierung der Transaminasen an (6, 13, 15, 31). Nach Beendigung der IFN-Therapie kann es aber in bis zu 100 Prozent der Fälle zum Rezidiv kommen Insgesamt ist somit unter den gegenwärtig angewandten Therapieregimen die dauerhafte Ansprechrate auf Interferon gerin- ger als bei der Wildtyp-Infektion.
Zukünftige Therapiestudien wer- den zeigen, ob diese Sonderform der HBV-Infektion eine höhere Dosierung der Interferone oder eine längere Therapiedauer erfor- dert.
In den bisher durchgeführten größe- ren randomisierten kontrollierten Behandlungsstudien (9, 11, 37) wur- den Patienten behandelt, die kli- nisch eine kompensierte Leberer- krankung hatten, deren Trans- aminasen auf das mindestens Zwei- fache oberhalb der Norm erhöht waren, die histologisch das Bild ei- ner chronischen Hepatitis oder Le- berzirrhose boten und bei denen Antikörper gegen das HCV oder die HCV-RNA im Serum nachweis- bar waren. Erhebliche indikatori- sche Probleme bereiten Patienten, die eine sogenannte milde Form der chronischen Hepatitis-C-Infektion aufweisen. Die Erkrankung wird häufig bei Routineuntersuchungen diagnostiziert, viele Patienten ha- ben keinerlei Symptome oder Zei- chen einer Lebererkrankung und normale oder nur gering erhöhte Serumtransaminasen. Argumente gegen eine Behandlung sind der in vielen Fällen beschriebene gutartige Verlauf der Erkrankung über Jahre und Jahrzehnte (2, 35) sowie die bis- her unbefriedigenden Therapieer- gebnisse, die Nebenwirkungen und die Kosten einer IFN-Therapie. Ar-
gumente für eine Behandlung sind bei ungenügenden Kenntnissen über den natürlichen Verlauf der chronischen HCV-Infektion die im Einzelfall nicht beurteilbare Pro- gnose der Lebererkrankung sowie die höhere Ansprechrate bei relativ jüngeren Patienten mit relativ kür- zerer Dauer und milder Verlaufs- form der Erkrankung und bei noch nicht ausgebildeter Zirrhose. Im Zweifelsfall würden wir uns unter detaillierter Aufklärung und Einbe- ziehung des Patienten daher eher für einen Behandlungsversuch ent- scheiden und ihn vorzugsweise in kontrollierten Studien durchführen.
Durchführung der Therapie Wie bei der chronischen Hepa- titis B wird die IFN-alpha-Therapie ambulant durchgeführt, lediglich zur Einweisung und Einleitung der Behandlung kann ein kurzer sta- tionärer Aufenthalt vorausgehen.
Die Gabe erfolgt vom Patienten selbst verabreicht, subkutan, drei- mal wöchentlich je drei bis fünf Mil- lionen IE über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten. Wird nach dreimonatiger Gabe noch kei- ne Reduktion der Transaminasen um mindestens 50 Prozent beobach- tet, so wird die IFN-alpha-Gabe beendet. Therapiemodifikationen sollte man im Rahmen von kon- trollierten Studien durchführen.
Folgende Kontrolluntersuchungen werden empfohlen: Eine, zwei und vier Wochen nach Einleitung der Therapie sowie anschließend mo- natlich sollten Blutbild mit Throm- bozyten, Transaminasen sowie eventuell weitere Leberparameter, Anti-HCV und HCV-RNA be- stimmt und der klinische Befund er- hoben werden.
Therapieergebnisse
Mittlerweile liegen die Ergeb- nisse einiger größerer randomisier- ter kontrollierter Studien sowie sehr zahlreicher kleinerer Studien vor (37). Bei einer Ansprechrate von bis zu 80 Prozent (definiert als Ab- fall der Transaminasen) tritt eine Normalisierung der Transaminasen bei 50 Prozent der Behandelten auf.
Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 40, 7. Oktober 1994 (73) A-2689
Hepatitis Delta
Hepatitis B Hepatitis C
Indikation:
Serologie:
Transaminasen:
Histologie:
HBsAg + HBeAg + HBV-DNA + HBsAg + HBeAg — a-HBe + HBV-DNA + * k zweifach oberhalb der Norm chronische Hepatitis
Anti-HCV + HCV-RNA +
zweifach oberhalb der Norm
chronische Hepatitis
Anti-D + HDV-RNA + (Delta-Ag im Leber- gewebe)
zweifach oberhalb der Norm
chronische Hepatitis Therapie-Regime:
(z. B. rekombi- nantes IFN-alpha)
3-6 (bis 10, 18) Millionen IE dreimal pro Woche
4-6 Monate, s.c.
3-5 Millionen IE dreimal pro Woche 6-12 Monate, s.c.
mindestens 9 Millionen IE dreimal pro Woche mind. 12 Monate, s.c.
MEDIZIN AKTUELL
Tabelle 4: Alpha-Interferon-Therapie der chronischen Virushepatitis
* Vorliegen einer HBe-Minusmutante des HBV
Mit einem Rückfall, das heißt ei- nem Wiederanstieg der Transami- nasen unter oder nach Beendigung der Therapie, ist jedoch bei 50 Pro- zent und mehr der Patienten zu rechnen, deren Transaminasen sich unter Therapie zunächst normali- siert hatten. Insgesamt profitieren derzeit nur etwa 20 Prozent der be- handelten Patienten mit einer dau- erhaften Remission, gemessen an der Normalisierung der Transami- nasen, dem Verschwinden von HCV-RNA aus dem Serum und dem Rückgang der Entzündung im Lebergewebe, so daß alle gegen- wärtigen Therapieansätze noch deutlich verbesserungswürdig sind.
Inzwischen liegt auch eine Rei- he von kontrollierten und nicht kontrollierten Studien vor, in denen IFN-alpha in höherer Dosierung oder über einen längeren Behand- lungszeitraum gegeben wurde. Ver- glichen mit der bisherigen „Stan- dardtherapie" (24 Wochen, 3 Mil- lionen IE, dreimal wöchentlich) zeigt sich bei Gabe einer höheren initialen Dosis von IFN und länge- rer Behandlungsdauer (bis zu 18 Monaten) ein Trend zu höheren lang anhaltenden Ansprechraten.
Definitive Resultate, die eine gene- relle Empfehlung dieser alternati- ven Behandlungsmöglichkeiten rechtfertigen, gibt es noch nicht.
In retrospektiven Analysen wurden mögliche günstige Faktoren
für ein Ansprechen auf Interferon identifiziert: zum Beispiel Nichtvor- liegen eines zirrhotischen Umbaus, kürzere Dauer der HCV-Infektion, niedrige HCV-RNA-Konzentration im Serum, Infektion mit bestimm- ten Genotypen des HCV (zum Bei- spiel Genotyp-Typ-III nach der Klassifizierung von Okamoto), Ab- wesenheit von HCV-RNA-Se- quenzvariabilität, geringe Konzen- tration von Eisen im Lebergewebe (3, 4, 8, 10, 16, 19, 20, 24, 40, 41). Ei- nige dieser Faktoren, wie zum Bei- spiel der HCV-Genotyp, der Spie- gel der HCV-RNA im Serum und das Vorliegen einer Zirrhose sind möglicherweise direkt voneinander abhängig. Erst weitere Studien, die auch eine Multivarianzanalyse die- ser Faktoren beinhalten, prospektiv angelegt und an einer großen Zahl von Patienten durchgeführt wur- den, werden Klarheit über die wirk- liche Bedeutung dieser prognosti- schen Faktoren bringen.
Problempatienten mit HCV-Infektion
Akute Hepatitis C
Mehr als 50 Prozent der Patien- ten mit akuter HCV-Infektion ent- wickeln eine chronische Verlaufs- form. Diese hohe Chronizitätsrate hat zu der Überlegung geführt, ob
eine IFN-Therapie im akuten Stadi- um der Erkrankung den chroni- schen Verlauf verhindern kann.
Vier kontrollierte Studien einer IFN-Therapie bei akuter Posttrans- fusions-Hepatitis sind publiziert worden (1, 25, 30, 39). In jeder Stu- die war der Prozentsatz von Patien- ten, die nach ein bis zwei Jahren Beobachtungszeit normale Trans- aminasen aufwiesen, in der behan- delten Gruppe größer als in der Kontrollgruppe (57 bis 64 Prozent versus 11 bis 42 Prozent).
Die Patientenzahlen in diesen Studien waren jedoch gering, die Behandlungsunterschiede, obwohl zum Teil statistisch signifikant, nicht groß, so daß basierend auf diesen Ergebnissen definitive Behand- lungsempfehlungen verfrüht er- scheinen. Da Patienten die akute Hepatitis spontan ausheilen kön- nen, kann eine Therapieempfeh- lung allenfalls bei Anzeichen einer chronisch verlaufenden Infektion gegeben werden.
Nach einer Empfehlung des NIH (National Institute of Health, Bethesda, Washington) kann der- zeit ein Therapieversuch mit IFN- alpha entsprechend dem Behand- lungsschema bei der chronischen Hepatitis C bei persistierender Er- höhung der ALT und Nachweis der HCV-RNA zwei Monate nach Be- ginn der akuten Hepatitis C ge- rechtfertigt sein (17).
A-2690 (74) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 40, 7. Oktober 1994
MEDIZIN
Dekompensierte Zirrhose bei chronischer Hepatitis C Über die IFN-alpha-Therapie bei chronischer Hepatitis C mit de- kompensierter Zirrhose gibt es we- nig Erfahrung. In bisherige Studien wurden diese Patienten nicht einge- schlossen. Anekdotische Berichte zeigen, daß ausgewählte Patienten mit dekompensierter Zirrhose bei HCV-Infektion von dieser Therapie profitieren können (21). Wenn man sich in Einzelfällen zu einer IFN-al- pha Therapie entscheidet, sollte man diese experimentelle Therapie unter sorgfältiger klinischer Über- wachung durchführen.
„Mild verlaufende" chronische Hepatitis C
Diese Form der chronischen Hepatitis C stellt ein schwieriges in- dikatorisches Problem dar. Im Ab- schnitt „Indikation" wird hierzu Stellung genommen
Immunsupprimierte Patienten mit chronischer Hepatitis C Die Pathogenese der Hepatitis C ist völlig unklar; entsprechend ist nicht bekannt, ob und inwieweit im- munologische Mechanismen — wie etwa bei der Hepatitis B — entschei- dend für die Elimination des HCV sind. Die Rolle einer IFN-alpha- Therapie bei immunsupprimierten Patienten ist nicht etabliert. Patien- ten mit HIV-Infektion können auf die Therapie antworten, erleiden aber in der Mehrzahl einen Rück- fall (21). Patienten mit HCV-Rein- fektion nach Lebertransplantation sprechen nach bisherigen Ergebnis- sen allenfalls mäßig auf die Thera- pie an. Vor einer generellen Thera- pieempfehlung von immundefizien- ten Patienten mit HCV-Infektion sollte man die Ergebnisse kontrol- lierter Studien dieser sich noch im experimentellen Stadium befinden- den Therapie abwarten.
Hepatitis-C-Virus-assoziierte Kryoglobulinämie
Die gemischte Kryoglobulin- ämie ist eine Systemerkrankung, gekennzeichnet durch Kryoglobuli-
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ne im Serum mit dem klinischen Bild • einer kutanen Vaskulitis, Ge- lenkbeschwerden, Müdigkeit und nicht selten einer Glomerulonephri- tis. Der Typ II (Type II mixed cryo- globulinemia) ist häufig mit einer HVC-Infektion verbunden. HCV- RNA läßt sich in den Kryoglobuli- nen nachweisen (34). In einer kon- trollierten Behandlungsstudie mit IFN-Alpha (eine Woche: 1,5 Millio- nen IE dreimal pro Woche; 23 Wo- chen 3 Millionen IE dreimal pro Woche) konnte gezeigt werden, daß bei den Patienten, bei denen die HCV-RNA aus dem Serum ver- schwand (60 Prozent der IFN-be- handelten Patienten), eine signifi- kante Besserung der Zeichen und Symptome der HCV-assoziierten Kryoglobulinämie eintrat: Abnah- me der Konzentration von Kryoglo- bulinen und HCV-Antikörpern im Serum, Verschwinden oder hoch- gradige Besserung der vaskuliti- schen Purpura und allgemein klini- sche Besserung (23). Allerdings kam es bei allen Respondern in der Nachbeobachtüngsperiode nach wenigen Monaten bis längstens ein Jahr nach Absetzen von IFN zu ei- nem Rezidiv mit Wiederauftreten der HCV-RNA im Serum und allen Symptomen der Kryoglobulinämie Ein weiterer Behandlungszyklus mit IFN führte zum erneuten An- sprechen.
Kleinere und unkontrollierte Behandlungsstudien mit anderen Therapieregimen (höhere Dosis und/oder längere Gabe von IFN-al- pha) zeigen zum Teil bessere Er- gebnisse. Insgesamt machen die Er- gebnisse deutlich, daß eine Thera- pie mit IFN-alpha für die HCV-as- soziierte Kryoglobulinämie wir- kungsvoll ist. Das ideale Behand- lungsschema muß aber erst noch er- arbeitet werden.
Chronische Hepatitis D (CHD)
Die chronische Hepatitis Delta (CHD) hat eine besonders schlech- te Prognose. Langzeitstudien haben gezeigt, daß 60 bis 70 Prozent der Patienten eine Zirrhose entwickeln, ein signifikanter Prozentsatz (15
Prozent) innerhalb von ein oder zwei Jahren (29, 32).
Indikation zur Therapie
Eine Indikation zur Therapie ergibt sich bei Vorliegen einer chro- nischen Hepatitis D, das heißt HBV-infizierter, HBsAg-positiver Patient mit IgG- (und IgM-)Anti- körpern gegen das Deltavirus im Serum. Darüber hinaus können die HDV-RNA im Serum sowie das Delta-Antigen im Lebergewebe nachgewiesen werden. Die Trans- aminasen waren bei den in bisheri- gen Studien behandelten Patienten auf das Zweifache der Norm oder darüber erhöht, histologisch lag das Bild einer chronischen Hepatitis vor.
Durchführung der Therapie Heute werden in der Behand- lung der CHD relativ hohe Dosen IFN-alpha über einen langen Be- handlungszeitraum empfohlen, das heißt mindestens je 9 Millionen IE IFN-alpha dreimal wöchentlich sub- kutan oder i.m. gegeben über einen Zeitraum von mindestens zwölf Monaten. Niedrigere Dosen von IFN-alpha (zum Beispiel dreimal 3 Millionen IE) haben einen signifi- kant schlechteren Behandlungser- folg (12).
Therapieergebnisse
Unter der angegebenen höhe- ren Dosierung und längeren Be- handlung konnten in jüngeren Stu- dien erstmalig günstigere Therapie- ergebnisse erreicht werden. In der aktuellsten randomisierten kontrol- lierten Behandlungsstudie mit IFN- alpha, je 9 Millionen IE dreimal wöchentlich über 48 Wochen, konn- te ein vollständiger Erfolg („com- plete response"), definiert als Nor- malisierung der Transaminasen und Verschwinden der HDV-RNA aus dem Serum, in 50 Prozent der Be- handelten erreicht werden, im Ver- gleich zu 21 Prozent bei der niedri- geren Dosierung (3 Millionen IE) und 0 Prozent in der Kontrollgrup- pe. Der histologische Befund zeigte einen deutlichen Rückgang des ent- zündlichen Bildes im Lebergewebe.
A-2692 (76) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 40, 7. Oktober 1994
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Obwohl die Normalisierung der Transaminasen bei 50 Prozent der Patienten, bei denen diese unter 9 Millionen IE aufgetreten war, bis zu vier Jahre anhielt, blieb die HDV- RNA im Serum bei keinem Patien- ten über diesen Zeitraum negativ.
Damit hatte im Langzeitverlauf kein Patient einen kompletten bio- chemischen und virologischen Be- handlungserfolg (12). Weitere Stu- dien sind notwendig, um zu zeigen, ob es mit einer Langzeitbehandlung mit hohen Dosen von IFN-alpha, gefolgt von einer Dauertherapie mit niedrigeren Dosen IFN-alpha möglich sein wird, die Dauer des
„complete response" bei Patienten mit CHD zu verlängern oder das Virus vollständig zu eliminieren.
Perspektiven
Eine der großen zukünftigen Aufgaben der Hepatologie ist es, neue Wege zu einer optimalen The- rapie dieser so bedeutenden Er- krankungen zu finden. Dabei sind die Perspektiven für die nächsten Jahre ausgezeichnet. Grundsätzlich werden zwei verschiedene Thera- piestrategien verfolgt:
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7. Carman WF, Jacyna MR, Hadziynanis S, Karayannis P, McGarvey MJ, Makris A,
AKTUELL
0 die Unterdrückung der Vi- rusreplikation entweder mit neuen antiviralen Substanzen und neuen molekularen Techniken sowie
die Immunelimination des Virus mit neuen immunmodulatori- schen Möglichkeiten. Famciclovir, Ribaverin und andere antivirale Substanzen werden in Therapiestu- dien evaluiert. Molekulare Techni- ken umfassen für das Hepatitis-B- Virus den Einsatz von sogenannten Antisense Oligonukleotiden und Ribozymen auf der RNA-Ebene und die Bildung einer Triple-Helix auf DNA-Ebene. Unter der Annah- me, daß dem Immunsystem die ent- scheidende Bedeutung bei der Vi- ruselimination zukommt, ist an eine unspezifische und spezifische Ma- nipulation der Immunantwort einerseits via Zytokine (zum Bei- spiel Interleukin 12) sowie anderer- seits via Einsatz von Viruspeptiden als T-Zell-Vakzine zur Stimulation virusspezifischer T-Lymphozyten gedacht (Beitrag Jung und Pape).
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Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Dr. med. habil.
Gerd-Rudolf Pape Medizinische Klinik II Klinikum Großhadern Marchioninistraße 15 81377 München
Die Probleme
bei Phase-III-Studien über HIV-Impfstoffe
Mitte vergangenen Jahres gab es 15 prophylaktische und minde- stens zehn therapeutische Impfstof- fe gegen die HIV-Infektion, die als aussichtsreiche Kandidaten für Pha- se-Ill-Studien in Frage kommen Solche Studien sollten vornehmlich in besonders betroffenen Entwick- lungsländern durchgeführt werden.
Eine Gruppe von Wissenschaftlern aus den USA und fünf Ländern in Südamerika, Afrika und Südostasi- en hat die Probleme dargestellt, die vor Studienbeginn geklärt oder während einer Studie beachtet wer- den müssen.
So muß zuerst geklärt werden, welche HIV-Stämme in dem betref- fenden Land vorherrschen, um auch den entsprechenden Impfstoff zu benutzen. Schwierigkeiten sehen
die Autoren in der Rekrutierung von Studienteilnehmern: Sie müs- sen für längere Zeit — etwa fünf Jah- re — regelmäßig zu Untersuchungen und gegebenenfalls für Nachimp- fungen zur Verfügung stehen, was beispielsweise bei der Risikogruppe afrikanischer Lastwagenfahrer oder bei Prostituierten Probleme aufwer- fen kann.
Das Einverständnis zur Studi- enteilnahme muß nach eingehender Aufklärung schriftlich gegeben wer- den — bei analphabetischen Bevöl- kerungsgruppen eine schier unlös- bare Aufgabe.
Da die lokalen Sprachen für viele geläufige medizinische Begrif- fe gar keine Wörter haben, bietet sich hier die Information über Vi- deofilme an.
Absolute Vertraulichkeit schon über die Tatsache der Teilnahme an der Studie muß gewährleistet sein, um Diskriminierungen der Teilneh- mer zu vermeiden.
Aus ethischen Gründen müssen die Studienteilnehmer auch im Sin- ne einer normalen AIDS-Auf- klärung beraten werden. Eine er- folgreiche Verhaltensberatung aber könnte das Studienergebnis verfäl- schen, weil die Infektionshäufigkeit abnehmen könnte. Berücksichtigt werden muß auch die Möglichkeit, daß städtische Studienteilnehmer durch einen von der Studie unab- hängigen Test selbst herausfinden können, ob sie zur Verum- oder zur Plazebogruppe gehören — auch hier-
durch können die Ergebnisse beein- flußt werden.
Ferner müßten, so fordern die Autoren, Mittel und Wege gefun- den werden, eine „echte" Serokon- version von der durch den Impfstoff herbeigeführten Antikörperbildung zu unterscheiden.
Mit ELIZA ist das nicht mög- lich; der Einsatz des Western Blot erfordert die Bereitstellung um- fangreicher Laboratoriumskapa- zitäten und geschulten Personals.
Ohnehin ist der organisatori- sche und technische Aufwand er- heblich; es muß sichergestellt sein, daß der Impfstoffhersteller die Ko- sten trägt.
Auch nach einem erfolgreichen Abschluß einer Studie sollte der Impfstoff in dem betreffenden Land kostenlos zur Verfügung stehen.
Die Autoren fordern, daß die Vorbereitungen für die Studien, die Rekrutierung, Aufklärung und Be- treuung unter intensiver Beteili- gung von Fachleuten der betreffen- den Länder erfolgen solle und daß auch die Öffentlichkeit unterrichtet wird. Die Erfolgs- und Mißerfolgs- kriterien sollten vor Studienbeginn klar definiert werden. bt
Lurie, P. et al.: Ethical, Behavioral, and Social Aspects of HIV Vaccine Trials in Developing Countries. JAMA 271 (1994) 295-301.
Dr. Peter Lurie, Center for AIDS Preven- tion Studies, University of California, 74 New Montgomery St., Sixth Floor, San Francisco, CA 94105.
Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 40, 7. Oktober 1994 (79) A-2695
