2. PATIENTEN UND METHODEN
4.1. Primär Sklerosierende Cholangitis Allgemeine Daten
4.1.1. Patientenanzahl und –alter
Die 60 PSC-Patienten bestanden aus 22 % männlichen und 78 % weiblichen Patienten. Dieses Verhältnis entspricht nicht dem allgemein in der Literatur angegebenem Männer-Frauen-Verhältnis von 2:1 [3]. Möglicherweise liegt das an der statistisch relativ geringen Patientenanzahl.
Das Durchschnittsalter mit einem Median von 35,2 Jahren (Frauen) und 33,0 Jahren (Männer) ist relativ gering, wenn man bedenkt, daß in der Literatur das Durchschnittsalter bei Erstdiagnosestellung bei ca. 30 Jahren liegt [12,13,14].
4.1.2. Zusätzliche Erkrankungen
Über 50 % unserer Patienten wiesen eine entzündliche Darmerkrankung wie Colitis ulcerosa (33 %) oder Morbus Crohn (21 %) auf. Die Assoziation der PSC mit einer Colitis ulcerosa in der Literatur beträgt ca. 75 %, mit einem M. Crohn 8% [2,3,13].
Der Unterschied zu unseren Ergebnissen mag an unserer relativ geringen Patientenanzahl liegen.
Die übrigen Erkrankungen in unserer Untersuchung (s. a. 3.1.2.) sind breit gefächert und weisen keine Häufungen bestimmter Krankheiten auf.
4.1.3. Medikamente
Die medikamentöse Behandlung wird stark von der Ursodesoxycholsäureeinnahme (Ursofalk) dominiert, welches antiinflammatorisch und immunsuppressiv, sowie toxische Gallensäuren verdrängend wirkt und entspricht damit der Standardtherapie der PSC [6].
4.1.4. Zeitlicher Abstand der Erstdiagnose zum Untersuchungszeitpunkt
Der zeitliche Abstand der Untersuchung zum Zeitpunkt der Erstdiagnose liegt bei durchschnittlich 5,11 Jahren. Hier ist somit von einem etwas fortgeschritteneren Befund auszugehen, da nach Literaturangaben die mittlere Überlebensdauer ab Diagnosestellung zwischen 9 und 17 Jahren liegt [8, 12].
4.1.5. Radiologische Befunde und Laborwerte bei PSC-Patienten
Die Gruppeneinteilung erfolgt zum einem nach Weite und Oberflächenbeschaffenheit des DHC zum anderem nach dem intrahepatischen Befund.
Die Laborwerte wurden so ausgewählt, daß eine Aussage zu Cholestase (AP, gamma-GT, Bilirubin) zu Entzündung (CRP, Leukozyten) und zur Syntheseleistung (Protein, Cholinesterase) getroffen werden kann.
Extrahepatische radiologische Befunde
4.1.5.1. Radiologischer Befund: DHC normaler Weite
18 Patienten weisen einen DHC normaler Weite auf.
In dieser Gruppe fällt bei den Cholestaseparametern fällt auf, daß diese bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten erhöht ist.
15 Patienten, also der Großteil, gehören dem Mayo-Score nach der „low risk“-Gruppe an.
4.1.5.2. Radiologischer Befund: Stenosierter DHC
Die Alkalische Phosphatase als Cholestaseparameter ist bei dieser Patientengruppe im Vergleich zu der Gruppe mit normal weitem DHC verschieden. 18 Patienten weisen einen erhöhten Wert auf, was einer Signifikanz von 0,007 entspricht.
Desweiteren weisen alle 22 Patienten einen erhöhten Gamma-GT-Wert auf und 9 Patienten einen erhöhten Bilirubinwert.
Diese Cholestaseparameterkonstellation entspricht hier dem radiologischen Befund einer Stenose und liegt deutlich über der Vergleichsgruppe mit normal weitem DHC.
Außerdem zeigt die Berechnung des Mayo Scores eine Verschiebung der Patienten hin zu der „intermediate-risk“-Gruppe (n=11), sogar 2 Patienten gehören der „high-risk“-Gruppe an, was einen Hinweis auf den Krankheitsfortschritt darstellt.
4.1.5.3. Radiologischer Befund: Dilatierter DHC
Bei dieser Patientengruppe (n=5) zeigt sich, dass bei allen Patienten die Gamma-GT und bei 80 % der Patienten die AP erhöht sind. Diese laborchemische Cholestase lässt sich dadurch erklären, daß es durch einen papillären Befall der PSC zu einem proximaleren Aufstau (und Dilatation) gekommen ist. Eine Aussage zu Krankheitsprogression lässt sich aus dem radiologischen Befund und der laborchemischen Konstelllation allein jedoch nicht treffen.
4.1.5.4. Radiologischer Befund: Glatt berandeter DHC
Alle Patienten (n=20) weisen erhöhte Laborparameter für Gamma-GT auf, 11 Patienten auch für AP. Diese laborchemische Cholestase lässt sich erwartungsgemäß nicht direkt durch den radiologischen Befund erklären. Eine direkte Ursache ist hier radiologisch nicht erkennbar.
4.1.5.5. Radiologischer Befund: Unregelmäßig berandeter DHC
13 von 17 Patienten haben eine erhöhte Gamma-GT. Der Mayo-Score verschiebt sich bei dieser Patientengruppe Richtung „High-risk“-Gruppe, lässt also auf einen fortgeschritteneren Verlauf schließen.
Intrahepatische radiologische Befunde
4.1.5.6. Radiologischer Befund: Intrahepatisch unauffälliges Gallenwegsystem
Bei dieser Gruppe (n=28), die einen intrahepatisch noch nicht so fortgeschrittenen Befund aufweist, würde man tendenziell keine so stark erhöhten Parameter für Entzündung, Cholestase und Synthese erwarten.
Auffällig ist, daß die Cholestaseparameter bei der Mehrzahl der Patienten dieser Gruppe mittelstark erhöht ist. Bei dem Mayo-Score zeigt sich, daß sich die Patienten erwartungsgemäß hauptsächlich in „low risk“-Patienten (n=14) und „intermediate risk“
Patienten (n=13) unterteilen. Dieses ist durchaus mit dem radiologischen Befund vereinbar.
4.1.5.7. Radiologischer Befund: Spinnennetzartige Morphologie
Bei diesem radiologischen Befund zeigen sich sowohl für Cholestase- als auch Syntheseparameter pathologische und normwertige Parameter. Durch diesen radiologischen Befund ist diese Konstellation erklärbar. Es fällt auf, daß sich keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu den Laborwerten der Patienten mit intrahepatisch unauffälligem Befund ergaben. Eine Erklärungsmöglichkeit wäre, daß die Laborbefunde nicht direkt mit dem radiologischen Befund korrelieren.
4.1.5.8. Radiologischer Befund: Pruning / Rarefizierung
Bei dieser Gruppe erwarten wir pathologische Parameter für Cholestase. Dieses bestätigte sich in der Auswertung der Laborparameter.
Beim Mayo Score zeigt sich allerdings kein signifikanter Unterschied hinsichtlich einer erwarteten Verschiebung zur „high risk“-Gruppe hin.
4.1.6. Cholangioskopische Befunde und Laborwerte bei PSC-Patienten
Die Einteilung des Cholangioskopischen Befundes erfolgte nach intraluminalem Inhalt oder Schleimhautbeschaffenheit. Die Laborwerte wurden wieder so ausgewählt, daß eine Aussage zu Cholestase (AP, gamma-GT, Bilirubin) zu Entzündung (CRP, Leukozyten) und zur Syntheseleistung (Protein, Cholinesterase) getroffen werden kann, der Mayo-Score wurde einbezogen und des weiteren wurden die Befunde mit dem radiologischen Ergebnis verglichen.
Intraluminales Material
4.1.6.1. Cholangioskopischer Befund: Kein intraluminales Material
Die Cholestaseparameter sind überwiegend normwertig, genauso wie der CRP-Wert und die Syntheseparameter. Der Mayo Score weist mehr als die Hälfte der „low risk“-Gruppe zu. Insgesamt paßt diese Konstellation gut zum cholangioskopischen Befund.
4.1.6.2. Cholangioskopischer Befund: Trübes Sekret
Bei dieser Gruppe erwarten wir pathologische Entzündungs- und Cholestasepara-meter. Bei den Cholestasewerten fällt auf, daß insbesonderer die AP und Gamma-GT bei keinem der Patienten normwertig ist. Dieses würde für eine erwartungsgemäße Cholestase bei nahezu allen Patienten dieser Gruppe sprechen.
Der cholangioskopische Befund paßt in diesem Fall zu den Laborwerten.
Desweiteren sind die Leukozyten bei fast allen Patienten normwertig (n=6). Hingegen der CRP-Wert ist bei 4 Patienten pathologisch, was zum cholangioskopischen Befund passt. Die normwertigen Syntheseparameter unterscheiden sich nicht wesentlich zu denen der Gruppe ohne intraluminalem Material.
Der Mayo Score verschiebt sich bei dieser Gruppe in Richtung „intermediate risk“-Gruppe, der nahezu 50% der Patienten nun angehören. Dieses bestätigt die Relevanz dieses cholangioskopischen Befundes hinsichtlich der Ausprägung der Krankheit.
Bei dieser Patientengruppe ließ sich in der ERCP dieser Befund eines „Trüben Sekretes“ nicht darstellen.
Im Vergleich zum radiologischen Befund ist hier die Cholangioskopie in ihrer Aussagekraft spezifischer, da die ERCP ein Sekret nicht direkt darstellen kann. (Das zeigt sich auch in einer Cholestaseparametererhöhung bei verschiedenen radiologischen Befunden ohne in der Bildgebung erkennbare Ursache.)
Also bedeutet die Cholangioskopie einen diagnostischen Zugewinn. Engmaschige Kontrollen sind hier aufgrund des Befundes relevant und ggf. eine Medikationsanpassung.
4.1.6.3. Cholangioskopischer Befund: Fibrinoides Sekret
Aufgrund dieses cholangioskopischen Befundes erwarten wir eine Erhöhung der Entzündungs- und evtl. der Cholestaseparameter. Bei den Cholestasewerten fällt auf, daß die Gamma-GT bei allen 9 Patienten erhöht ist, wohingegen bei der Alkalischen Phosphatase lediglich 6 der Patienten erhöhte Werte aufweisen. Die erwartungsgemäße Cholestase bei diesem cholangioskopsischen Befund ist ähnlich der der Patienten mit trübem Sekret.
Die Leukozyten sind überwiegend normwertig, hingegen der CRP-Wert ist erwartungsgemäß bei der überwiegenden Anzahl der Patienten erhöht.
Beim Mayo Score ist auffällig, dass nur noch weniger als 50% der „low risk“-Gruppe angehören und somit sich im Vergleich zur Gruppe ohne intraluminalen Befund die PSC bei diesem cholangioskopischen Befund weiter fortgeschritten darstellt.
In diesem Fall wird der cholangioskopische Befund durch o.g. Laborbefunde in der Relevanz untermauert.
Die radiologischen Befunde dieser Patienten (z. Teil unauffällig, Kaliberschwankungen, Rarefizierung) lassen keinen Rückschluß auf o.g.
cholangioskopischen Befund.
Ähnlich wie bei dem trüben Sekret ist hier im Vergleich zum radiologischen Befund die Cholangioskopie in ihrer Aussagekraft spezifischer, da die ERCP ein Sekret nicht direkt darstellen kann. (Das zeigt sich auch in einer Cholestaseparametererhöhung bei verschiedenen radiologischen Befunden ohne in der Bildgebung erkennbare Ursache.) Also bedeutet die Cholangioskopie einen diagnostischen Zugewinn.
Engmaschige Kontrollen, sowie ggf. eine Modifikation der medikamentösen Therapie sind zu erwägen.
Schleimhautbeschaffenheit
4.1.6.4. Cholangioskopischer Befund: Unauffällige Schleimhaut
Bei dieser Patientengruppe sind die Entzündungsparameter bei der Mehrzahl der Patienten normwertig. Dieses paßt direkt zu dem cholangioskopischen Befund, da keine Rötung oder anderen Entzündungszeichen erkennbar sind.
Die Mehrzahl der Patienten gehört erwartungsgemäß der „low risk“ –Gruppe an.
Eine direkte Darstellung der Schleimhaut ist radiologisch nicht möglich, in diesem Fall kann cholangioskopisch ein Prozess direkt an der Schleimhaut im untersuchten Bereich ausgeschlossen werden.
4.1.6.5. Cholangioskopischer Befund: Rötungen
Bei diesen 17 Patienten erwarten wir eine Erhöhung der Entzündungsparameter.
Beim c-reaktiven Protein fällt auf, daß nahezu 50% in dieser Gruppe (gegenüber 30% der Gruppe mit unauffälliger Schleimhaut) einen erhöhten Wert haben, was zum cholangioskopischen Befund passt, aber statistisch nicht signifikant ist.
Da die direkte Darstellung der Schleimhaut radiologisch nicht möglich ist, bedeutet der cholangioskopische Befund hier einen diagnostischen Zugewinn und in diesem Fall eine gezieltere Therapieoption.
4.1.6.6. Cholangioskopischer Befund: Narben
Bei dieser Patientengruppe weisen die Laborparameter ähnliche Werte wie bei der Gruppe mit unauffälliger Schleimhaut auf. Also wäre allein aufgrund der Laborparametersituation im Vergleich kein Rückschluß auf diesen cholangioskopisch dargestellten Befund möglich gewesen. Daß kein Patient dem Mayo-Score nach der
„high-risk“-Gruppe angehört („low-risk“=12, „intermediate-risk“=7) spricht eher für einen mäßig fortgeschrittenen Befund.
Der radiologische Befund bei dieser Patientengruppe zeigte zum einen Stenosen, zum anderen unregelmäßige Berandungen.
Im radiologischen Befund sind Narben nur indirekt darstellbar, können deshalb leicht fehlinterpretiert werden (z. B. als Steine, Tumoren). In diesem Fall bedeutet die Cholangioskopie ein Mehr an Information. Engmaschige Kontrollen sind hier wichtig.
4.1.6.7. Cholangioskopischer Befund: Polypoide Beschaffenheit
Eine polypoide Beschaffenheit der Schleimhaut wurde bei 12 Patienten festgestellt.
Die Cholestasewerte sind sowohl erhöht als auch normwertig, die Entzündungswerte zeigen sowohl normwertige als auch erhöhte Parameter. Die Cholinesterase ist bei 8 Patienten und der Proteinwert bei 10 Patienten normwertig, was also bei den meisten Patienten auf eine noch gute Synthesefähigkeit hindeutet.
Auffällig ist hingegen der Mayo Score, der 3 Patienten der „high risk“ Gruppe zuordnet und somit einen Krankheitsfortschritt bei diesen Patienten aufzeigt, welcher durchaus mit dem cholangioskopischen Befund korreliert.
Im radiologischen Vergleich sind polypoide Beschaffenheiten nur indirekt darstellbar und können deshalb leicht fehlinterpretiert werden (z. B. als Steine, Tumor).
Für diese Patienten bietet der cholangioskopische Befund einen diagnostischen Zugewinn. Möglicherweise würde eine umgehende weiterführende Diagnostik (mittels cholangioskopisch oder radiologisch gesteuerter Biopsie) auf der Basis dieses cholangioskopischen Befundes die Früherkennung des Cholangiocellulären Carcinoms im Vergleich zu herkömmlichen Methoden verbessern, was allerdings weiterführende Studien zu zeigen haben.
4.1.6.8. Cholangioskopischer Befund: Ulzerationen
Von den 4 Patienten die cholangioskopisch Ulzerationen aufweisen, haben nahezu alle erhöhte Werte für AP, Gamma-GT und Bilirubin. Dieses spricht für eine Cholestase, die bei nahezu jedem Patienten dieser Gruppe vorliegt.
Im Mayo Score fällt auf, daß nur 1 Patient der „low risk“ Gruppe angehört.
Radiologisch stellen sich bei diesen Patienten v. a. Gangunregelmäßigkeiten und teilweise Stenosen dar. Diese Befunde lassen -für sich genommen- nicht auf eine Ulzeration schließen.
Die Laborbefunde weisen darauf hin, daß der morphologische Befund einer Ulzeration einen fortgeschrittenen und damit prognostisch ungünstigen Befund darstellt.
Auch für diese Patienten bietet der cholangioskopische Befund einen diagnostischen Zugewinn. Möglicherweise würde eine umgehende weiterführende Diagnostik auf der Basis dieses cholangioskopischen Befundes auch bei diesen Patienten die Früherkennung des Cholangiocellulären Carcinoms im Vergleich zu herkömmlichen Methoden verbessern, was allerdings weiterführende Studien zu zeigen haben.
4.1.7. Schlussfolgerungen für PSC-Patienten im Hinblick auf die aktuelle Datenlage
Insgesamt ist die Veröffentlichung von Untersuchungen von PSC-Patienten in Bezug auf Bildgebung rar (aktuelle Medline-Abfrage). Insbesondere zu Cholangioskopien bei PSC-Patienten existieren keine publizierten Untersuchungen.
Nach wie vor stellt die ERCP den Goldstandard in der Diagnosefindung und Verlaufskontrolle der Primär sklerosierender Cholangitis dar, wenn auch die MRCP einen zunehmenden Stellenwert gewinnt [24, 93].
In unserer ERCP-Untersuchung fand sich bei 18 Patienten ein normal weiter DHC, bei 22 ein stenosierter, bei 5 Patienten ein erweiterter und bei 19 ein unregelmäßiger DHC. 28 der Patienten zeigten einen intrahepatisch unauffälligen Befund, 6 Patienten eine spinnennetzartige Form und 22 ein Pruning/Rarefizierung.
Diese Befunde entsprechen weitestgehend den typischen ERCP-Befunden bei PSC-Erkrankten [20].
Diese indirekten Befunde können grob eine Aussage über die Krankheitsausdehnung bzw. –schwere machen, was auch eine Arbeitsgruppe bereits untersuchte [36]. Ein großer Nachteil dieser Methode, Schlüsse aus einem indirekten Bild zu ziehen, ist, daß bestimmte Befunde nicht eindeutig dargestellt werden und möglicherweise Fehlschlüsse gezogen werden bzw. mögliche wichtige Neuerkrankungen insbesondere Malignitäten nicht erkannt werden. So kann beispielsweise ein Kontrastmittelfüllungsdefekt durch einen Tumor zustande kommen oder aber auch durch intraluminales Material wie ein Stein.
Bei den PSC-Patienten liegt meistens eine chronische Verschlechterung der Cholestaseparameter und später auch der Leberwerte vor [8]. Der Vergleich verschiedener ERCP-Befunde unterschiedlichen Schweregrades mit den Laborwerten hat in dieser Studie keinen signifikanten Unterschied erbracht.
Somit stellen die ERCP-Befunde eine eigenständige Information bezüglich des Krankheitsausmaßes dar.
Bei der in gleicher Sitzung durchgeführten Cholangioskopie zeigte sich eine eindeutigere Aufdifferenzierbarkeit der Befunde. Man konnte intraluminale Befunde wie beispielsweise trübes Sekret (n=7) und auch Fibrin (n=9) differenzieren, desweitern pathologische Schleimhautbefunde wie Rötungen (n=18), mit Narben (n=21), mit polypoider Beschaffenheit (n=12) und mit Ulzerationen (n=4) erkennen.
Die Laborwerte für Entzündung, Cholestase und Synthese untermauerten und ergänzten größtenteils diese Befunde.
Bei den cholangioskopischen Befunden „polypoide Beschaffenheit“ und
„Ulzerationen“ tendierte der Mayo Score zu der „high risk“-Gruppe hin und geht somit mit einem Krankheitsfortschritt einher. Möglicherweise würde eine umgehende weiterführende Diagnostik auf der Basis dieser cholangioskopischer Befunde die Früherkennung des Cholangiocellulären Carcinoms im Vergleich zu herkömmlichen Methoden verbessern, was allerdings weiterführende Studien (längerfristige Studien mit größerer Patientenanzahl) zu zeigen haben. Jedoch konnte die Relevanz dieser Befunde aufgezeigt werden.
Die ergänzende Untersuchung mittels Cholangioskopie bedeutet einen zusätzlichen Informationsgewinn. Die Cholangioskopie untermauert keine bekannten Befunde sondern stellt eine Information für sich dar. Abzuleiten ist, daß erst die Kombination aus ERCP, Cholangioskopie und Laborwertekonstellation die aussagefähigste Einschätzung über die Krankheitsausprägung treffen kann.
Gerade PSC-Patienten haben ein erhöhtes Risiko ein Karzinom zu entwickeln. Allein vor diesem Hintergrund ist es wichtig, eine Möglichkeit zu finden, dieses frühzeitig – auch im Hinblick auf eine rechtzeitige Lebertransplantation- zu diagnostizieren. (Bei einer Krankheitsprogression gilt die Transplantation bei PSC-Patienten als Prophylaxe eines Karzinoms.)
Als Hinweis für ein solches gelten in der Cholangioskopie polypoide Beschaffenheiten, Ulzerationen [94].
Diese Befunde lassen sich mit der Cholangioskopie durch einen erfahrenen Untersucher gut darstellen und im Verdachtsfall auch gezielt biopsieren.
Eine Erhöhung der Erfolgsrate bei Tumorfrüherkennungen ist zu erhoffen. Dieses ließe sich durch weiterführende Untersuchungen (längerfristige Studien mit größerer Patientenanzahl) zeigen.
4.2. Lebertransplantierte