DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT PHARMAFORSCHUNG
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achdem das Bundes- gesundheitsamt die Zulassung für rekom- binantes Erythropoietin (Re- cormon®) zur Behandlung von Patienten mit renaler Anämie erteilt hatte, waren die Erfahrungen mit diesem Medikament das Hauptthe- ma bei dem von Boehringer Mannheim traditionell veran- stalteten Fachpressegespräch während des Wiesbadener In- ternistenkongresses.Mitte der achtziger Jahre gelang es erstmals, Erythro- poietin gentechnisch zu syn- thetisieren. Gut fünf Jahre nur hat das Medikament also bis zur Zulassung gebraucht (inklusive eineinhalb Jahre Zulassungsverfahren) — eine rasante Entwicklung, wie Prof. Dr. Dr. Uwe Bicker, Leiter Forschung und Ent- wicklung Therapeutica bei Boehringer Mannheim, in Wiesbaden betonte.
Die Substitution von Erythropoietin, welches die Erythropoese stimuliert, stellt
eine kausale Therapie der re- nalen Anämie infolge termi- naler Niereninsuffizienz dar.
Da mit Abnahme der exokri- nen Nierenfunktion auch die endokrine Funktion vermin- dert wird, entwickelt sich in der Urämie ein relativer oder sogar absoluter Mangel des renal gebildeten Hormons Erythropoietin.
Die therapeutische Effi- zienz von rekombinantem Erythropoietin ist gut doku- mentiert. In klinischen Studi- en wurden bislang rund fünf- tausend Dialysepatienten mit renaler Anämie behandelt — mit spektakulären Erfolgen, wie der Erfahrungsbericht von Privatdozent Dr. Paul Scigalla, Leiter Klinische For- schung Nephrologie/Onkolo- gie bei Boehringer Mann- heim, deutlich machte. Die
Ansprechrate beträgt quasi einhundert Prozent. Durch Anhebung des Hämatokrits auf suboptimale Werte zwi- schen 30 und 35 Volumenpro- zent lassen sich körperliche Leistungsfähigkeit und sub- jektives Befinden deutlich verbessern. Anhand verschie- dener Kasuistiken dokumen- tierte Scigalla, daß durch die Erythropoietin-Substitution im Idealfall bei Patienten mit massiv eingeschränktem All- gemeinzustand eine vollstän- dige Rehabilitation zu errei- chen ist. Regelmäßige Trans- fusionen und deren Komplika- tionen werden vermieden. Be- sonders eindrucksvoll und er- freulich, so betonte Scigalla, seien die Erfolge bei terminal niereninsuffizienten Kindern.
Zu den Risiken der Ery- thropoietin-Therapie sagte
Scigalla: Mit einem Hyperto- nus müsse nach heutiger Schätzung bei sechs bis zehn Prozent der Behandelten ge- rechnet werden, früher sei die Inzidenz dieser Nebenwir- kung sicherlich zu hoch ver- anschlagt worden. Das Risiko von Shuntthrombosen hänge davon ab, wie hoch der Hä- matokrit angehoben wird. Bei Werten zwischen 20 und 30 Volumenprozent bestehe kein Risiko. Die beschriebe- nen Fälle von Shuntthrombo- sen seien in der Mehrzahl bei Patienten mit vorbestehen- den Risikofisteln aufgetreten.
Derzeit ist rekombinantes Erythropoietin zur intravenö- sen Anwendung zugelassen und verfügbar. Möglicherwei- se läßt sich die Therapiesi- cherheit in Zukunft durch subkutane Applikation noch weiter verbessern; es gebe Hinweise, so hieß es in Wies- baden, daß die Erythropoie- tin-Dosis bei subkutaner Ga- be deutlich reduziert werden kann. vi
Rekombinantes Erythropoietin:
Erfolgreich bei renaler Anämie
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orschungsaktivitäten auf dem Gebiet der In- fektionskrankheiten wa- ren in diesem Jahr (Anfang März) das Thema des tradi- tionell von Roche veranstalte- ten Fachpressetages in Basel.Wie Prof. Dr. Dieter Hinzen, Leiter der Pharmaforschung in der Basler Zentrale, erklär- te, werden in der Öffentlich- keit mit dem Namen Roche immer noch vorrangig Thera- peutika für Krankheiten des Zentralnervensystems assozi- iert, dieses Indikationsgebiet stelle auch nach wie vor einen Forschungs-Schwerpunkt dar, rangiere aber bezüglich der finanziellen und personellen Investitionen erst an vierter Stelle.
An erster Stelle steht die Suche nach neuen Antiinfek- tiva — Investition 1989: 120 Millionen Schweizer Franken
—, gefolgt von Forschungsakti- vitäten auf den Gebieten ent- zündlicher und kardiovasku- lärer Erkrankungen. Seit 1949 hat Roche laut Prof.
Hinzen zwanzig neue Antiin- fektiva gegen Bakterien- und
Pilzerkrankungen sowie Ma- laria zur Verfügung gestellt.
Eine aktuelle Neuentwick- lung ist die Substanz Ro 23-9424: hier wird in einem Molekül die antibakterielle Wirkung eines Cephalospho- rins mit derjenigen eines Chi- nolons kombiniert. Wie Dr.
Manfred Weigele, Vizepräsi- dent der Chemischen For- schung bei Roche Nutley, in Basel erläuterte, inaktivieren Cephalosporine die Trans- peptidase, ein Enzym, wel- ches maßgeblich am Aufbau der bakteriellen Zellwand be- teiligt ist. Während her- kömmliche Cephalosporine bei dieser Reaktion mit der Transpeptidase einen unwirk- samen Molekülrest abspalten, setzen Cephalosporine vom Prototyp Ro 23-9424 eine Chinolon-Komponente frei,
die nun ihrerseits — nach ei- nem völlig anderen Prinzip — ihre antibakterielle Wirksam- keit entfaltet. Das Chinolon interferiert mit der DNS-Gy- rase, einem Bakterienenzym, welches für das sogenannte Supercoiling des DNS-Stran- ges zu einer kompakten Struktur verantwortlich ist.
Wie Weigele beim Fach- pressetag in Basel weiter aus- führte, verfolgt der Ansatz der kombinierten Cephalo- sporin/Chinolon-Wirkung in einem Molekül drei Ziele: ei- ne verbesserte Wirksamkeit beziehungsweise ein breiteres Wirkspektrum, eine Minimie- rung der Nebenwirkungen so- wie eine Reduktion des Resi- stenzrisikos. Der Prototyp Ro 23-9424 wird derzeit für klini- sche Studien vorbereitet, die präklinischen Ergebnisse sei-
en vielversprechend. Ein zu- nehmend in der Arzneimittel- Entwicklung angewendetes Verfahren ist das sogenannte Drug Design, das Maßschnei- dern von Pharmaka — Agoni- sten oder Antagonisten — auf relevante biologische Ziel- strukturen hin. Auch in der Antiinfektiva-Forschung bei Roche wird dieser Weg be- schritten. Als biologische Zielstrukturen für die geplan- ten Medikamente kommen vor allem Enzyme in Be- tracht; ein interessanter An- satz — so war in Basel zu er- fahren — besteht aber auch darin, gezielt Pharmaka zu entwickeln, die mit bestimm- ten DNS-Sequenzen der zu bekämpfenden Krankheitser- reger interferieren.
Roche-Wissenschaftlern ist es gelungen, erstmals die dreidimensionale Struktur ei- ner I3-Lactamase aufzuklären, eines derjenigen Bakteri- enenzyme
also, welche ß-Lac-
tam-Antibiotika angreifen und damit für einen wichti- gen Resistenzmechanismus grundlegend sind. Wie Dr.
Suche nach neuen Antiinfektiva bei Roche
Forscherkreativität
kontra Bakterienresistenz
Dt. Ärztebl.
87, Heft 25/26, 25.
Juni 1990 (79)A-2083
Robert Charnas, Präklinische Forschung, Roche Basel, be- richtete, haben computerge- stützte Studien an diesem Molekülmodell zu einem bes- seren Verständnis darüber verholfen, erstens wie 13-Lac- tamasen ß-Lactam-Antibioti- ka hydrolysieren, zweitens weshalb manche ß-Lactam- Antibiotika gegen ß-Lacta- masen beständiger sind als andere und drittens wie ß-Lactamase-Hemmer funk- tionieren. Die weitere Erfor- schung relevanter Bakterien-
enzyme zielt auf die Entwick- lung neuer „resistenzge- schützter" Antibiotika ab, wobei auch veränderte bakte- rielle Transpeptidasen, wie sie etwa beim multiresisten- ten Staphylococcus aureus zu finden sind, zuverlässig ge- hemmt werden sollen.
Bereits kurz vor der brei- teren klinischen Prüfung steht laut Prof. Dr. Jürgen Drews, Leiter der Roche-For- schung, ein grundlegend an- deres Prinzip zur Therapie in- fektiöser Erkrankungen: die
Stimulation der unspezifi- schen Immunantwort durch hämatopoetische Hormone.
Wie Drews erklärte, bietet sich unter den verschiedenen heute bekannten hämatopoe- tischen Hormonen zur anti- infektiven Therapie vor allem der G-CSF an, eine Substanz, welche spezifisch die Bildung der Granulozyten stimuliert und diese weißen Blutzellen auch funktionell aktiviert. Es konnte gezeigt werden, daß der G-CSF bei Patienten nach myelosuppressiver The-
rapie die Zahl der weißen Blutkörperchen im periphe- ren Blut erhöht und sowohl die Prävention als auch die Therapie opportunistischer Infektionen bei diesen Pa- tienten verbessern kann. Es gebe darüber hinaus Hinwei- se, daß hämatopoetische Fak- toren in Kombination mit An- tibiotika eine erfolgverspre- chende Strategie zur Thera- pie schwerer Infektionen auch bei nicht immunge- schwächten Patienten dar- stellen. Ulrike Viegener
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ie therapeutische Effi- zienz von ACE-Hem- mern bei chronischer Herzinsuffizienz ist ganz we- sentlich der hämodynami- schen Entlastung zuzuschrei- ben, daneben — dies erhärtet sich immer mehr — dürften aber auch trophische Wirk- mechanismen zum Tragen kommen. Die Funktion von Angiotensin II als — bei ver- schiedenen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen involviertem — Wachstumsfaktor ist inzwi- schen gut dokumentiert. So kann es heute als sehr wahr- scheinlich gelten, daß Angio- tensin II bei der Myokarddi- latation im Rahmen chroni- scher Herzinsuffizienz bezie- hungsweise nach akutem Myokardinfarkt eine maßgeb- liche Rolle spielt.Bei einem Symposium, welches Squibb Pharma und Boehringer Mannheim (Her- steller beziehungsweise Li- zenznehmer von Captopril/
Lopirin®) Ende letzten Jah- res in München ausgerichtet haben, erläuterte Professor Dr. Jürgen Holtz, Institut für Balneologie und angewandte Physiologie, Freiburg, die ak- tuellen Erkenntnisse über die Pathogenese der dilatativen Herzinsuffizienz und potenti- elle kardioprotektive Effekte der ACE-Hemmer. Auslöser für eine — prognostisch sehr ungünstige — Herzhypertro- phie infolge hämodynami- scher Belastung ist laut Holtz letztlich immer eine erhöhte Wandspannung. Dies ist bei erhöhtem Blutdruck ebenso
der Fall wie bei einem Viti- um, und auch nach akutem Infarkt ist die Dehnung des nicht infarzierten Myokard-.
gewebes — also die erhöhte Wandspannung — der Stimu- lus für die Myokarddilatation.
Diese Dilatation stellt zu- nächst eine sinnvolle Korn- pensationsleistung dar, ist aber — wenn das rechte Maß überschritten wird — mit zahl- reichen Nachteilen wie ver- minderter Koronarreserve, erhöhter Hypoxieempfind- lichkeit und erhöhter Arrhyth- mieanfälligkeit verbunden.
Wie Professor Holtz in Mün- chen weiter ausführte, erklä- ren sich diese Risiken aus bio- chemischen Veränderungen im Myokardgewebe: Während nämlich ein Wachstumsreiz normalerweise die Kaskade Dedifferenzierung, Zelltei- lung, Redifferenzierung in Gang setzt, läuft in den hoch- spezialisierten und damit nicht mehr teilungsfähigen Kardio- zyten auf einen entsprechen- den Stimulus hin nur der erste Schritt — die Dedifferenzie- rung — ab. Diese ist gekenn- zeichnet durch die Synthese embryonaler „Isoformen" ver- schiedener Proteine sowie durch vermehrte Expression von Protoonkogenen, die für Wachstumsfaktoren kodieren.
Von pathophysiologischer Bedeutung dürfte unter ande-
rem der Shift zu fetalen Iso- formen der kontraktilen Pro- teine sein, die im Vergleich zu den adulten Formen eine geringere ATPase-Aktivität aufweisen. Dadurch wird zwar einerseits der Sauer- stoff-Verbrauch vermindert;
andererseits kann jetzt aber die mit hohem Energieauf- wand verbundene Relaxation nur noch mit reduzierter Ge- schwindigkeit erfolgen, was in dem Moment problematisch wird, wenn Arrhythmien — bei Herzinsuffizienz ein häufiges Phänomen — auftreten. Ist die Rückholungskapazität ver- mindert, so Holtz, können Rhythmusstörungen dadurch potenziert werden.
Experimentelle Untersu- chungen haben gezeigt, daß die gleichen Wachstumspro- zesse, die durch mechanische Dehnung ausgelöst werden, auch durch Angiotensin II ausgelöst werden können.
Dies zusammen mit der Be- obachtung am Tiermodell, daß ACE-Hemmer auch in sehr niedriger — nicht hämo- dynamisch wirksamer — Dosis ein Myokardwachstum ver- hindern, legt laut Professor Holtz den Schluß nahe, daß Angiotensin II in vivo als tro- phischer Faktor bei der Herz- hypertrophie eine Rolle spielt. Das würde bedeuten, daß ACE-Hemmer zweifach
hypertrophiepräventiv wir- ken, durch die hämodynami- sche Entlastung einerseits und durch Reduktion des hu- moralen Wachstumsreizes andererseits.
Abgesehen von dem gün- stigen Einfluß auf die Herz- hypertrophie gibt es diverse weitere Befunde, die dafür sprechen, daß Herzinsuffi- zienz-Patienten in vielerlei Hinsicht von einer Therapie mit ACE-Hemmern profitie- ren können. Die Experten li- steten beim Münchner Sym- posium folgende potentiell kardioprotektiven Effekte auf: ACE-Hemmer setzen die (Kammer-)Flimmerschwelle herab. Durch ACE-Hemmer läßt sich der Koronarfluß deutlich verbessern (der Ko- ronargefäßtonus wird experi- mentellen Daten zufolge durch lokales Angiotensin II mit reguliert). Außerdem
„bahnt" Angiotensin II die Freisetzung von Noradrena- lin, so daß ACE-Hemmer umgekehrt das Herz vor einer überschießenden Sympathi- kusaktivität — etwa im Fall ei- ner Ischämie — schützen. Und last but not least wurde von Professor Dr. Wolfgang Klaus, Pharmakologisches In- stitut der Universität Köln, der „aufsehenerregende"
neue Befund angeführt, daß ACE-Hemmer die myointi- male Proliferation — und da- mit einen grundlegenden Me- chanismus der Arteriosklero- se als häufiger Grunderkran- kung der chronischen Herzin- suffizienz — zu hemmen ver- mögen. Ulrike Viegener
Einflüsse günstig bei chronischer Herzinsuffizienz
Hämodynamische und trophische Effekte der ACE-Hemmer
A-2084 (80) Dt. Ärztebl. 87, Heft 25/26, 25. Juni 1990
