DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Georg Hess
Interferon bei chronischen
Virushepatitiden
usschließlich bei den pa- renteral übertragbaren Hepatitiden vom Typ B, C und D sind chronische Verläufe in unterschied- licher Häufigkeit nachgewiesen wor- den. Folgeerscheinungen der chroni- schen Hepatitiden können Leber- zirrhose und primäres Leberzellkar- zinom sein. Bei den chronischen He- patitiden vom Typ B und C ist mit dem Auftreten der Leberzirrhose nach etwa 15 bis 20 Jahren zu rech- nen, diese tritt bei der Virus-D-He- patitis bereits zu einem früheren Zeitpunkt auf. Die Assoziation des primären Leberzellkarzinoms mit der chronischen Hepatitis B ist seit langem bekannt (1) und konnte kürzlich auch für die chronische Vi- rus-C-Hepatitis gesichert werden (2, 3). Über Jahre wurde versucht, chro- nische Virushepatitiden durch eine immunsuppressive Therapie meist als Kombination von Cortison und Azathioprin in ihrer entzündlichen Aktivität zu reduzieren und damit den Progreß der Lebererkrankung aufzuhalten. Kontrollierte Studien zeigen, daß dies wenig effektiv ist und bei der chronischen Hepatitis B zu einer verstärkten Virusreduplika- tion und -persistenz führt (4).
Alpha-Interferon ist ein Zyto- kin, das physiologisch an der Über- windung von Viruserkrankungen be- teiligt ist und verschiedene Eigen- schaften aufweist, die summarisch als antiviral und immunmodulato- risch bezeichnet werden können. Mit Hilfe der Gentechnologie ist es ge- lungen, Alpha-Interferon in großen Mengen herzustellen. Dies erlaubte die Evaluierung seiner therapeuti- schen Möglichkeiten innerhalb gro- ßer Studien.
Mit Alpha-Interferon steht erst- mals ein wirksames Medikament für die Behandlung der chroni- schen Hepatitiden vom Typ B, C und D zur Verfügung. Eine vier- bis sechsmonatige Therapie kann bei der chronischen Virus-B-He- patitis die Virus-Elimination ver- doppeln bis verdreifachen. Bei den chronischen Virus-Hepatiti- den vom Typ C und D ist nach derzeitiger Auffassung eine Lang- zeitbehandlung von etwa einem Jahr erforderlich, Die bisherigen Erfolge sind gut; dennoch bleiben Fragen offen. Die Interferon-Be- handlung sollte daher nur in spe- zialisierten Zentren oder in eng- ster Zusammenarbeit mit solchen durchgeführt werden.
1. Chronische Hepatitis B Im Gegensatz zur chronischen Hepatitis vom Typ C und D zeigt die chronische Virus-B-Hepatitis eine spontane Besserung. In einer Fre- quenz von 10 bis 15 Prozent pro Jahr wird meist nach einem entzündli- chen Schub der Erkrankung das He- patitis-B-Virus, das an den serologi- schen Parametern HBeAG und He- patitis-B-Virus-DNS erkannt wird, aus dem Serum eliminiert (5). Dieser Vorgang ist mit einer Normalisie- rung der Transaminasen sowie sub- jektiver und histologischer Besse- I. Medizinische Klinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. Dr. Karl-Hermann Meyer zum Büschenfelde)
Johannes Gutenberg-Universität Mainz
rung verbunden. Die spontane Vi- ruselimination bei der chronischen Virus-B-Hepatitis macht kontrollier- te Studien erforderlich, um den stati- stischen Nachweis der Wirksamkeit von Alpha-Interferon bei dieser Er- krankung zu erbringen.
Nach einer Vielzahl von nicht kontrollierten oder kleineren kon- trollierten Studien, die nicht in der Lage waren, die statistische Signifi- kanz einer Alpha-Interferon-Thera- pie zu überprüfen, konnten kürzlich mehrere Studien die Wirksamkeit von Alpha-Interferon nachweisen (Realdi et al., Thomas et al., persön- liche Mitteilungen, Hess et al., un- veröffentlichte Befunde). Wenn Pa- tienten mit chronischer Hepatitis und serologischem Nachweis von HBsAG, HBeAg und HBV-DNS mit einer Interferondosis zwischen drei und zehn Millionen Einheiten sub- kutan jeden zweiten Tag für drei bis sechs Monate behandelt werden, ist mit einem Therapieerfolg zwischen 25 und 50 Prozent der behandelten Patienten zu rechnen. Umfangreiche Analysen weisen darauf hin, daß ins- besondere Patienten mit hoher ent- zündlicher Aktivität (gemessen als SGOT/SGPT oder als Lymphozyten- infiltration in der Leberhistologie), niedriger Hepatitis-B-Virus-DNS- Konzentration vor Therapie, Frauen und Personen ohne immunsuppressi- ve wirksame Erkrankungen (zum Beispiel Niereninsuffizienz oder HIV-Infektion) von einer Alpha-In- terferon-Therapie am ehesten profi- tieren (6).
Als alternative Therapie zu der alleinigen Interferongabe ist eine kurzzeitige immunsuppressive The- rapie mit Prednisolon in einer Dosis von 60 mg/die für zwei Wochen, 40 88, Heft 14, 4. April 1991 (41) A-1167 Dt. Ärztebl.
mg/die für zwei Wochen sowie 20 mg/die für weitere zwei Wochen und nach zweiwöchiger Pause, eine 16 Wochen andauernde Alpha-Interfe- ron-Behandlung versucht worden (7). Mit dieser Art von Behandlung konnten keine besseren Ergebnisse erzielt werden als mit der alleinigen Gabe von Alpha-Interferon-Dosis in beiden Therapiearmen: 5 Millionen Einheiten täglich (7).
Als Behandlungserfolg wird die Elimination von HBeAG und HBV- DNS unabhängig von der HBsAg- Persistenz angesehen. Ähnlich wie bei der spontanen Besserung kommt es zu einer Normalisierung der Transaminasen und zu einer histolo- gischen und subjektiven Besserung.
Ein Wiederauftreten der Hepatitis- B-Virusreduplikation mit erneutem Nachweis von HBeAg und HBV- DNS ist möglich und läßt sich in kli- nischen Studien bei 10 bis 20 Prozent der behandelten Patienten finden.
Dieser als Relaps bezeichnete Vor- gang tritt meist innerhalb eines Jah- res nach initialem Erfolg der Alpha- Interferon-Behandlung auf (Hoof- nagle et al., persönliche Mitteilung).
Die Alpha-Interferon-Behand- lung ist konzeptionell eine Prophyla- xe der Leberzirrhose und sollte mög- lichst frühzeitig eingesetzt werden.
Darüber hinaus ist in der Frühphase der chronischen Hepatitis (innerhalb der ersten zwei bis drei Jahre) häufi- ger eine komplette Response (auch Elimination von HBsAg) zu errei- chen, als in späteren Phasen der chronischen Lebererkrankung, bei der meist initial eine HBsAg-Persi- stenz bestehen bleibt. Neuere Studi- en von Hoofnagle et al. (persönliche Mitteilung) zeigen, daß es bei Perso- nen mit initial partieller Response später auch spontan zur kompletten Response kommen kann.
Die Behandlung mit Alpha-In- terferon ist in den frühen Phasen der chronischen Hepatitis für den Pa- tienten eine im allgemeinen unge- fährliche Therapie. Bei Patienten mit grenzwertig kompensierter oder gar dekompensierter Leberzirrhose kann es zu einem letalen Ausgang kommen, da es unter Alpha-Interfe- ron-Therapie häufig zum Anstieg der Transaminasen kommt und die Lebererkrankung in dieser Situation
dekompensieren kann. Deswegen ist die Indikation zur Alpha-Interfe- ron-Therapie bei der replikativen HBsAg-positiven Leberzirrhose nur zurückhaltend zu stellen und im Fal- le einer Therapie ist diese engma- schig zu überwachen.
Bei der Überwachung von Pa- tienten mit Alpha-Interferon-Thera- pie ist die zwei- bis vierwöchige klini- sche Untersuchung, die Bestimmung der Transaminasen, der Gerinnungs- faktoren sowie der Hepatitis-B-Sero- logie erforderlich, wobei die HBV- DNS-Bestimmung den frühesten In- dikator für das Ansprechen auf eine Alpha-Interferon-Therapie darstellt.
Im allgemeinen ist ein Ansprechen auf Alpha-Interferon nach zwei bis drei Monaten zu erwarten.
Eine kürzlich definierte und ins- besondere in südlichen Ländern auch weiter verbreitete Gruppe von Personen mit rasch progressiver chronischer Hepatitis stellt die HBsAg-positive, jedoch HBeAg-ne- gative Form der chronischen Hepati- tis dar, die durch den Nachweis von HBV-DNS eine aktive Virusredupli- kation zeigt (8) Ein Defekt in der Prä-C-Region ist für die fehlende HBeAg-Bildung verantwortlich (9).
Auch bei dieser Form der chroni- schen Virus-B-Hepatitis ist Alpha- Interferon in kleineren Studien ver- sucht worden, wobei tendenziell das Ansprechen auf die Gabe von Al- pha-Interferon weniger gut ist und derzeit eine längerdauernde Be- handlung mit Alpha-Interferon er- wogen wird (10).
Obgleich zwischenzeitlich ein- deutig nachgewiesen ist, daß Alpha- Interferon zwei- bis dreimal häufiger als spontan das Hepatitis-B-Virus bei einer drei- bis sechsmonatigen Alpha-Interferon-Therapie in einer Dosis zwischen drei und zehn Millio- nen Einheiten eliminiert, sind noch eine Reihe von Fragen offen, die weitere klinische Studien sowie Langzeituntersuchungen erfordern.
Insbesondere ist derzeit noch unge- klärt, ob durch die Behandlung mit Alpha-Interferon die spontane Bes- serung nicht lediglich um einige Jah- re vorverlegt wird.
Inwieweit durch die mögliche Vorverlegung der Serokonversion die Ausprägung einer Leberzirrhose
verhindert werden kann, ist derzeit noch nicht quantitativ analysierbar und Gegenstand von Langzeitstudi- en. Schließlich muß diskutiert wer- den, inwieweit Alpha-Interferon in der Lage ist, das primäre Leberzell- karzinom zu verhindern. Auch für diese Fragestellungen sind Langzeit- untersuchungen erforderlich. Ob- gleich eine Minderzahl der initial nicht erfolgreich behandelten Pa- tienten auch zu einem späteren Zeit- punkt das Hepatitis-B-Virus spontan eliminiert (eigene unveröffentlichte Befunde), ist die Frage der erneuten Behandlung initialer Nonresponder bisher offen. Ein besseres Verständ- nis der Virusreduplikation, der Ätio- pathogenese der chronischen Leber- erkrankung und der Wirkung der In- terferone wird in Zukunft möglicher- weise zu anderen Therapieschemata oder auch zur Kombination verschie- dener antiviraler Substanzen mit In- terferon führen.
Es besteht heute übereinstim- mend die Auffassung, daß die Be- handlung der chronischen Virus-B- Hepatitis insbesondere wegen der diagnostischen Probleme, der Kom- plexität der Verlaufsbeobachtung, der Komplikationsmöglichkeiten in fortgeschrittenen Stadien der Leber- erkrankung und wegen ungelöster Fragen unverändert in die Hände von erfahrenen Hepatologen gehört und Patienten mit dieser Erkran- kung langzeitig verfolgt werden sol- len, um die noch offenen Fragen wei- ter zu klären und die Therapiemög- lichkeiten zu verbessern.
2. Chronische Hepatitis D
Die chronische Virus-D-Hepati- tis ist insbesondere in Mittelmeer- ländern häufig und in Deutschland nur sehr selten anzutreffen, sie kommt stets in Assoziation mit dem Hepatitis-B-Virus vor. Chronische Verläufe treten besonders bei der Superinfektion eines HBsAg-Trä- gers auf und zeigen dann einen rasch progressiven Verlauf ohne Hinweis für eine spontane Besserung (11).
In kleineren Studien wurde Al- pha-Interferon bei der chronischen Virus-D-Hepatitis in einer Dosis von fünf Millionen Einheiten/m 2 Körper- A-1168 (42) Dt. Ärztebl. 88, Heft 14, 4. April 1991
oberfläche für sechs Monate einge- setzt. Unter Alpha-Interferon kam es bei etwa 50 Prozent der behandelten Patienten zum Abfall der Transami- nasen und zur Reduktion der Vi- ruskonzentration. Eine komplette Elimination des Hepatitis-D-Virus mit Negativwerten von HBsAg und HDV-RNS wurde nur in Einzelfäl- len beschrieben (12). Die Behand- lung der chronischen Virus-D-Hepa- titis mit Alpha-Interferon stellt der- zeit kein etabliertes Konzept dar.
Da die Wirkung des Alpha-In- terferons bei der chronischen Virus- D-Hepatitis nach heutigem Kennt- nisstand als antiviral verstanden wird, wird derzeit die Langzeitbe- handlung versucht, um die entzündli- che Aktivität der Erkrankung zu supprimieren und den Progreß der Erkrankung zu verlangsamen. Ob es hierbei zu einer erhöhten Eliminati- on des Hepatitis-D-Virus kommt, ist offen und Gegenstand von Studien.
Patienten mit chronischer Vi- rus-D-Hepatitis sollten derzeit aus- schließlich in Zentren behandelt werden und möglichst innerhalb von Studien therapiert werden, damit in Zukunft auch bei dieser Erkrankung ein verbessertes Therapiekonzept etabliert werden kann.
3. Chronische Hepatitis C Die Ursache der chronischen Vi- rus-C-Hepatitis konnte erst 1989 mit Hilfe der Molekularbiologie als ein flaviähnliches Virus charakterisiert werden (13, 14). Die Diagnose der Virus-C-Hepatitis wird durch einen Antikörpertest gegen ein Nichtstruk- turprotein des Virus (Anti-HCV- Test) erleichtert, die Spezifität die- ses Tests ist jedoch bisher unzurei- chend, um diesen Test zur sicheren Diagnose der chronischen Virus-C- Hepatitis zu etablieren (15), so daß die Diagnose der chronischen Virus- C-Hepatitis unverändert eine Aus- schlußdiagnose darstellt. Da Virus- C-Hepatitiden in etwa 50 Prozent chronisch verlaufen und häufig histo- logisch als chronische aktive Hepati- tis oder Leberzirrhose imponieren, wird seit einigen Jahren mit Alpha- Interferon ein Therapieansatz auch bei dieser Erkrankung versucht. Pi-
lotstudien und neuerdings auch kon- trollierte Studien konnten zeigen, daß es mit einer Interferondosis zwi- schen einer und fünf Millionen Ein- heiten jeden zweiten Tag für sechs Monate bei etwa 30 bis 80 Prozent der behandelten Patienten zu einer Normalisierung der Transaminasen kommt (16, 17).
Ein signifikanter Abfall der Transaminasen oder deren Normali- sierung wird im allgemeinen inner- halb von zwei Monaten nach Thera- piebeginn gefunden. Die Behand- lungsdauer ist in unterschiedlichen Studien verschieden, nach sechsmo- natiger Therapie kommt es nach Ab- setzen der Behandlung bei minde- stens 50 Prozent der initial behan- delten Patienten zu einem Wieder- anstieg der Transaminasen (Relaps) (16, 17). Wird die Therapiedauer auf ein Jahr verlängert, findet sich zum Teil schon unter Therapie ein Wie- deranstieg der Transaminasen (eige- ne unveröffentlichte Befunde). In- wieweit die Transaminasen nach En- de einer einjährigen Behandlung er- neut ansteigen, ist offen, preliminäre Ergebnisse zeigen jedoch auch hier einen hohen Prozentsatz von Relap- sen (Carreno et al., unveröffentlichte Befunde). Personen, die die Trans- aminasen normalisieren, zeigen auch eine histologische Besserung (16, 17). Inwieweit hohe Interferondosen niedrigeren Interferondosen insbe- sondere in bezug auf die Relapsrate überlegen sind, bedarf noch weiterer Studien. Die bisherigen Ergebnisse deuten darauf hin, daß gegenwärtig zirka 20 Prozent der behandelten Pa- tienten dauerhaft von einer Interfe- rontherapie der chronischen Hepati- tis C profitieren könnten.
Die kürzliche Identifizierung des Hepatitis-C-Virus wird ein bes- seres Verständnis der Virusredupli- kation des Erregers und der Immun- pathogenese dieser Erkrankung er- möglichen. Von den Ergebnissen dieser Untersuchung wird eine Opti- mierung der Therapie abhängen.
Dies kann auch zu anderen Thera- pieschemata oder Kombinationsbe- handlungen führen. Die Therapie der chronischen Virus-C-Hepatitis ist unverändert keine standardisierte Behandlung und sollte wegen dia- gnostischer Schwierigkeiten und der
fehlenden Standardisierung gleich- falls nur innerhalb von Studien und in spezialisierten Zentren durchge- führt werden.
4. Nebenwirkungen der Interferontherapie Alpha-Interferon erzeugt initial grippeähnliche Beschwerden, die durch die Gabe von Imdomethacin oder Paracetamol gemindert werden können. Als Langzeitfolge treten Müdigkeit und Abgeschlagenheit auf, auch Myalgien, verschiedene neurologische Veränderungen, wie Verwirrtheitszustände, Persönlich- keitsveränderungen, Angstzustände, insbesondere auch Depressionen, letztere im allgemeinen bei präexi- stenter depressiver Grundstimmung.
Weiterhin können Autoantikör- per auftreten und Autoimmuner- krankungen induziert oder präexi- stierende Autoimmunerkrankungen reaktiviert werden (18). Bakterielle Infektionen können wegen der Ne- benwirkung des Alpha-Interferon verspätet erkannt werden. Im Labor wird regelmäßig eine im wesent- lichen dosisabhängige Leukopenie und Thrombozytopenie gefunden, die nur in ganz wenigen Fällen zu ei- ner Beendigung der Therapie führt.
Die Nebenwirkungen sind im allgemeinen reversibel, abgesehen von autoimmunen Schilddrüsener- krankungen, die auch erst Monate nach Ende einer Interferontherapie auftreten, und zur Hypothyreose führen können (Di Bisceglie, persön- liche Mitteilung). Personen mit fort- geschrittener Leberzirrhose zeigen intensivere und häufiger Nebenwir- kungen als Personen im früheren Stadium der Erkrankung. Bei der Mehrzahl der behandelten Personen bleiben die Nebenwirkungen milde und erlauben eine weitere Arbeitsfä- higkeit.
5. Diskussion und weitere Entwicklungen
Die Alpha-Interferon-Therapie
bei chronischen Hepatitiden vom Typ B, C und D stellt einen ersten Schritt zur effektiven Behandlung Dt. Arztebl. 88, Heft 14, 4. April 1991 (45) A-1169
Erythromycinmolekül dahingehend zu modifizieren, daß die antibioti- sche Aktivität verschwindet und nur der Effekt des Motilinagonisten zum Tragen kommt.
Janssens, J., T. I. Peeters, G. Vantrappen, J. Tack, J. L. Urban, M. de Roo, E. Muls, R. Boutillon: Improvement of gastric emp- tying in diabetic gastroparesis by erythro- mycin. Preliminary studies. N. Engl. J.
Med. 322: 1028-1031, 1990.
Department of Internal Medicine and Di- vision of Gastroenterology, University Hos- pital Gasthuisberg, University of Leuven, Belgien
Entwöhnung durch Nikotingummi
In einem relativ kleinen Kollek- tiv von 58 männlichen und vier weib- lichen Zigarettenrauchern mit einem mittleren Alter von 56 Jahren und ei- ner im Durchschnitt seit 3,4 Jahren bestehenden peripheren arteriellen Verschlußkrankheit wurde ein Rau- cherentwöhnungsprogramm mit al- ternativer Nikotinzufuhr durch Kau- gummi durchgeführt. Sowohl die kli- nische Symptomatik als auch der Gehstreckenzuwachs konnten bei den Patienten, die ihren Nikotin- konsum einstellten, positiv beein- flußt werden. Die Parameter der
peripheren Durchblutung wurden nicht verändert.
Stoffwechselveränderungen im Serum wurden, mit Ausnahme des Anstiegs des bei Rauchern gemesse- nen HDL-Cholesterins, nicht gefun- den. Tendenziöse Veränderungen des Hämoglobinspiegels, des Häma- tokrits und des mittleren korpuskulä- ren Volumens (MCV) wurden ge- funden. Möglicherweise ist die bei den gewordenen Nichtrauchern ver- gleichsweise größere Gehstrecken- Zuwachsrate nicht nur auf das allen Patienten regelmäßig empfohlene Gehtraining, sondern auch auf die erfolgreiche Einstellung des Zigaret- tenrauchens zurückzuführen.
Die Ergebnisse sprechen durch- aus dafür, bei kooperationsbereiten Patienten mit peripherer Durchblu- tungsstörung einen Versuch mit der alternativen Nikotinzufuhr zu ma- chen. sht
Diehm, C., M. Emmerich, M. Schork, K.
H. Schöckel: Raucherentwöhnung mit Hil- fe von alternativer Nikotinzufuhr bei Pa- tienten mit peripherer arterieller Ver- schlußkrankheit — Auswirkungen auf peri- phere Durchblutung, hämatologische Pa- rameter und Lipoproteinstatus. VASA, Zeitschrift für Gefäßkrankheiten, Supple- mentum 29, 1990.
Prof. Dr. med. C. Diehm, Medizinische Universitätsklinik, Bergheimer Straße 58, W-6900 Heidelberg
chronischer Viruserkrankungen dar.
Ein besseres Verständnis von Virus- re duplikation, Immunpathogenese und Alpha-Interferon-Wirkung wird in Zukunft eine weitere Optimierung dieser Behandlung erlauben. Erste Versuche zielen darauf ab, die akute Hepatitis mit Alpha-Interferon zu therapieren. Dies war bei der aku- ten Hepatitis B weniger erfolgreich (Tassopoulos et al., persönliche Mit- teilung), ist jedoch bei der akuten Virus-C-Hepatitis bedeutsam (Co- lombo et al., persönliche Mitteilung), da möglicherweise chronische Ver- läufe der Virus-C-Hepatitis verhin- dert werden können. Während die
serologische Verlaufsbeobachtung bei der chronischen Virus-B- und -D-Hepatitis — wenn auch zum Teil nur in Speziallabors — optimal mög- lich ist, sind diese Voraussetzungen für die Verlaufsbeobachtung der chronischen Virus-C-Hepatitis bis- her nicht gegeben. Bei dieser Er- krankung wird der Therapieeffekt unverändert ausschließlich an der Höhe der Transaminasen gemessen.
Die kürzliche Identifizierung des Hepatitis-C-Virus wird aber auch hier voraussichtlich neue Mög- lichkeit eröffnen, um auch diese Er- krankung besser virologisch zu kon- trollieren. Weltweit stellt die Be-
handlung chronischer Virushepati- tiden eine medizinisch bedeutsame Aufgabe dar, da jährlich mehrere Millionen Menschen an den Folgen dieser Erkrankung sterben.
Die Zahlen in Klammem beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonder- druck, anzufordem über den Verfasser.
Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Georg Hess I. Medizinische Klinik und Poliklinik der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Langenbeckstraße 1
W-6500 Mainz
-11MIIM■1!11_
Erythromycin bei diabetischer Gastroparese
In neueren Untersuchungen konnte überraschenderweise gezeigt werden, daß Erythromycin ähnliche Effekte auf die gastrointestinale Mo- tilität zeitigt wie das Peptid Motilin.
Bei Patienten mit diabetischer Ga- stroparese, die zwar selten über Sym- ptome klagen, bei denen sich jedoch erhebliche Probleme bei der Zucker- einstellung finden können, war bis- lang als einziges erfolgversprechen- des Therapeutikum Cisapride (zum Beispiel Propulsin®) im Gespräch.
Die Autoren von der Universität Leuven untersuchten bei zehn insu- linpflichtigen Diabetikern die Ma- genentleerung unter Erythromycin (200 mg i. v.) mittels einer Dop- pelisotopentechnik im Doppelblind- Crossover-Versuch. Erythromycin verkürzte die bei Diabetikern verlän- gerte Magenentleerungszeit für feste und flüssige Speisen in den Normbe- reich. Die orale Gabe von 3 x 250 mg Erythromycin war während einer 4wöchigen probatorischen Therapie nicht so effektiv wie die intravenöse Applikation, führte jedoch ebenfalls zu einer deutlichen Verbesserung der Magenentleerung, so daß bei Pa- tienten mit diabetischer Gastropare- se ein Therapieversuch mit Erythro- mycin angezeigt sein kann.
Die Bemühungen der Wissen- schaft gehen derzeit dahin, das
A-1170 (46) Dt. Ärztebl. 88, Heft 14, 4. April 1991
