Archiv "Therapie der chronischen Virus-Hepatitis mit Alpha-Interferon" (26.03.1993)

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT KTUELLE MEDIZIN

Therapie der

chronischen Virus-Hepatitis mit Alpha-Interferon

Die Interferon-Therapie bietet erstmals die Möglichkeit, den Verlauf und die Prognose einer chronischen Virushepatitis günstig zu beein- flussen. Seitdem das Alpha-Interferon zur Behandlung der chronischen Hepatitis B und C zugelassen wurde, stellen sich vermehrt Fragen nach der praktischen Durchführung dieser Therapie, die heute in der Regel ambulant erfolgen kann. Die Zusammenstellung gibt praktische Hinweise zur Indikation, Dauer, Dosierung und Kontrolle der Interferon- behandlung.

Georg Strohmeyer, Rainer Müller, Renate Baumgarten,

Peter Ferenci, Georg Hess, Uwe Hopf, Jürg Reichen und Michael Roggendorf

s ist das Ziel der Thera- pie der chronischen Vi- rus-Hepatitis B und C mit Alpha-Interferon, eine Hemmung der Vi- rusreplikation und damit der Progre- dienz der chronischen Entzündung zu bewirken. Davon kann eine Re- duktion der Infektiosität und eine Verbesserung der Langzeitprognose erwartet werden.

1. Alpha-Interferon- Therapie bei der

chronischen Hepatitis B

Der serologische Nachweis der HBV-Infektion muß über den Nach- weis von HBs-Ag, HBe-Ag und HBV-DNA erfolgen. Die Chronizi- tät der Hepatitis ist durch eine Persi- stenz der Virusreplikation über mehr als sechs Monate definiert. In diesem Intervall ist eine zwei- bis dreimalige Bestimmung der serologi- schen Befunde angezeigt. Die ent- zündliche Aktivität muß durch eine Erhöhung der GPT auf mehr als das Doppelte des oberen Normalwertes nachgewiesen werden. Eine histolo- gische Sicherung der Diagnose ist empfehlenswert. Die Histologie er- möglicht die Abgrenzung zu chroni- schen Hepatitiden, die nicht viral be- dingt sind, und gibt Hinweise auf das

Vorhandensein von fortgeschritte- nen Formen der Leberzirrhose (Ge- fahr der Dekompensation unter In- terferontherapie).

1.2 Sonderformen

Die Empfehlung zur Durchfüh- rung der Therapie gilt auch für Pa- tienten, bei denen kein HBe-Ag nachweisbar ist. Solche Sonderfor- men müssen jedoch durch den konti- nuierlichen Nachweis von HBV- DNA während einer sechsmonatigen Beobachtungsphase von einer aus- heilenden und damit nichttherapie- bedürftigen Hepatitis abgegrenzt werden. In manchen Fällen läßt sich eine Infektion mit einer veränderten Hepatitis-B-Virus-Mutante nachwei- sen. Möglicherweise sprechen diese Sonderformen schlecht auf die The- rapie an und/oder bedürfen einer hö- heren Dosierung beziehungsweise einer längeren Therapiedauer.

„Gesunde" HBs-Ag-Träger, die HBV-DNA-negativ sind und gleich- zeitig histologisch normales Leberge- webe oder eine minimale Hepatitis aufweisen und deren GPT-Werte auf weniger als das Doppelte des oberen Klinik für Gastroenterologie

(Direktor: Prof. Dr. med. Georg Strohmeyer), Medizinische Klinik und Poliklinik

der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Die Anschriften der Mitautoren befinden sich am Schluß der Arbeit.

Normwertes erhöht sind, werden nicht behandelt.

1.3 Akute Hepatitis B

Wegen der spontanen Heilungs- rate (über 90 Prozent) sollten Pa- tienten mit einer akuten Hepatitis B nicht mit Alpha-Interferon behan- delt werden.

1.4 Chronische Virus-B-Hepatitis

Für eine Interferontherapie kommen zur Zeit nur chronische Vi- rushepatitiden mit mehr als sechs- monatiger serologischer Dokumen- tation der Infektion in Frage.

1.5 Erforderliche Diagnostik vor Therapiebeginn

Neben der klinischen Untersu- chung, Oberbauchsonographie sowie den im folgenden aufgeführten La- borbestimmungen sollte vor Thera- piebeginn möglichst eine Leberhisto- logie vorliegen. Die Befunde ermög- lichen die Sicherung der Diagnose, die Beachtung der Ausschlußkriteri- en und den Ausschluß von relevan- ten Begleiterkrankungen.

1.5.1 Laboruntersuchungen Einmalig vor Therapiebeginn:

Blutbild, Thrombozyten, GPT, Dt. Ärztebl. 90, Heft 12, 26. März 1993 (39) A1^-867

GOT, Gamma-GT, Cholinesterase, AP, Elektrophorese, IgG, Quick- Wert, Alpha-1-Fetoprotein, Anti- HIV, Anti-HCV, Anti-HD, Anti- HBc, Autoantikörper zum Aus- schluß einer Autoimmunhepatitis, sowie Schilddrüsenhormone (T3, T4, TSH). Vor Therapie (während der Beobachtungsphase): Etwa ein- bis dreimal HBV-DNA, HBsAg, HBe- Ag, Anti-HBe, GPT.

1.6 Verlaufskontrollen

Während und nach der Thera- pie: zwei und vier Wochen nach The- rapiebeginn sowie anschließend mo- natlich sollen Blutbild, Thrombozy- ten, GPT und der klinische Befund überprüft werden. Alle drei Monate sowie drei Monate nach Therapieen- de werden zusätzlich HBV-DNA, HBsAg, HBeAg und Anti-HBe be- stimmt. Leicht erhöhte Alpha-Feto- proteinwerte stellen nach Ausschluß eines Hepatoms keine Kontraindika- tion zur Interferontherapie dar.

1.7 Kontraindikation für die Interferon-Behandlung

In der Tabelle sind Erkrankun- gen beziehungsweise Befunde zu- sammengefaßt, die bei der Erhebung der Anamnese und der Diagnostik vor Therapiebeginn besonders be- rücksichtigt werden müssen. Bei Pa- tienten mit einer der in der Tabelle aufgeführten Krankheiten ist die Al- pha-Interferontherapie entweder nicht indiziert oder erfordert neben der sorgfältigen Nutzen-Risiko-Ab- wägung eine individuelle Durchfüh- rung der Therapie.

Die chronische Hepatitis B und C kann auch bei gleichzeitigem Be- stehen einer genetisch bedingten Le- bererkrankung mit Interferon be- handelt werden.

1.8 Dosierungsschema

Bei der Behandlung der chroni- schen Hepatitis B erfolgt die Gabe von Alpha-Interferon im allgemei- nen dreimal wöchentlich durch eine abendliche, subkutane Injektion. Es sollen 3 bis 6 Millionen IU (IE) Al- pha-Interferon über einen Zeitraum von mindestens 4 bis 6 Monaten ge- geben werden. Die Höhe der Einzel-

dosen kann dabei auch von individu- ellen Faktoren, wie etwa Höhe der HBV-DNA abhängig gemacht wer- den. Der Patient kann während einer kurzen, stationären oder auch ambu- lanten Phase in der Selbstapplikati- on der Injektion unterrichtet wer- den. Er führt diese anschließend selbständig zu Hause durch. Die nach den ersten Indikationen zu er- wartenden grippalen Nebenwirkun- gen können durch die vorherige oder gleichzeitige Gabe von Paracetamol verhindert oder gemildert werden.

2. Chronische Hepatitis B mit Hepatitis-D-Virus- Superinfektion

Der Nachweis einer HDV-In- fektion durch Antikörper (möglichst ergänzt durch den Nachweis von HDV-RNA) erfordert ein sehr diffe- renziertes Vorgehen:

Falls die HBV-DNA und die HDV-RNA positiv sind, kann die gleichzeitige Infektion mit HBV und HDV wie eine chronische Hepatitis B behandelt werden. Wegen der schlechten Prognose der chronischen Hepatitis D ist ein Therapieversuch mit Alpha-Interferon zum jetzigen Zeitpunkt im Rahmen von klini- schen Studien gerechtfertigt.

1.9 Kombinationsbehandlung Die Kombination von Interferon mit anderen virostatisch wirksamen Substanzen oder Immunmodulato- ren hat sich bisher gegenüber einer Alpha-Interferon-Monotherapie nicht als überlegen erwiesen. Erste Hinweise, daß bestimmte Patienten von einer vorherigen Steroidgabe profitieren könnten, müssen noch bestätigt werden. Eine solche Zu- satztherapie ist außerhalb von klini- schen Studien nicht zu empfehlen.

3. Alpha-Interferon- Therapie bei der

chronischen Hepatitis C

3.1 Nachweis und

diagnostische Abgrenzung In den meisten Fällen von chro- nischer Hepatitis C ist der Nachweis von Antikörpern gegen Struktur- und Nicht-Struktur-Proteine des He- patitis-C-Virus möglich. Jeder Anti- HCV-positive Befund muß in einem Bestätigungstest überprüft werden und eine Abgrenzung anderer Ursa- chen einer chronischen Leberer- krankung erfolgen, zum Beispiel ge- netisch bedingte sowie alkohol- oder medikamenten-induzierte Leberer- Tabelle: Befunde und Erkrankungen, bei denen die Alpha-

Interferon-Behandlung kontraindiziert bzw. eingeschränkt ist

—Anamnese einer Psychose

—Anamnese eines Anfallsleidens

—schwere Allgemeinerkrankung

—Autoimmunerkrankung

—gleichzeitige Heparintherapie

— dekompensierte Leberzirrhose (Stadium Child-Pugh C) - Ösophagus-Varizenblutungen

—hepatische Enzephalopathie

— Schwangerschaft oder eine unzureichende Methode der Empfängnisverhütung

—Blutungsneigung bei subkutaner Injektion

- endogene Immunsuppression (zum Beispiel HIV-Infektion)

— exogene Immunsuppression (zum Beispiel Cyclosporin-A-Therapie oder Steroidtherapie)

—Thrombozytenzahl unter 70 0041

—Leukozytenzahl unter 2000/p,1

A1^-868 (40) Dt. Ärztebl. 90, Heft 12, 26. März 1993

krankungen oder eine Autoimmun- hepatitis. Zum Nachweis der Vir- ämie soll eine Untersuchung auf die HCV-RNA mittels Polymeraseket- tenreaktion (PCR) vorgenommen werden.

Die klinische Diagnose „Anti- HCV-negative chronische Hepatitis Nicht-A, Nicht-B" ist selten. Sie er- fordert eine breite diagnostische Ab- klärung.

3.2 Indikation für die Therapie Nach dem gegenwärtigen Kenntnisstand kann auch die chroni- sche Hepatitis C mit Alpha-Interfe- ron behandelt werden. Die Chronizi- tät der Erkrankung wird durch einen dokumentierten Verlauf der Entzün- dung (Erhöhung der GPT auf mehr als das Doppelte) über mehr als sechs Monate nachgewiesen. Die hi- stologische Sicherung der Diagnose ist empfehlenswert. Sie ermöglicht die Abschätzung des Schweregrades der chronischen Hepatitis nichtvira- ler Genese. Die histologisch nachge- wiesene entzündliche Aktivität muß nicht immer mit der Erhöhung der Transaminasen korrelieren und kann im Einzelfall auch bei niedrigen GPT-Werten die Entscheidung für die Therapie begründen.

Im Gegensatz zum günstigen Spontanverlauf der akuten Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus führt die akute Hepatitis C bei mehr als 50 Prozent der Patienten zu einem chronischen Verlauf. Bisher konnte aber nicht bewiesen werden, daß durch eine Alpha-Interferon-Thera- pie bei der akuten HCV-Infektion der Übergang in ein chronisches Verlaufsstadium verhindert wird.

Die Behandlung einer akuten Hepa- titis C sollte deshalb nur im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien durchgeführt werden.

3.3 Diagnostik vor Therapiebeginn

Das Vorgehen bei der Virus-C- Hepatitis ist analog zu dem bei chro- nischer Hepatitis B und umfaßt die klinische Untersuchung, Oberbauch- sonographie, sowie in den meisten Behandlungszentren die Leberbiop- sie. Serologisch ist ein Anti-HCV-

Test und ein Bestätigungstest erfor- derlich (zum Beispiel Immunoblot).

Der Nachweis von HCV-RNA ist ei- ne weitere diagnostische Hilfe. Die Asservierung von Serumproben (La- gerung bei — 20°C) für spätere Un- tersuchungen ist zu empfehlen.

3.3.1 Laboruntersuchungen Einmalig vor Therapiebeginn:

Blutbild, Thrombozyten, GPT, GOT, Gamma-GT, Cholinesterase, AP, Elektrophorese, IgG, Alfa-1-Fe- toprotein, Quick-Wert, Anti-HIV, Anti-HD, HBsAg, Anti-HBc, Auto- Antikörper und Schilddrüsenhor- mone.

Während der Beobachtungs- phase: Vor Therapiebeginn: GPT;

Verlaufskontrolle während der The- rapie: 2 und 4 Wochen nach Thera- piebeginn sowie anschließend mo- natlich sollten Blutbild, Thrombozy- ten und die GPT bestimmt und der klinische Befund festgelegt werden.

3.4 Verlaufskontrollen

Vierteljährlich sollten neben der Erhebung des klinischen Befundes noch Blutbild, Thrombozyten, GPT, GOT, Gamma-GT, Cholinesterase, AP, Anti-HCV und HCV-RNA be- stimmt werden.

3.5 Kontraindikation

für die Interferon-Behandlung Die Kontraindikationen ent- sprechen denen bei der Therapie der chronischen Hepatitis B. Eine Auto- immunhepatitis muß vor der Be- handlung ausgeschlossen werden.

Bei Nachweis von Auto-Antikörpern (ANA, AMA, LMA, LP-AK) ist eine Autoimmunhepatitis aufzunehmen.

LKM-AK kommen hingegen auch bei der chronischen Hepatitis C vor.

3.6 Dosierungsschema

Bei der chronischen Hepatitis C erfolgt die Durchführung der Alpha- Interferon-Therapie wie bei der chronischen Hepatitis B: Es werden 3 bis 5 Millionen IU Alpha-Interfe- ron 3 x wöchentlich über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten verabreicht.

Wird nach dreimonatiger Thera- pie noch keine Reduktion der Trans- aminasen um mindestens 50 Prozent erreicht, wird die Alpha-Interferon- Therapie beendet. Folgt auf ein pri- märes Ansprechen (Normalisierung des GPT-Wertes) ein signifikanter Anstieg der GPT unter fortgesetzter Therapie, so führt dieses „Durch- bruch-Phänomen" ebenfalls zum Therapieabbruch.

Patienten, die nach primär er- folgreicher Therapie einen Rückfall erleiden, können nach einem thera- piefreien Intervall von etwa sechs Monaten erneut einer Therapie mit Interferon zugeführt werden.

Dt. Arztebl. 90 (1993) A 1 -867-870 [Heft 12]

Adressen der Mitautoren

Prof. Dr, med. Rainer Müller, Chefarzt Krankenhaus Siegburg GmbH, Medizini- sche Klinik, Gastroenterologie — Hepato- logie, Ringstraße 49, W-5200 Siegburg Frau Prof. Dr. med. Renate Baumgarten, Infektionsklinik, Städtische Krankenan- stalten Berlin, Fröbelstraße 15, 0-1000 Berlin

Prof. Dr, med. Peter Ferenci, Klinik für Innere Medizin IV, Abteilung Gastro- enterologie und Hepatologie, Währinger Gürtel 18-20, A-1090 Wien, Österreich Prof. Dr. med. Georg liess, Medizinische Universitätsklinik Mainz, Naunynweg, Gebäude 206, W-6500 Mainz 1 Prof. Dr. med. Uwe Hopf, Universitäts- klinikum Rudolf Virchow, Spandauer Damm 130, W-1000 Berlin 19

Prof. Dr. Jürg Reichen, Institut für Klini- sche Pharmakologie, Universität Bern, Murtenstraße 35, CH-3010 Bern/Schweiz Prof. Dr. med, Michael Roggendorf, In- stitut für Virologie, Universitätsklinikum Essen, Hufelandstraße 55, W-4300 Essen

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Georg Strohmeyer Medizinische Klinik und Poliklinik Heinrich-Heine-Universität

Moorenstraße 5 W-4000 Düsseldorf 1 A1 -870 (42) Dt. Ärztebl. 90, Heft 12, 26. März 1993