Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie der Medizinischen Hochschule Hannover
Direktor Professor Doktor Michael P. Manns
Endoskopisch Retrograde Cholangiopankreatographie und
Cholangioskopie
bei Patienten mit Primär sklerosierender Cholangitis und Patienten mit Zustand nach Lebertransplantation
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der
Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von
Nina Duckstein aus Hannover
Hannover im März 2005
Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 04.07.2006
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover Präsident: Professor Dr. Dieter Bitter-Suermann
Betreuer der Arbeit: Professor Dr. Michael Manns Referent: Privatdozent Dr. Michael Melter
Korreferent: Privatdozent Dr. Michael Neipp
Tag der mündlichen Prüfung: 04.07.2006
Promotionsausschußmitglieder: Prof. Dr. Jürgen Klempnauer Prof. Dr. Johann Karstens Prof. Dr. Benno Ure
INHALT
1. EINLEITUNG
1.1. Primär Sklerosierende Cholangitis 4
1.1.1. Definition 4
1.1.2. Epidemiologie 4
1.1.3. Klinik/ Symptome 5
1.1.4. Histopathologie 5
1.1.5. Ätiologie/ Pathogenese 6
1.1.6. Diagnose 7
1.1.7. Behandlung 10
1.1.8. Komplikationen 12
1.1.9. Schätzmethoden für die Überlebensdauer 13
1.1.10.Cholangiocelluläres Carcinom (CCC) 14
1.2. Lebertransplantation 16
1.2.1. Indikationen 16
1.2.2. Technische Aspekte 17
1.2.3. Komplikationen 17
1.2.4. Verlaufsparameter und Diagnostik 18
1.3. Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatographie (ERCP) 19
1.4. Cholangioskopien 20
1.5. Fragestellung 20
2. PATIENTEN UND METHODEN 21
3. ERGEBNISSE 23
3.1. Primär Sklerosierende Cholangitis 23
3.1.1. Patientenanzahl und –alter 23
3.1.2. Zusätzliche Erkrankungen 23
3.1.3. Medikamente 25
3.1.4. Zeitl. Abstand der Erstdiagnose zum Untersuchungszeitpunkt 25 3.1.5. Radiologische Befunde und Laborwerte bei PSC-Patienten 26 3.1.5.1. Radiologischer Befund: DHC normaler Weite 27 3.1.5.2. Radiologischer Befund: Stenosierter DHC 28 3.1.5.3. Radiologischer Befund: Dilatierter DHC 29 3.1.5.4. Radiologischer Befund: Glatt berandeter DHC 30 3.1.5.5. Radiologischer Befund: Unregelmäßig berandeter DHC 31 3.1.5.6. Radiologischer Befund: Intrahepatisch unauffälliger Befund 32 3.1.5.7. Radiologischer Befund: Spinnennetzartige Morphologie 33 3.1.5.8. Radiologischer Befund: Pruning/ Rarefizierung 34 3.1.6. Cholangioskopische Befunde und Laborwerte bei PSC-Patienten 36 3.1.6.1. Cholangioskopischer Befund: Kein intraluminales Material 36 3.1.6.2. Cholangioskopischer Befund: Trübes Sekret 37 3.1.6.3. Cholangioskopischer Befund: Fibrinoides Sekret 38 3.1.6.4. Cholangioskopischer Befund: Unauff. Schleimhaut 39
3.1.6.5. Cholangioskopischer Befund: Rötungen 40
3.1.6.6. Cholangioskopischer Befund: Narben 41
3.1.6.7. Cholangioskopischer Befund: Polypoide Beschaffenheit 42 3.1.6.8. Cholangioskopischer Befund: Ulzerationen 43
3.2. Lebertransplantierte 45
3.2.1. Patientenanzahl und –alter 45
3.2.2. Grund für die Lebertransplantation 46
3.2.3. Zusätzliche Erkrankungen 46
3.2.4. Medikamente 47
3.2.5. Zeitspanne zwischen Lebertransplantation und Untersuchungszeitpunkt 47 3.2.6. Radiologische Befunde und Laborwerte bei LTX-Patienten 48 3.2.6.1. Radiologischer Befund: Anastomose normaler Weite 48 3.2.6.2. Radiologischer Befund: Anastomosenstenose 49 3.2.6.3. Radiologischer Befund: unauffälliger DHC 50 3.2.6.4. Radiologischer Befund: Stenose im Bereich der Gabel 51 3.2.6.5. Radiologischer Befund: Kontrastmittelfüllungsdefekt 52 3.2.7. Cholangioskopische Befunde und Laborwerte bei LTX- Patienten 53 3.2.7.1. Cholangioskopischer Befund: Kein intraluminales Material 53
3.2.7.2. Cholangioskopischer Befund: Sludge 54
3.2.7.3. Cholangioskopischer Befund: Freie Konkremente 55 3.2.7.4. Cholangioskopischer Befund: Schwärzliche Ablagerungen 56 3.2.7.5. Cholangioskopischer Befund: Fibrinoides Sekret 57 3.2.7.6. Cholangioskopischer Befund: Eitriges Sekret 58 3.2.7.7. Cholangioskopischer Befund: Unauffällige Schleimhaut 59 3.2.7.8. Cholangioskopischer Befund: Anastomosenstenose 59
3.2.7.9. Cholangioskopischer Befund: Narben 60
3.2.7.10.Cholangioskopischer Befund: Abgelöstes Epithel 61
3.2.7.11.Cholangioskopischer Befund: Zotten 62
3.2.7.12.Cholangioskopischer Befund: Rötung 63
3.2.7.13.Cholangioskopischer Befund: Ulzeration 64
3.2.7.14.Cholangioskopischer Befund: Nekrose 65
4. DISKUSSION 66
4.1. Primär Sklerosierende Cholangitis 66
4.1.1. Patientenanzahl und –alter 66
4.1.2. Zusätzliche Erkrankungen 66
4.1.3. Medikamente 67
4.1.4. Zeitl. Abstand der Erstdiagnose zum Untersuchungszeitpunkt 67 4.1.5. Radiologische Befunde und Laborwerte bei PSC-Patienten 68 4.1.5.1. Radiologischer Befund: DHC normaler Weite 68 4.1.5.2. Radiologischer Befund: Stenosierter DHC 68 4.1.5.3. Radiologischer Befund: Dilatierter DHC 69 4.1.5.4. Radiologischer Befund: Glatt berandeter DHC 69 4.1.5.5. Radiologischer Befund: Unregelmäßig berandeter DHC 69 4.1.5.6. Radiologischer Befund: Intrahepatisch unauffälliger Befund 69 4.1.5.7. Radiologischer Befund: Spinnennetzartige Morphologie 70 4.1.5.8. Radiologischer Befund: Pruning/ Rarefizierung 70 4.1.6. Cholangioskopische Befunde und Laborwerte bei PSC-Patienten 71 4.1.6.1. Cholangioskopischer Befund: Kein intraluminales Material 71 4.1.6.2. Cholangioskopischer Befund: Trübes Sekret 71 4.1.6.3. Cholangioskopischer Befund: Fibrinoides Sekret 72 4.1.6.4. Cholangioskopischer Befund: unauff. Schleimhaut 73
4.1.6.5. Cholangioskopischer Befund: Rötungen 73
4.1.6.6. Cholangioskopischer Befund: Narben 73
4.1.6.7. Cholangioskopischer Befund: Polypoide Beschaffenheit 74
4.1.6.8. Cholangioskopischer Befund: Ulzerationen 74 4.1.7 Schlußfolgerungen im Hinblick auf die aktuelle Datenlage 75
4.2. Lebertransplantierte 78
4.2.1. Patientenanzahl und –alter 78
4.2.2. Grund für die Lebertransplantation 78
4.2.3. Zusätzliche Erkrankungen 78
4.2.4. Medikamente 78
4.2.5. Zeitspanne zwischen Lebertransplantation und Untersuchungszeitpunkt 79 4.2.6. Radiologische Befunde und Laborwerte bei LTX-Patienten 78 4.2.6.1. Radiologischer Befund: Anastomose normaler Weite 80 4.2.6.2. Radiologischer Befund: Anastomosenstenose 80 4.2.6.3. Radiologischer Befund: Unauffälliger DHC 80 4.2.6.4. Radiologischer Befund: Stenose im Bereich der Gabel 80 4.2.6.5. Radiologischer Befund: Kontrastmittelfüllungsdefekt 81 4.2.7. Cholangioskopische Befunde und Laborwerte bei LTX- Patienten 82 4.2.7.1. Cholangioskopischer Befund: Kein intraluminales Material 82
4.2.7.2. Cholangioskopischer Befund: Sludge 82
4.2.7.3. Cholangioskopischer Befund: Freie Konkremente 83 4.2.7.4. Cholangioskopischer Befund: Schwärzliche Ablagerungen 83 4.2.7.5. Cholangioskopischer Befund: Fibrinoides Sekret 83 4.2.7.6. Cholangioskopischer Befund: Eitriges Sekret 83 4.2.7.7. Cholangioskopischer Befund: Unauffällige Schleimhaut 84 4.2.7.8. Cholangioskopischer Befund: Anastomosenstenose 84
4.2.7.9. Cholangioskopischer Befund: Narben 85
4.2.7.10.Cholangioskopischer Befund: Abgelöstes Epithel 85
4.2.7.11.Cholangioskopischer Befund: Zotten 85
4.2.7.12.Cholangioskopischer Befund: Rötung 86
4.2.7.13.Cholangioskopischer Befund: Ulzeration 86
4.2.7.14.Cholangioskopischer Befund: Nekrose 86
4.2.8. Schlussfolgerungen im Hinblick auf die aktuelle Datenlage 87
5. ZUSAMMENFASSUNG 89
6. ABBILDUNGEN 91
7. LITERATURVERZEICHNIS 98
8. ANHANG 105
8.1. Verz. verwendeter Abkürzungen 105
8.2. Verz. der Tabellen 106
8.3. Verz. der Grafiken 107
8.4. Verz. der Abbildungen 107
Feb 19 Mrz 19 Apr 19 Mai 19 Jun 19 Jul 19
Tag Tag
1 Fr Fr MHH (Leihstelle) Mo MHH Info Mi MHH Sa Mo MHH 1
2 Sa Sa Di MHH Info Do MHH So Di MHH 2
3 So So Mi MHH Info Fr MHH Mo MHH Mi MHH 3
4 Mo Berufsschule Mo MHH (Leihstelle) Do MHH Info Sa Di MHH Do MHH 4
5 Di Berufsschule Di MHH (Leihstelle) Fr MHH Info So Mi MHH Fr MHH 5
6 Mi Berufsschule Mi MHH (Leihstelle) Sa Mo Berufsschule Do MHH Sa 6
7 Do Berufsschule Do MHH (Leihstelle) So Di Berufsschule Fr MHH So 7
8 Fr Berufsschule Fr MHH (Leihstelle) Mo MHH Info Mi Berufsschule Sa Mo Praktikum ÖB Minden8
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14 Do Emmichpl (Info + TMB) Do Berufsschule So Di Berufsschule Fr Berufsschule So 14
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19 Di Emmichplatz (Kat) Di Berufsschule Fr Feiertag So Mi Berufsschule Fr Praktikum ÖB Minden19
20 Mi Emmichplatz (Kat) Mi Berufsschule Sa Mo KSF (Info) Do Berufsschule Sa 20
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22 Fr Emmichplatz (Kat) Fr Berufsschule Mo Feiertag Mi KSF (Info) Sa Mo Praktikum ÖB Minden22
23 Sa Sa Di Urlaub Do KSF (Info) So Di Praktikum ÖB Minden23
24 So So Mi Urlaub Fr KSF (Info) Mo MHH Mi Praktikum ÖB Minden24
25 Mo MHH (Leihstelle) Mo KSF (Info + TMB) Do Urlaub Sa Di MHH Do Praktikum ÖB Minden25
26 Di MHH (Leihstelle) Di KSF (Info + TMB) Fr Urlaub So Mi MHH Fr Praktikum ÖB Minden26
27 Mi MHH (Leihstelle) Mi KSF (Info + TMB) Sa Mo MHH Do MHH Sa 27
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29 Fr KSF (Info + TMB) Mo MHH Mi MHH Sa Mo Praktikum ÖB Minden29
30 Sa Di MHH Do MHH So Di Praktikum ÖB Minden30
31 So Fr MHH Mi Praktikum ÖB Minden31
EINLEITUNG
Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC)
1.1.1. Definition
Die Primär Sklerosierende Cholangitis ist eine chronisch progressive Lebererkrankung unklarer Ätiologie, die mit Cholestase einhergeht. Unterscheiden muß man diese von den sog. Sekundär Sklerosierenden Cholangitiden, denen eine definierte Ursache zugrunde liegt. Bevor man die Diagnose einer PSC stellt, müssen diese Ursachen ausgeschlossen werden.
Die PSC ist gekennzeichnet durch eine abschnittsweise auftretende stenosierende Fibrose, welche aus unspezifischen Entzündungen hervorgeht. Betroffen können sowohl das intrahepatische als auch das extrahepatische Gallengangssystem sein.
Aufgrund der Krankheitsprogression, die letztendlich in eine Zirrhose, Leberversagen oder in ein Cholangiocelluläres Carcinom münden kann, ist eine Lebertransplantation die einzige kurative Therapie.
1.1.2. Epidemiologie
Wahrscheinlich ist, daß die Prävalenz der PSC oftmals unterschätzt wird. So wird die Prävalenz in den Vereinigten Staaten auf 2 bis 7 pro 100000 Einwohner, in Schweden auf 6,3 pro 100000 Einwohner geschätzt und in Norwegen auf bis zu 8,5 pro 100000 Einwohner. Es scheint so, als ob die Erkrankung in den Nordischen Ländern häufiger auftritt, auch wenn die Datenlage aufgrund unsicherer epidemiologischer Studien nicht genau sind [2,13].
Weitere Schwierigkeiten, genaue epidemiologische Daten zu liefern, sind:
Laborparameter sind manchmal bei Erkrankten normal, andere Verfahren sind invasiv und beinhalten mögliche Komplikationen, gewöhnlich hat die Diagnose einer PSC keine sofortigen Konsequenzen, die Diagnose ist an sich schwierig (s. u.).
Das Männer-Frauen-Verhältnis beträgt 2:1 und bei Erstdiagnosestellung liegt das Durchschnittsalter bei durchschnittlich 30 Jahren [3,12,13,14,17].
Die mittlere Überlebensdauer ab Diagnosestellung liegt zwischen 9 und 17 Jahren [8,12,22].
1.1.3. Klinik/ Symptome
Die klinische Manifestation der PSC ist von Patient zu Patient verschieden. Viele der Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung asymptomatisch (bis zu 45%), selbst wenn bioptisch eine fortgeschrittene Krankheit nachgewiesen werden kann.
Häufigere Symptome sind: allgemeine Schwäche, Juckreiz, Ikterus und Schmerzen insbesondere im rechten Oberbauch. Weniger häufig sind folgende Anzeichen:
Aszites, Gewichtsverlust, Hyperpigmentationen, Xanthome.
Fieberepisoden können Ausdruck einer bakteriellen Cholangitis sein.
Ca. 75% der Patienten in westlichen Ländern haben eine Colitis ulcerosa und ca. 5- 8% einen Morbus Crohn. (In Japan liegt der Anteil mit Colitis ulcerosa-Assoziation nur bei ca. 10%, in einer norwegischen Studie bei 81,5% [8,19]) Das Vorhandensein von hepatobiliären Erkrankungen bei Patienten, die an einer Colitis ulcerosa erkrankt sind, liegt bei 3-15%. In 2,1-4% der Fälle liegt eine PSC vor [2,3,4,13,23].
1.1.4. Histopathologie
Das histologische Bild variiert von vereinzelten portalen Infiltrationen bis hin zu ausgeprägten periductalen Fibrosierungen. Diese werden aufgrund Ihres Musters als sogenanntes „onion-skinning“ (zwiebelschalenartig) bezeichnet und führen zu einer Obliteration dieser Gallengänge [1,17,18]. Die Portalfelder werden mit verschieden geformten Lymphozyten, polymorphkernigen Granulozyten, Makrophagen und Eosinophilen infiltriert [5]. Das normalerweise kubisch und regelmäßig geformte Gallengangsepithel wird zunehmend pleomorph und atrophisch. Die biliäre Mucosa kann Erosionen und Ulzerationen aufweisen [19]. Die Basalmembran wird in ihrer Kontinuität unterbrochen und redupliziert. Außerdem findet man Einzelzellnekrosen vor.
Ein weiteres histologisches Charakteristikum der PSC ist die sackartige Aufweitung häufig distal der Strikturen. Es kommt allgemein zu einer Atrophie und letztendlich zu einem Gallengangsverlust [37].
Nach der Ludwig-Klassifikation [10,17] kann man diese Erkrankung histologisch in vier Stadien teilen:
Stadium 1 Portale Entzündung, Ödem, wenig Gangläsionen
Stadium 2 Weitreichendere Gangläsionen, periportale Fibrosierungen, Gangerweiterungen verursacht durch Nekrosen
Stadium 3 Überbrückende Nekrosen und/ oder septale Fibrosen Stadium 4 Biliäre Zirrhose
Tabelle 1: Ludwig-Klassifikation
1.1.5. Ätiologie und Pathogenese
Die Ätiologie der PSC ist unbekannt.
Diskutiert werden infektiöse, toxische, ischämische oder genetische bzw.
autoimmune Ursachen. [5, 16, 19, 21, 25, 39, 92]
Einige zelluläre und humorale Mechanismen lassen eine immunologische Ursache wahrscheinlich sein. PSC Patienten haben teilweise erhöhte Serumspiegel für Immunglobuline wie beispielsweise nicht-organspezifische Autoantikörper, antinukleäre Antikörper oder Antikörper gegen glatte Muskelzellen, teilweise sind zirkulierende Antikörper vermehrt. [39]
Das familiär gehäufte Auftreten einer Primär sklerosierenden Cholangitis lässt darauf schließen, daß eine genetische Prädisposition vorliegen könnte. Dabei steht das Auftreten der Erkrankung in keinem Zusammenhang mit einfacher Mendelscher Vererbung eines Genlokus. Vielmehr beobachtet man vermehrt speziell vererbte Genpolymorphismen, welche Immunantworten regulieren (insbes. Gene des Major Histocompatibilitätskompexes (MHC)). Weiterhin wurden 5 verschiedene humane Leukozytenantigene (HLA) mit einem bestimmten Risiko des Auftretens der PSC assoziiert. Auch wird eine Assoziation mit HLA B8, DR2, DR3, DR4 und HLA- DRw52a festgestellt [19, 92].
Weil eine gehäufte Assoziation von entzündlichen Darmerkrankungen und der PSC besteht, wird diskutiert, ob durch Endotoxine von Darmbakterien Kupffer-Zellen in der Leber zur Bildung von TNF- (Tumornekrosefaktor Alpha) angeregt werden.
Dieses impliziert Gallengangsläsionen und könnte die Entstehung einer PSC begünstigen.
Die Toxizität von Abbauprodukten der Chenodesoxycholsäure wird u.a. als toxische Ursache diskutiert [16, 21,25].
1.1.6. Diagnose
Eine variable Kombination von anamnestischen, radiologischen, laborchemischen, klinischen und histologischen Hinweisen führt letztendlich zur Diagnose.
Differentialdiagnostisch müssen andere hepatobiliäre Erkrankungen oder Erkrankungen, die ein ähnliches Bild in der Diagnostik bieten, ausgeschlossen werden: u.a. die Primär biliäre Zirrhose, das hepatozelluläre Karzinom, medikamenten-induzierte Reaktionen, die Autoimmunhepatitis und die Sarkoidose.
Die Primär Sklerosierende Cholangitis und die Primär Biliäre Zirrhose haben viele klinische und pathologisch-histologische Gemeinsamkeiten. Die Cholestase wird meist eher bei Patienten mit PSC gefunden. Histologisch imponiert bei einer Erkrankung mit PSC eher eine periductale Fibrose, wogegen bei Patienten mit einer primär biliären Zirrhose meistens Granulome gefunden werden. In beiden Fällen kommt es zu einem Verlust der intrahepatischen Gallengänge. Es wurde auch ein Nebeneinander von PBC und PSC beschrieben[27].
Man spricht im Allgemeinen bei Vorliegen insbesondere von Antinukleären Antikörpern in Kombination mit dem histologischen Bild von lymphozytären Nekrosen und Hepatitisanzeichen auch von einem PSC-Autoimmunhepatitis-Overlap-Syndrom.
Dieses ist bei Kindern häufiger (9 von 32 Kindern) beschrieben worden [28].
Die Histiozytose X bietet auch ein der Primär sklerosierenden Cholangitis ähnliches Bild. Hierbei scheint es zu einer Infiltration der Gallengänge mit Langerhans Zellen zu kommen [95].
Auch in manchen Stadien von AIDS (aquired immunodeficiency syndrom) oder einer Cytomegalievirusinfektion kann es cholangiographisch zu einer PSC-ähnlichen Bildgebung kommen.
Zur Zeit stellt die Endoskopisch Retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) aufgrund der Auflösung den Goldstandard zur Diagnosefindung dar, da nur damit auch feine Kaliberschwankungen und andere diskrete Gallengangsläsionen darstellbar sind [24, 93].
Man erkennt im radiologischen Bild häufig das sogenannte Perlschnurphänomen, welches durch multiple Strikturen und Dilatationen zustande kommt. Die Strikturen können in ihrer Länge bis zu einigen Zentimetern lang sein. Intrahepatische Strikturen mit einer Stenose von mehr als 75% oder einem Vorhandensein von diffusen Strikturen von mehr als 25% deuten auf eine insgesamt schlechte Prognose hin [20].
Außerdem ist eine Rarefizierung und Pruning der Gallengänge erkennbar. Pruning bedeutet eine Reduktion des Gallenwegsystems auf zentrale Äste, Rarefizierung ein Verlust der vollständigen Darstellung des Gallengangsystems insbesondere peripherer Äste.
Normalerweise sind der intra- und extrahepatische Bereich betroffen- in ca. 25% der Fälle aber auch nur der intrahepatische. In 15% der Fälle sind auch der Ductus cysticus und die Gallenblase betroffen [9,13]. Auch wenn diese cholangiographischen Zeichen charakteristisch für eine PSC sind, so ist es doch möglich, daß andere diffuse Lebererkrankungen ähnliche Veränderungen im Röntgenbild aufweisen.
In einem frühen Stadium der PSC ist möglicherweise ein dezent verändertes Erscheinungsbild der Mukosa in der ERCP erkennbar, welches leicht übersehen werden kann [35].
Das Amsterdamer Cholangiographische Klassifikationssystem, beschrieben von Rajaram, Ponsioen, Majaoie et. al. lässt auf eine Korrelation mit der Krankheitsschwere schließen [36].
Die Magnetresonanzcholangiographie und die Sonographie allein sind ungeeignet, eine PSC frühzeitig zu diagnostizieren, haben aber in Kombination mit anderen Diagnosemethoden eine unterstützende Aussagekraft [33,40].
Laborparameter im Blut zeigen häufig Erhöhungen von Alkalischer Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase, Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase und Bilirubin, wobei die Höhe auch abhängig von der Krankheitsaktivität ist.
Eine Erhöhung von pANCA (Antineutrophile Zytoplasmatische Antikörper) ist nicht spezifisch für eine Erkrankung an PSC- aber doch wegweisend. (ANCA sind auch bei
anderen chronischen Lebererkrankungen erhöht u. a. bei der Primär biliären Zirrhose oder Autoimmunhepatitis.) Möglicherweise ist ein positiver ANCA-Befund mit einem allgemein schwereren Verlauf assoziiert. Im Serum von 26-85% der PSC-Patienten wurden diese Antikörper gefunden. Die Höhe des Antikörpertiters korreliert jedoch nicht mit klinischen krankheitsspezifischen Parametern [13, 20,39].
ANA (Antinukleäre Antikörper), SMA (smooth muscle antibodies) und AMA (antimitochondriale Antikörper) sind seltener erhöht.
Im allgemeinen wird auch ein abnormer Kupfermetabolismus mit erniedrigter biliärer Exkretion und erhöhter Exkretion im Urin vorgefunden. Der Caeroluplasminspiegel ist entweder normal oder erhöht. Durch Einflussnahme auf die Kupferexkretion zeigt sich für die Patienten keine Verbesserung [20].
Bei den meisten der Patienten liegt eine allgemeine Erschöpfung (75%) vor, gefolgt von Juckreiz (70%) und Ikterus (65%, siehe auch oben) [2].
Histologische Untersuchungen der Leber sind sinnvoll, um den Krankheitsgrad einzuordnen, wie zum Beispiel beim Staging-System nach Ludwig (siehe auch oben).
Hat sich allerdings schon eine Zirrhose entwickelt, zeigt sich bildgebend und histologisch das Bild einer Zirrhose, von welcher man nicht mehr direkt auf die Ursache schließen kann, was die Diagnose erschwert.
Man unterscheidet die sogenannte „small-duct PSC“ von der globalen oder klassischen PSC. Eine „small-duct PSC“ liegt vor bei Anwesenheit einer entzündlichen Darmerkrankung und typischen Kennzeichen in einer bioptischen Untersuchung. Hierbei ist ein cholangiographischer Befund nicht diagnostisch wegweisend.
Die klassische PSC weist typische Befunde in der Cholangiographie und Leberbiopsie auf. Eine entzündliche Darmerkrankung kann -muß aber nicht- vorliegen [7].
1.1.7. Behandlung
Es wurden eine Reihe von Medikamenten eingesetzt und in klinischen Studien untersucht (Ursodesoxycholsäure, Takrolimus, Kortikoide, Azathioprin u.a.).
Das sehr häufig untersuchte und eingesetzte Medikament Ursodesoxycholsäure, welches die Eigenschaft besitzt, immunsuppressiv, antiinflammatorisch, toxische Gallensäuren verdrängend und membranstabilisierend zu wirken, scheint zwar die leberspezifischen Laborparameter positiv zu beeinflussen. Aber trotz der von Patienten subjektiv verspürten Besserung der Symptome zeigte sich bei einer Dosierung von 10-15mg/kg/d keine Normalisierungstendenz des histologisch untersuchten Lebergewebes. Möglicherweise würde aber eine höhere Dosierung auch eine histologische Verbesserung mit sich bringen [6,42].
Kortikosteroide, die ebenfalls immunsuppressiv und antiinflammatorisch wirken, haben sowohl einen histologischen als auch klinischen Benefit gebracht.
Takrolimus und Methotrexat haben so ausgepräge Nebenwirkungen, daß diese die anderen möglichen positiven Wirkungen zu sehr überschatten.
Das immunsuppressive Azathioprin erbrachte in bisherigen Einsatzversuchen keinen therapeutischen Benefit.
Antibiotika spielen keine Rolle beim Aufhalten des Krankheitsfortschritts, werden aber bei Cholangitisepisoden eingesetzt. Hierbei kommen insbesondere die Breitspektrumantibiotika wie zum Beispiel Ciprofloxacin zum Einsatz.
Allgemeine Symptome der Cholestase werden symptomatisch behandelt. So wird der Juckreiz mit Cholestyramin, Ursodesoxycholsäure oder seltener mit Ondansetron und Naloxon behandelt. Ein Mangel an fettlöslichen Vitaminen, wird durch Substitution dieser ausgeglichen. Bei Steatorrhoe sollte die Ernährung auf mittelkettige Fettsäuren umgestellt werden.
Die metabolische Knochenerkrankung wurde versuchsweise mit Vitamin D und Calciumgaben therapiert, auch wenn diese Behandlung nicht kausal hierfür ist.
Die medikamentöse Therapie wirkt im allgemeinen unspezifisch, nicht kausal und kann die Primär sklerosierende Cholangitis nicht entgültig heilen [6,16,44,45,46,47].
Endoskopische Interventionen dienen im allgemeinen der Verbesserung des Galleflusses und können die PSC nicht kausal behandeln [41].
Starke Strikturen der extrahepatischen Gallenwege, die Symptome verursachen oder verstärken, werden mit Hilfe von endoskopisch durchgeführten Ballondilatationen
und Stentsetzen therapiert. Dieses verbessert Symptome wie Juckreiz, Fieber und reduziert die Alkalische Phosphatase- und Aminotransferasenspiegel.
Endoskopische Sphinkterotomie kann die biliäre Drainage verbessern und nötig sein, um große Steine oder Sludge zu entfernen. Zudem ist sie sinnvoll bei Einführung von Zubehör wie Katheter, Aufdehnungsballone, großkalibrige Endoprothesen [32].
Der Zusammenhang zwischen PSC und Colitis ulcerosa mit der Hypothese der Einflussnahme von enteralen Bakterien auf den Verlauf der PSC hatte dazu geführt, die Proktokolektomie als Behandlungsmöglichkeit zu sehen. Dieses brachte allerdings keine Verbesserung bezüglich Histologie, Cholangiographie oder Überlebensrate [16].
Chirurgische Interventionen wie Dilatationen oder die Choledochojejunostomie werden selten durchgeführt. Diese Eingriffe beinhalten das Risiko, postoperative Infektionen zu entwickeln. Zudem ist die mögliche Narbenbildung ein Erschwernis für eine spätere mögliche Lebertransplantation.
Indikationen für eine Lebertransplantation sind zum einen die Entwicklung von Komplikationen (Blutungen aufgrund von Ösophagusvarizen oder Gastropathie, ausgepräger Aszites mit oder ohne Peritonitis, wiederkehrende Episoden einer bakteriellen Cholangitis, progressiver Muskelschwund, hepatische Enzephalopathie) andererseits sollte die Transplantation so früh wie möglich erfolgen, da die Überlebensrate bei den Patienten mit einem geringeren Mayo-Risiko-Score (eines der Schätzmodelle für die Überlebensdauer s.a. 1.1.9) nach Lebertransplantation höher ist und eine Transplantation nach Entwicklung eines Cholangiocellulären Carcinoms keine gute Prognose hat [43,47,48]. Der Erfolg der Transplantation ist nicht von einer Assoziation mit einer entzündlichen Darmerkrankung vergesellschaftet. Trotz Transplantation ist es möglich, daß es zu einem erneuten Auftreten der PSC bei bis zu 20% der Lebertransplantierten im Transplantat kommt.
Diese ist allerdings weniger aggressiv im Verlauf [49,60,64].
1.1.8. Verlauf/ Komplikationen
Die primär sclerosierende Cholangitis ist eine fortschreitende Erkrankung. Anfangs symptomlose Patienten entwickeln mit der Zeit die typischen Symptome Erschöpfung und Pruritus. Das Fortschreiten der Erkrankung kann nicht gestoppt sondern höchstens verzögert werden. Die Verlaufsintensität ist von Patient zu Patient unterschiedlich.
Patienten mit einer PSC haben ein Risiko Komplikationen zu entwickeln, die vorwiegend bei einem chronisch cholestatischen Prozeß auftreten können wie zum Beispiel Steatorrhoe, ein Mangel an fettlöslichen Vitaminen und dessen Folgen. Das Auftreten von Osteoporose (metabolische Knochenerkrankung) steht nicht im Zusammenhang mit dem Vitamin-D-Spiegel.
Portale Hypertension und die daraus resultierenden Konsequenzen wie z. Bsp.
Ösophagusvarizen gehören ebenfalls zu den Komplikationen wie diejenigen, die mit einer chronischen Cholestase assoziiert sind (sehr eingeschränkte Lebensqualität, unerträglicher Juckreiz, schwere Muskelzerstörung) und das Auftreten von rezidivierenden Cholangitiden.
Außerdem zählen zu den Komplikationen das Leberversagen und die Entwicklung eines Cholangiocellulären Carcinoms (CCC siehe auch unten) [24].
Laut einer norwegischen Studie ist die Überlebensdauer insgesamt bei Männern besser als bei Frauen [14].
1.1.9. Schätzmethoden für die Überlebensdauer
Ein besseres Verständnis des Krankheitsverlaufes der Primär sklerosierenden Cholangitis ermöglicht es, das Fortschreiten der Krankheit besser einzuschätzen.
Um den Einsatz therapeutischer Interventionen oder den Zeitpunkt einer Lebertransplantation abzuschätzen, wurden mehrere Modelle zur Überlebensdauerschätzung zu einem bestimmten Zeitpunkt der Erkrankung entwickelt, die sich auf der Basis von klinischen, laborchemischen und histologischen Parametern berechnen lassen.
Das Child-Pugh Modell enthält Bilirubin, Aszites, Albumin, Quick und das Vorhandensein einer Enzephalopathie.
Als Variablen fließen beim ursprünglichen Mayo-Modell Alter, Bilirubin, Hämoglobin, Leberhistologie, Anwesenheit einer entzündlichen Darmerkrankung ein.
Beim King`s College Modell sind es die Anwesenheit einer Hepatomegalie, Splenomegalie, Höhe der im Blut gemessenen Alkalischen Phosphatase und das Ausmaß der in der Leber histopathologisch erhobenen Veränderungen [12].
Aadland et. al. berücksichtigen Alter und Bilirubin [8],
Dickson et. al. berücksichtigen Bilirubin, Histologie, Alter und Splenomegalie [22].
Der neue Mayo Score beinhaltet Bilirubin, Albumin, Aspartataminotransferase und eine mögliche Blutung aus Ösophagusvarizen. Mit Hilfe dieses Scores ist es möglich die Patienten in drei Gruppen zu teilen: eine mit niedrigem, eine mit mittlerem und eine mit hohem Risiko. Hieraus lassen sich dann die Überlebenszeiten ableiten. Der Vorteil an dieser Methode ist, daß man auch ohne Biopsie, eine Aussage zum Krankheitsstand treffen kann. Zudem werden die einzelnen Variablen noch mit Faktoren nach der Wichtigkeit belegt, was beim Child-Pugh-Score nicht der Fall ist und deshalb diesem überlegen ist [62,65,66].
Diese Modelle berücksichtigen zwar nur den aktuellen und nicht dynamischen Zustand und auch nicht die Möglichkeit der Entwicklung eines Cholangiocellulären Carcinoms, sind aber sinnvoll um den Patienten individuell zu beraten insbesondere in Hinblick auf eine Lebertransplantation [21,61].
Eine Kurzzeitprognose wird mit Hilfe des zeitabhängigen Cox-Regressions-Modell besser eingeschätzt als mit Hilfe der zeitfixierten Modelle [63].
1.1.10. Cholangiocelluläres Carcinom
Die Entwicklung eines Cholangiocellulären Carcinoms (CCC) zählt zu den Komplikationen mit der schlechtesten Überlebensprognose. Die Prävalenz schwankt in verschiedenen Studien von 4%-30%. Bei obduzierten Patienten mit PSC ist die Prävalenz mit 30-42% sogar noch höher [2,3,8,12,13,14,18].
Nicht nur die Entstehung eines CCCs zählt zu den Risiken einer PSC-Erkrankung sondern möglicherweise auch die Entwicklung von Koloncarcinomen. Inwieweit dieses aber auf die entzündlichen assoziierten Darmerkrankungen zurückzuführen ist bzw. ob die PSC ein unabhängiger zusätzlicher Risikofaktor für die Entwicklung von Koloncarcinomen bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung ist, wird noch kontrovers diskutiert.
Die Prognose für Patienten, die eine PSC und ein Cholangiocelluläres Carcinom haben, ist schlecht. Ab Diagnosestellung liegt die Überlebensdauer unter 12 Monaten.
Längere Dauer der entzündlichen Darmerkrankung, höheres Lebensalter, häufiger Alkoholkonsum und Rauchen sollen das Risiko, ein CCC zu entwickeln, noch erhöhen [51,56].
Chronische Entzündung und onkogene Mutationen werden als Gründe für die Entwicklung eines Cholangiocellulären Carcinoms diskutiert.[58]
Das Vorhandensein eines CCCs führt meistens zu einer rapiden klinischen Verschlechterung mit Cholestase. Dieses führt aber nicht zwangsläufig zu einer vereinfachten Diagnosestellung.
Klinische und laborchemische Parameter unterscheiden sich nicht wesentlich bei Patienten mit und Patienten ohne Tumor. Abdominelle Schmerzen scheinen aber bei Patienten mit einem Cholangiocellulärem Carcinom häufiger zu sein [51].
Zum Diagnosezeitpunkt haben bereits mehr als die Hälfte der Patienten Metastasen.
Bei einer ausgeprägten Striktur, die während einer ERCP gefunden wird, sollte man den Verdacht, daß es sich hierbei um ein CCC handeln könnte, nicht außer acht lassen. Natürlich ist die Beurteilung nicht einfach, insbesondere da auch PSC- Normalbefunde ein ähnliches Bild zeigen können [31].
Bildgebende Verfahren (wie etwa die Sonographie, Cholangiographie oder die Computertomographie) besitzen nur eine geringe Sensitivität, einen solchen Befund frühzeitig zu erkennen [59].
Der Nutzen einer Positronen Emissions Tomographie (PET) mit Fluoro-2-deoxy-D- Glucose, welche sich in verschiedenen Tumoren anreichert, mag sinnvoll sein.
Dieses wird aber noch diskutiert und abschließende Studien liegen nicht vor [53,54,55].
Eine Kombination der bildgebenden Verfahren verbessert die Sensitivität eines Tumorauffindens, insbesondere bei Biopsieentnahme. Auch wenn eine zytologische Untersuchung in den Frühstadien des CCCs eine geringe Sensitivität aufweist, sollte diese erfolgen [30].
Die Tumorassoziierten Antigene (sogenannte Tumormarker) CA 19-9 und CEA (Abkürzung für karzinoembryonales Antigen) wiesen eine hohe Spezifität und eine etwas geringere Sensitivität auf, bei hohen Werten auf ein CCC hinzuweisen. [11]
Aber auch diese Art der Diagnostik ermöglicht es meist nicht, das CCC in einem so frühen Stadium bzw. prämaligne Veränderungen zu entdecken, in dem eine erfolgreiche Resektion bzw. eine Lebertransplantation möglich ist.
Die Lebertransplantation, die bei Patienten mit Cholangiocellulärem Carcinom durchgeführt wird, bringt oftmals nur eine kurzfristige Besserung. Trotz der Transplantation besteht zudem das Risiko eines Wiederauftretens des CCCs und die Überlebensrate ist niedrig [52,58]. Daher werden Lebertransplantationen bei Patienten mit nachgewiesenem CCC selten oder gar nicht durchgeführt. Es gibt aber auch Teams, die einen möglichen Benefit einer chirurgischen Intervention sehen [59]. Je eher ein CCC diagnostiziert werden kann, umso besser sind die Überlebenschancen nach Transplantation.
Lebertransplantationen
1.2.1. Indikationen
Indikationen für eine Lebertransplantation sind prinzipiell alle Erkrankungen, deren Überlebensrate ohne Transplantation geringer als mit ist.
Im einzelnen sind das: Primäre sklerosierende Cholangitis, Primäre biliäre Zirrhose, Chronisch aktive Hepatitiszirrhose, fulminante hepatische Nekrose, primäre Lebermalignome, alkoholische Zirrhosen, angeborene Stoffwechselstörungen der Leber und bei Kindern insbesondere Missbildungen der Gallenwege als Folge eines progredienten Fibrosierungsprozesses mit Obliteration des Lumens (Gallengangsatresie) [67]. (Aufgrund des fibrosierenden Prozesses einhergehend mit inflammatorischen Prozessen und der diskutierten Vielzahl von möglichen ähnlichen Ursachen fällt die Parallele zur PSC ebenfalls als Sklerosierende Cholangitis auf.) Bei Erwachsenen ist die Zirrhose die häufigste Indikation, wovon ungefähr die Hälfte alkoholtoxischer Genese ist [73].
Für die Primäre biliäre Zirrhose gibt es prinzipiell keine alternative kurative Behandlung. Der Zeitpunkt der Transplantation ist in aller Regel dann gegeben, wenn es zu Komplikationen wie beispielsweise Blutungen oder Enzephalopathie kommt.
Unter chronisch aktiver Hepatitiszirrhose versteht man eine durch entweder Viren (u.a. Hepatitis-B-, Hepatitis-C-Virus), Toxine wie Medikamente oder Autoimmunmechanismen ausgelöste Zirrhose. Diese endgradige Zirrhose ist bei Erwachsenen eine der häufigsten Transplantationsindikationen. Hierbei kann es bei infektiöser Ursache der Zirrhose nach Transplantation zu einer Reinfektion kommen.
Die fulminante hepatische Nekrose kann zustande kommen durch Medikamente (beispielsweise Halothan), akute Hepatitis-B-Infekte oder toxische Leberdystrophien aufgrund des Genusses von Knollenblätterpilzen. Wenn eine Leber, die vor dem Ereignis gesund gewesen ist, akut ausfällt, besteht eine Transplantationsindikation.
Eine relative Indikation bei Lebermalignomen besteht in sofern, als daß Tumoren, die schon metastasiert sind oder bei denen eine Rezidivgefahr sehr hoch ist, keine gute Prognose haben. Primärtumoren der Leber, die lokal begrenzt, keine Metastasen aufweisen und nicht resektabel sind, sind eine Transplantationsindikation, wobei Lebermetastasen in der Regel keine sind.
Einer der Gründe für eine Lebertransplantation, der sorgfältig abgewogen werden muß, ist die alkoholisch induzierte Leberzirrhose. In der Regel wird bei diesen Patienten nur eine Transplantation durchgeführt, wenn dieser eine gewisse Zeit abstinent gewesen ist (der Richtwert in vielen Häusern ist ein halbes Jahr) und abzuschätzen ist, daß er es auch in der Zukunft bleiben wird.
1.2.2.Technische Aspekte
Zuerst erfolgt eine Laparotomie im Oberbauch. Dann wird die kranke Leber mit Vena cava-Anteil entfernt. Daraufhin werden die supra- und infrahepatische V. cava und die Pfortader mit den entsprechenden Gefäßen des Spenderorgans „End zu End“
anastomosiert. Für die arterielle Anastomose eignen sich die Aorta, der Truncus coeliacus oder die Leberarterie direkt. Der Gallengang wird schließlich „End zu End“
oder „Seit zu Seit“ mit dem Gallengang des Empfängers verbunden. Nach Ansicht von Neuhaus et. al. [74] ist eine „Seit zu Seit“-Anastomose komplikationsärmer als eine „End zu End“- Anastomose. Eine Hepatikojejunostomie wird bei einer Gallenwegserkrankung oder zu kurzem Gallengang durchgeführt.
Bei Kindern werden häufig nur Leberteile transplantiert. In Frage kommen der linke oder rechte Leberlappen oder ein Stück, welches nur aus den Segmenten II und III besteht.
1.2.3. Komplikationen
Während der Transplantation insbesondere bei der Entfernung der Leber ist eine der häufigen Komplikationen die Blutung.
Es kann aber auch postoperativ zu Blutungen kommen.
Die initiale Nichtfunktion der Leber stellt eine sehr gefährliche Komplikation dar, welche eine umgehende Retransplantation erforderlich macht.
Die vaskulären Anastomosen sind gefährdet durch auftretende Stenosen mit Durchblutungsstörungen. Die Inzidenz vaskulärer Komplikationen liegt bei 12,9%- 33% [68,78]. Arterielle Thrombosen oder Thrombosen der Vena portae können zu einem vollständigen Gefäßverschluß führen.
Biliäre Komplikationen kommen in ca. 13-50% der Fälle vor [70,75,76]. Vor allem in der Frühphase (vier Wochen nach Transplantation) kann es zu sogenannten
Gallelecks kommen. In der Spätphase treten hauptsächlich die Gallengangsstenosen auf.
Weitere Komplikationen sind das Auftreten von Sludge, Steinen und Strikturen [72].
Risikofaktoren für Strikturen sind Cytomegalieinfekte, arterielle Komplikationen und Gallelecks [76].
Systemische oder Lokale Infektionen stellen eine weitere Komplikation dar.
1.2.4. Verlaufsparameter und Diagnostik
Um die Leberfunktion abschätzen zu können, sind folgende laborchemische Parameter hilfreich: Transaminasen, Glutamatdehydrogenase (GLDH), Bilirubin, Cholinesterase (CHE) sowie Ammoniak.
So kann beispielsweise ein plötzlicher Transaminasenanstieg ein Zeichen für eine Infektion, eine Abstoßungsreaktion oder eine Durchblutungsstörung verursacht sein.
Durch eine Galleabflussstörung (beispielsweise durch Strikturen), eine Cholangitis oder eine akute oder chronische Abstoßung kann es zu einem Anstieg von Bilirubin kommen.
Eine Erhöhung der Alkalischen Phosphatase, der Gamma-Glutamyltransferase (Gamma-GT) und des Bilirubins sind gewöhnlich mit einer Striktur verknüpft [77].
Eine intrahepatische Cholestase kann Folge von Entzündungen/Infektionen, Medikamenten, Abstoßungsreaktionen, einer Wiederkehr der Ursprungskrankheit (z.
Bsp. PSC) und intrahepatischen Strikturen sein [69].
Klinisch kann Fieber ein Hinweis für eine Abstoßung oder eine Cholangitis sein.
Ikterus und Gerinnungsstörungen weisen allgemein auf eine Transplantatdysfunktion hin.
Mit Hilfe der Sonographie ist es möglich, Raumforderungen und gestaute Gefäße zu erkennen. Insbesondere die Duplexsonographie ermöglicht eine Erkennungsmöglichkeit von Gefäßkomplikationen mit hoher Sensitivität und Spezifität [68].
Über parenchymatöse Veränderungen lassen sich genaue Aussagen nur mit Hilfe einer bioptischen Untersuchung machen.
Mit Hilfe der ERCP lassen sich Gallengangskomplikationen diagnostizieren und behandeln [71].
1.3. Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatographie (ERCP)
Die endoskopisch retrograde Cholangiopankreatographie (ERCP) hat sich in den siebziger Jahren etabliert. Das Endoskop mit Seitwärtsoptik und Arbeitskanal wird in der Pars descendens duodeni platziert mit Möglichkeit der Inspektion der Papilla major et minor. Erstere wird dann sondiert. Durch Einbringen des Kontrastmittels in den Ausführkanal werden entweder die Gallengänge oder/und die Pankreasgänge kontrastiert. Beurteilt werden dann die Gangsysteme und Abflussverhältnisse.
Indikationen für eine ERCP sind: Obstruktive Cholestase (Ursachendiagnostik und Galleabflussgewährleistung), ein anderweitig nicht erklärbarer Ikterus, Diagnose und Therapie der Choledocholithiasis, die Ursachensuche bei Cholangitis, Tumorverdacht insbesondere bei PSC, Pankreatitisverdacht, Verdacht auf Pankreastumor und Gangläsionen nach Operationen oder Traumata [79,80].
Dabei kann dann möglicherweise eine Aussage zu Konkrementen, Tumoren, Gang- und Organanomalien, Gangstrikturen, Vorhandensein einer Leberzirrhose oder Primär Sklerosierenden Cholangitis gemacht werden.
Durch das Vorhandensein eines Arbeitskanals im Endoskop für das Einbringen z.
Bsp. von Ballonkatheter, Biopsiezangen, Körbchen besteht die Möglichkeit von therapeutischen Interventionen.
Therapeutische Einsatzmöglichkeiten sind: die Steinentfernung mit Körbchen, die Lithotrypsie, Dilatation von Stenosen, die Stenteinbringung bei Obstruktionen zur Galledrainage, der Stentwechsel, die Papillotomie zur Erweiterung der Papilla Vateri (u.a. angewandt bei Sphinkterdysfunktion, Stenteinlagen, Steinextraktionen, Cholangioskopie).
Mögliche Komplikationen sind die Pankreatitis oder Cholangitis als Folge von Kontrastmittelreaktionen oder bakteriellen Einschleppungen (ca. 1%). Noch seltener ist das Auftreten einer Sepsis. Eine antibiotische Prophylaxe insbesondere bei multiplen Obstruktionen soll derartige Komplikationen vermindern.
Von Schutz und Abbott [82] wurde eine Schwierigkeitsgradeinteilung der ERCP entwickelt, die sich in fünf Grade aufteilt. Der Schwierigkeitsgrad wird hierbei von der Art des Befundes (z. Bsp. Größe der Steine) und der Art der Interventionen (Z.Bsp.
Zytologiegewinnung entspricht Grad III, Durchführung von intrahepatischer Steinentfernung oder Cholangioskopie entsprechen Grad V) bestimmt.
1.4. Cholangioskopie
Die Cholangioskopie ist eine direkte Endoskopie der Gallenwege mittels Choledochoskop, welche entweder als perkutane transhepatische Cholangioskopie oder als retrograde endoskopische Cholangioskopie durchgeführt werden kann.
Bei der retrograden Cholangioskopie (Mutter-Baby-Endoskopie) wird ein Cholangioskop (sogenanntes Babyendoskop) durch ein spezielles Duodenoskop (Mutter-Endoskop) über die aufgeweitete Papilla Vateri eingeführt. Es ist nun ein direktes Betrachten der intra- und extrahepatischen Gallenwege bzw.
Pankreasgänge möglich mit der Option über einen Arbeitskanal weiteres Endoskopiezubehör vorzuschieben, um z. Bsp. Biopsien zu entnehmen.
Indikationen werden allgemein zurückhaltend gestellt möglicherweise aus Angst vor Komplikationen, Notwendigkeit einer Papillotomie und allgemeine Schwierigkeit der Durchführung.
Anwendungsmöglichkeiten sind zum einen diagnostischer Art (wie beispielsweise hauptsächlich die Suche nach sehr kleinen Gallensteinen aber auch die Suche nach Tumoren durch direktes Betrachten der Gallengangswände und -lumina). Aber auch die Steinentfernung, die gezielte Biopsie und Drainageimplantationen werden mit dieser Methode durchgeführt- allgemein aber nur dann, wenn andere Möglichkeiten nicht zum erwünschten Erfolg geführt haben [83-90].
1.5. Fragestellung
Aufgrund des erhöhten Risikos bei Patienten mit Primär Sklerosierender Cholangitis und Lebertransplantierten, Komplikationen zu entwickeln (s.o.), werden diese routinemäßig ERCPs unterzogen, die dazu dienen sollen, diese frühzeitig zu erkennen.
Nun soll untersucht werden, ob eine im Vergleich zu einer rein radiologischen Untersuchung durchgeführte Cholangioskopie einen diagnostischen Zugewinn im Hinblick auf das Erkennen und Differenzieren pathologischer Befunde bedeutet und ob sich Konsequenzen daraus für den weiteren Verlauf ergeben.
2. PATIENTEN UND METHODEN
Lebertransplantierte Patienten und Patienten mit Primär Sklerosierender Cholangitis, die sich in der Medizinischen Hochschule Hannover, Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, in den Jahren 2001 und 2002 einer ERCP und Cholangioskopie unterzogen haben, wurden in die retrospektive Studie aufgenommen. Die Patientenanzahl beträgt bei den Patienten mit PSC n=60 und bei den Lebertransplantierten n=37.
Die statistische Auswertung und die Erstellung der Graphiken erfolgte mit dem Program Microsoft Excel 2000. Es erfolgte die Berechnung des Medians sowie der Signifikanz „p“. Der p-Wert wird auf Basis des sog. Vierfeldertestes und Ermittlung der Prüfgröße gebildet. Als signifikant gilt, wenn p kleiner 0,05 ist.
Ausgewertet wurden folgende Daten bei den PSC-Patienten: Geschlecht, Alter bei der Untersuchung, Medikamenteneinnahme, Zeitlicher Abstand der Erstdiagnose zum Untersuchungszeitpunkt, zusätzliche Erkrankungen, Befunde der ERCP (Weite und Berandung des Ductus hepaticus communis (DHC), intrahepatische Beschaffenheit), Cholangioskopische Befunde hinsichtlich Schleimhaut (Narben, Rötungen, Ulzerationen, polypoide Beschaffenheit) und hinsichtlich intraluminalem Material (trübes Sekret, fibrinoides Sekret).
Bei den Lebertransplantierten (LTX-Patienten) wurden folgende Daten ausgewertet:
Geschlecht, Alter bei der Untersuchung, Grund der Lebertransplantation, zusätzliche Erkrankungen, Medikamenteneinnahme, Zeitspanne zwischen Lebertransplantation und Untersuchungszeitpunkt, Befunde der ERCP (Anastomosenweite, Kontrastmittelfüllungsdefekte), Befunde der Cholangioskopie hinsichtlich intraluminalem Material (Sludge, Konkremente, fibrinoides oder eitriges Sekret) und hinsichtlich der Schleimhautbeschaffenheit (Narben, Zotten, Rötungen, Ulzerationen, Nekrosen).
Beim cholangioskopischen Befund unterscheidet man beim trüben Sekret zwischen Eiweißausfall, was sich in weißlichen Schlieren darstellt und eitrigem Sekret, welches sich als gelblich-zähflüssiges Sekret darstellt.
Die radiologischen und cholangioskopischen Befunde wurden in Beziehung zu bestimmten Laborwerten, welche Aussagen zu entzündlicher Aktivität, Synthesefähigkeit und Cholestase machen, gesetzt. Als Referenzbereich für normwertige Laborwerte wurde der Laborstandard der Medizinischen Hochschule
Hannover übernommen. Als Laborparameter für Cholestase stehen die Alkalische Phosphatase (Referenzbereich 40-190 U/l), die Gamma-Glutamyltransferase (Referenzwerte < 18 U/l) und das Bilirubin (Referenzwerte < 17 mol/l). Die entzündliche Aktivität repräsentieren die Leukozytenanzahl (Referenzbereich4,3-10 Tsd./l) und die Höhe des c-reaktiven Proteins (Referenzbereich <5mg/l). Die Höhe des Proteingehaltes (Referenzbereich 65-80 g/l) und der Cholinesterase (Referenzbereich 3,5-8 kU/l) lassen Rückschlüsse auf die Syntheseleistung zu. Es erfolgte eine Zuteilung der Patienten in Patienten mit normalen und pathologischen Labor-Parametern. Von diesen wurde dann jeweils ein Median gebildet. Dieser Wert wurde dann zwischen Patienten mit normalem Untersuchungsbefund und pathologischem Untersuchungsbefund in der ERCP bzw. Cholangioskopie hinsichtlich der Signifikanz überprüft. Als signifikant gilt ein Wert kleiner als 0,05.
Diese Auswertung wurde ebenfalls mit Microsoft Excel durchgeführt.
Die Untersuchungen der ERCP und Cholangioskopie wurden in Standardtechnik durchgeführt (s. auch das Lehrbuch von Fred E. Silverstein „Praxis der gastroenterologischen Endoskopie“ 2. Aufl. 1999, Thieme Verlag). Die Patienten waren entweder analgosediert oder endotracheal intubiert und sediert. Die Untersuchungen wurden in Linksseitenlage oder Rückenlage durchgeführt. Zum Einsatz kam als Endoskop das Videoduodenoskop TJF 100 oder JF145 der Firma Olympus, als Cholangioskop entweder das 7 F oder 9 F fiberoptisches Cholangioskop der Firma Medisecur.
Die Untersuchung erfolgte in Führungsdrahttechnik und unter Spülung mit 0,9 % NaCl-Lösung.
3. ERGEBNISSE
3.1. Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC) Allgemeine Daten
3.1.1. Patientenanzahl und Alter
Es wurden insgesamt 60 Patienten, die an einer PSC erkrankt sind, untersucht.
Davon waren 13 (22 %) männlichen Geschlechtes und 47 (78 %) weiblich.
Altersverteilung
0 5 10 15 20 25
<20 20-30 30-40 40-50 50-60 >60
Alter (Jahre)
Patientenanzahl
Grafik 1: Altersverteilung der PSC-Patienten
Der Altersmedian betrug 35,4 Jahre, wobei das Patientenalter zwischen 20,0 und 78,9 Jahren lag.
Nach Geschlechtern aufgeteilt betrug das Alter zum Zeitpunkt der Untersuchung bei den Frauen zwischen 24,7 und 78,9 Jahren mit einem Median bei 35,2 Jahren. Bei den Männern betrug das Alter zwischen 20,0 und 51,1 Jahren. Der Median bei den Männern lag bei 33,0 Jahren.
3.1.2. Zusätzliche Erkrankungen
Die am häufigsten vorkommenden zusätzliche Erkrankungen sind entzündliche Darmerkrankungen.
20 Patienten, das entspricht 33 Prozent unserer untersuchten Gruppe, leiden an einer Colitis ulcerosa (Nr. 1 im Diagramm), die bei 57 Prozent der Erkrankten aber schon vor der Diagnose der Primär Sklerosierenden Cholangitis bekannt war.
Die zweithäufigste zusätzliche Erkrankung ist der Morbus Crohn (Nr.2), an dem 21 Prozent dieser Gruppe bzw. 13 Patienten erkrankt sind.
Ansonsten kommen noch vor:
Asthma bronchiale n=2 Diabetes mellitus Typ I n=1 atopischer Dermatitis n=2 Psoriasis vulgaris n=1
Hypothyreose n=1
Zustand nach Strumektomie n=1 Autoimmunhepatitis n=1 Zustand nach Hepatitis A n=1
Hepatitis C n=1
Leberhämangiom n=1
Leberzysten n=1
Häufige Erkrankungen bei PSC-Patienten
Colitis ulcerosa 42%
M. Crohn 28%
sonstige 30%
Grafik 2: Häufige Erkrankungen bei PSC-Patienten
3.1.3. Medikamente
52 der untersuchten Patienten nahmen zum Zeitpunkt der Untersuchung Ursodesoxycholsäure (Ursofalk) ein. 16 der Untersuchten nahmen Mesalazin (Salofalk, Pentasa, Claversal) ein. Azathioprin (Imurek) wurde von 6 der Gruppe eingenommen. Prednison (Decortin) war eine Medikation von 5 Patienten. Des weiteren wurde ein Hydrocortisonschaum (Colifoam) rektal von ebenfalls 5 Patienten angewendet. Colestyramin wurde von 4 Patienten eingenommen. L-Thyroxin wurde von einem Patienten eingenommen.
3.1.4. Zeitlicher Abstand der Erstdiagnose zum Untersuchungszeitpunkt
Die Dauer der Erstdiagnose der Erkrankung Primär Sklerosierende Cholangitis lag im Median zum Zeitpunkt der Untersuchung 5,11 Jahre (Wertebereich von 0,25 bis 18 Jahren) zurück.
3.1.5. Radiologische Befunde und Laborwerte bei PSC-Patienten
Als Laborparameter stehen für Cholestase die Alkalische Phosphatase (Referenzwert 40-190 U/l), die gamma-Glutamyltransferase (Referenzwert <18 U/l) und das Bilirubin (Referenzwert < 17 mol/l). Indikator für entzündliche Aktivität sind Leukozytenanzahl (Referenzwert 4,3-10 Tsd/l) sowie der CRP-Wert (Referenzbereich <5mg/l). Die Syntheseaktivität wird durch Cholinesterase (Referenzbereich 3,5-8kU/l) und Proteingehalt (Referenzbereich 65-80g/l) repräsentiert. Für diese Laborparameter wird jeweils der Median angegeben.
Zudem gibt der Mayo-Score eine Einteilung der Patienten in low, intermediate und high risk- Patienten, was wiederum aufgrund der prognostizierten Überlebensrate einen Hinweis auf die Schwere des Krankheitszustandes gibt. Dieser berechnet sich nach der Formel
Mayo Score=
0.03(Alter [Jahre]) + 0,54 log (Bilirubin [mg/dl]) + 0,54 x log (GOT [U/l]) + 1,24 (bei Z. n.
Varizenblutung) – 0,84 x (Albumin [g/dl])
wenn Mayo Score <0 : low risk
wenn Mayo Score=0-2: intermediate risk wenn Mayo Score >2: high risk
[62]
Radiologisch stellt sich zum einen die Weite und Oberflächebeschaffenheit des Ductus hepatis communis (DHC) dar, zum anderen die intrahepatische Situation. Bei 18 Patienten fand sich ein normal weiter DHC, bei 22 ein stenosierter, bei 5 Patienten ein erweiterter und bei 19 ein unregelmäßiger DHC. 28 der Patienten zeigten einen intrahepatisch unauffälligen Befund, 6 Patienten eine spinnennetzartige Form und 22 ein Pruning/ Rarefizierung.
Pruning bedeutet eine Reduktion des Gallenwegsystems auf zentrale Äste, Rarefizierung ein Verlust der vollständigen Darstellung des Gallengangsystems insbesondere peripherer Äste.
Extrahepatische radiologische Befunde
3.1.5.1. Radiologischer Befund: DHC normaler Weite
Bei 18 Patienten stellte sich der DHC radiologisch normal weit dar.
Werte- n n
bereich norm. Median path. Median
AP 141-12 75 10 200 8 736
gamma-GT 6-308 2 12 15 84
Bilirubin 4-106 11 15 6 47
Leukozyten 6,2-10 18 8 0
CRP <5-28 13 <5 4 16
CHE 3-7 15 4,84 2 3,18
Protein 63-95 16 72 1 63
Mayo Score low risk: n=12 intermediate risk:n=5 high risk:n=0 Tab. 2: Radiologisch DHC normaler Weite bei PSC-Patienten
Bei 10 Patienten ist die Alkalische Phosphatase normwertig mit einem Median von 200 U/l, wohingegen bei 8 Patienten die Alkalische Phosphatase erhöht ist mit einem Median von 736 U/l. Die Gamma-Glutamyl-Transferase ist bei 2 Patienten normwertig mit einem Median von 12 U/l und bei 15 Patienten mit normal weitem DHC erhöht mit einem Median von 84 U/l. Das Bilirubin ist bei 11 Patienten mit normal weitem DHC normwertig mit einem Median bei 15 mol/l und bei 6 Patienten erhöht mit einem Median bei 47 mol/l.
Die Leukozyten sind bei allen 18 Patienten mit normal weitem DHC normwertig bei einem Median von 8 Tsd/l. Das C-reaktive Protein ist bei 13 Patienten dieser Gruppe normwertig bei einem Median von <5 mg/l und bei 4 Patienten dieser Gruppe erhöht bei einem Median von 16 mg/l.
Bei 15 Patienten ist die Cholinesterase normwertig bei einem Median von 4,84 kU/l und bei 2 Patienten ist sie erniedrigt mit einem Median von 3,18 kU/l. Das Protein ist bei 16 Patienten mit einem Median von 72 g/l normal und bei einem Patienten mit einem Wert von 63 g/l erniedrigt.
Der Mayo Score unterteilt die Patienten mit normal weitem DHC in eine „low risk“- Gruppe von 12 Patienten und eine „intermediate risk“ –Gruppe von 5 Patienten.
3.1.5.2. Radiologischer Befund: Stenosierter DHC
Bei 22 Patienten zeigte sich radiologisch ein stenosierter DHC.
Werte- n n
bereich norm. Median path. Median p
AP 116-1867 3 177 18 657 0,007
gamma-GT 45-650 0 22 139 0,1
Bilirubin 10-223 12 16 9 118 0,6
Leukozyten 4,5-10 22 8,9 0 1
CRP 5-46 12 <5 9 17 0,2
CHE 1-6,4 18 4,7 3 2,2 0,8
Protein 69-99 22 80 0 0,25
Mayo Score low risk:n=9 intermediate risk:n=11 high risk:n=2 0,24 Tab. 3: Radiologisch stenosierter DHC bei PSC-Patienten
Die bei dieser Patientengruppe berechneten Signifikanzen beziehen sich auf die Gruppe mit normal weitem DHC.
Bei 3 Patienten mit radiologisch stenosiertem DHC ist die Alkalische Phosphatase mit einem Median von 225U/l normwertig, dahingegen bei 18 Patienten erhöht bei einem Median von 657 U/l. Daraus resultiert eine Signifikanz p=0,007. Die Gamma- Glutamyltransferase ist bei allen 22 Patienten dieser Gruppe bei einem Median von 139 U/l erhöht, was eine Signifikanz p=0,1 ergibt. Das Bilirubin ist mit einem Median von 16 mol/l bei 12 Patienten normwertig und mit einem Median von 118 mol/l bei 9 Patienten erhöht. Die sich hier ergebende Signifikanz beträgt p=0,6.
Bei allen Patienten dieser Gruppe sind die Leukozyten mit einem Median von 8,9 Tsd/l normwertig, was einer Signifikanz p=1 entspricht. Das C-reaktive-Protein ist bei 12 Patienten mit einem Median von <5 mg/l normwertig, bei 9 Patienten mit einem Wert von 17 mg/l erhöht, was einer Signifikanz p=0,2 entspricht.
Die Cholinesterease ist bei 18 Patienten dieser Gruppe normwertig mit einem Median von 4,7 kU/l und bei 3 Patienten mit einem Median von 2,2 erniedrigt, was einer Signifikanz p=0,8 entspricht. Ebenso ist das Protein bei allen Patienten mit einem Median von 80 g/l normwertig, was einer Signifikanz p=0,25 entspricht.
Bei dem Mayo-Score ergibt sich eine Unterteilung in 9 „low risk“-Patienten, 11
„intermediate risk“- Patienten und 2 „high risk“-Patienten, was einer Signifikanz von 0,24 entspricht.
3.1.5.3. Radiologischer Befund: Dilatierter DHC
Bei 5 Patienten zeigte sich radiologisch ein dilatierter DHC (s. Abb. 2).
Werte- n n
bereich norm. Median path. Median p
AP 172-1830 1 172 4 1064 0,16
gamma-GT 40-270 0 5 174 0,43
Bilirubin 11-228 4 13,5 1 228 0,53
Leukozyten 5,4-26,6 4 10 1 26,6 0,07
CRP <5-20 1 <5 4 15 0,02
CHE 1-5,3 3 4,24 2 2,25 0,15
Protein 57-99 4 73 1 57 0,34
Mayo Score low risk:n=2 intermediate risk:n=1 high risk:n=2 0,3 Tab. 4: Radiologisch dilatierter DHC bei PSC-Patienten
Die in dieser Gruppe aufgeführten Signifikanzen wurden durch Beziehung auf die Gruppe mit normal geweitetem DHC berechnet.
Ein Patient hat einen normalen Wert der Alkalischen Phosphatase mit 172 U/l, die 4 restlichen einen erhöhten Wert mit einem Median von 1064 U/l. Dieses entspricht einer Signifikanz p=0,16. Die Gamma-Glutamyltransferase ist bei allen 5 Patienten mit einem Median von 174 erhöht, was einer Signifikanz p= 0,43 entspricht. Das Bilirubin ist bei 4 Patienten mit einem Median von 13,5 mol/l normwertig und bei einer Person mit einem Wert von 228 mol/l erhöht, was einer Signifikanz p=0,53 entspricht.
Die Leukozyten sind bei 4 Patienten normwertig mit einem Median von 10 Tsd/ l, bei einem Patienten mit einem Wert von 26,6 Tsd/l erhöht. Das entspricht einer Signifikanz p=0,07. Das C-reaktive Protein ist bei einem Patienten normwertig mit <5 mg/l und bei 4 Patienten bei einem Median von 15 mg/l erhöht, was einer Signifikanz p= 0,02 entspricht.
Bei 3 Patienten ist die Cholinesterase mit einem Median von 4,24 kU/l normwertig, bei 2 Patienten ist sie mit einem Median von 2,25 kU/l erniedrigt, was einer
Signifikanz p=0,15 entspricht. Bei 4 Patienten ist das Protein mit einem Median von 73 g/l normal, bei einer Person mit einem Wert von 57 g/l erniedrigt, was einer Signifikanz p=0,34 entspricht.
Nach dem Mayo-Score gehören 2 Patienten der „low risk“-Gruppe, 1 Patient der
„intermediate risk“-Gruppe und 2 Patienten der „high risk“-Gruppe an. Das entspricht einer Signifikanz p=0,3.
3.1.5.4. Radiologischer Befund: Glatt berandeter DHC
Bei 20 Patienten war der DHC radiologisch glatt berandet.
Werte- n n
bereich norm. Median path. Median
AP 77-1200 7 200 11 475,5
gamma-GT 75-320 0 19 118
Bilirubin 4-123 12 15 7 47
Leukozyten 6,4-26,6 17 8,1 1 26,6
CRP <5-46 11 <5 8 15,5
CHE 2-6,8 17 5,27 2 2,05
Protein 57-99 18 73 1 57
Mayo Score low risk:11 intermediate risk:8 high risk:0 Tab. 5: Radiologisch glatt berandeter DHC bei PSC-Patienten
Die Alkalische Phosphatase ist bei 7 Patienten mit einem Median von 190 U/l normwertig und bei 11 Patienten mit einem Median von 475,5 U/l erhöht. Bei allen Patienten ist die Gamma-Glutamyltransferase mit einem Median von 118 U/l erhöht.
Das Bilirubin ist bei 12 Patienten mit einem Median von 15 mol/l normwertig, bei 7 Patienten mit einem Median von 47 mol/l erhöht.
Bei 17 Patienten sind die Leukozyten mit einem Median von 8,1 Tsd/ l mormwertig und bei einem Patienten mit 26,6 Tsd/l erhöht. Das C-reaktive Protein ist bei 11 Patienten normal mit einem Median von <5 mg/l und bei 8 Patienten erhöht mit einem Median von 15,5 mg/l.
Die Cholinesterease ist bei 17 Patienten mit einem Median von 5,27 kU/l normwertig und bei 2 Patienten mit einem Median von 2,05 kU/l erniedrigt. Das Protein ist bei 18
Patienten mit einem Median von 73 g/l normwertig und bei einem Patienten mit einem Wert von 57 g/l erniedrigt.
3.1.5.5. Radiologischer Befund: Unregelmäßig berandeter DHC
Radiologisch wurde bei 17 Patienten ein unregelmäßiger DHC diagnostiziert.
Werte- n n
bereich norm. Median path. Median p
AP 60-1010 9 238 6 821 0,23
gamma-GT 6-291 2 12 13 139 0,1
Bilirubin 22-173 13 17 4 85 0,4
Leukozyten 3,8-10 16 7,2 0 0,34
CRP <5-29 13 <5 4 21 0,24
CHE 2,1-5,4 14 4,75 3 2,21 0,54
Protein 63-96 15 72 1 63 0,9
Mayo Score low risk:12 intermediate risk:3 high risk:2 0,11 Tab. 6: Radiologisch unregelmäßig berandeter DHC bei PSC-Patienten
Die in dieser Gruppe aufgeführten Signifikanzen wurden durch Beziehung auf die Gruppe mit glatt berandetem DHC berechnet.
Die Alkalische Phosphatase ist bei 9 Patienten mit einem Median von 238 U/l normwertig, bei 6 Patienten mit einem Median von 821 U/l erhöht. Das entspricht einer Signifikanz p=0,23. Die Gamma-Glutamyltransferase ist bei 2 Patienten mit einem Median von 12 U/l normwertig und bei 13 Patienten mit einem Median von 139 U/l erhöht, welches einer Signifikanz p= 0,1 entspricht. Bei 13 Patienten ist das Bilirubin mit einem Median von 17 mol/l normal, bei 4 Patienten dagegen mit einem Median von 85 mol/l erhöht. Das entspricht einer Signifikanz p=0,4.
Bei allen Patienten dieser Gruppe sind die Leukozyten normwertig mit einem Median von 7,2 Tsd/l und einer Signifikanz p=0,34. Das c-reaktive Protein ist bei 13 Patienten mit einem Median <5 mg/l normal, bei 4 Patienten mit einem Median von 21 mg/l erhöht, was einer Signifikanz p= 0,24 entspricht.
Die Cholinesterase ist bei 14 Patienten normal mit einem Median von 4,75 kU/l und bei 3 Patienten erniedrigt mit einem Median von 2,21 kU/l, was einer Signifikanz p=0,54 entspricht. Mit einem Median von 72 g/l ist das Protein bei 15 Patienten
