Aus der Klinik für Kinderchirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover
Lebensqualität bei Patienten mit progressiver familiärer intrahepatischer Cholestase - Vergleichende Untersuchung zwischen Lebertransplantation und externer
Gallediversion -
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von
Sonja Wassman
aus Sulaimaniya
München 2021
Angenommen vom Senat
der Medizinischen Hochschule Hannover am
18. 06. 2021
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover
Präsident: Prof. Dr. med. Michael P. Manns Betreuer der Arbeit: Prof. Dr. med. Benno Ure
1. Referent: Prof. Dr. med. Ulrich Baumann 2. Referent: PD Dr. med. Richard Taubert Tag der Mündlichen Prüfung: 18. 06. 2021
Prüfungsausschuss:
Vorsitz: Prof. Dr. med. Philipp Beerbaum
Prof.’in Dr. rer. nat. Hildegard Büning
Prof. Dr. med. Dietrich Peest
Gewidmet meinen Eltern, sowie meiner Schwester.
Inhaltsverzeichnis
1. VERÖFFENTLICHUNG ALS GROSSZITAT ... i
2. ZUSAMMENFASSUNG DER VERÖFFENTLICHUNG ... 1
2.1EINFÜHRUNG ... 1
2.2METHODEN ... 8
2.2.1 Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ... 8
2.2.2 Biochemische Parameter ... 10
2.2.3 Statistische Analyse ... 10
2.3ERGEBNISSE ... 11
2.3.1 LTX Gruppe versus PEBD Gruppe ... 11
2.3.2 PFIC Patienten versus gesunde Population ... 13
2.3.3 Selbstbeurteilung der Kinder versus Eltern-Proxy-Berichte ... 13
2.3.4 Permanentes Stoma in der PEBD Gruppe ... 13
2.3.5 Ergebnisse soziodemographischer Einflüsse ... 13
2.3.6 Ergebnisse der Follow-up Perioden ... 13
2.3.7 Ergebnisse der Blutuntersuchungen ... 13
2.4DISKUSSION ... 14
2.4.1Einschränkungen ... 20
2.4.2Schlussfolgerung ... 22
3. ZUSAMMENFASSUNG ... 23
4. ABKÜRZUNGEN ... 25
5. LITERATURVERZEICHNIS ... 26
6. ABBILDUNGEN ... 35
7. TABELLEN ... 37
8. LEBENSLAUF ... 40
9. ERKLÄRUNG NACH § 2 ABS. 2 NR. 7 + 8 ... 41
10. DANKSAGUNG ... 42
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1. VERÖFFENTLICHUNG ALS GROSSZITAT
Quality of Life in Patients With Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis:
No Difference Between Post-liver Transplantation and Post-partial External Biliary Diversion Wassman, Sonja; Pfister, Eva-Doreen; Kuebler, Joachim F.; Ure, Benno M.; Goldschmidt, Imeke; Dingemann, Jens; Baumann, Ulrich; Schukfeh, Nagoud
Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 67(5):643-648, November 2018
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Child physical
Child psychosocial
Child total
Parent proxy physical
Parent proxy psychosocial
Parent proxy total
Me a n s u mma ry s co re
PedsQL Scale
Figure 2: Mean summary scores
PFIC LTx PFIC PEBD
Healthy population
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2. ZUSAMMENFASSUNG DER VERÖFFENTLICHUNG
2.1 EINFÜHRUNG
Die progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC) ist eine genetisch heterogene Gruppe autosomal-rezessiver Lebererkrankungen, die durch Defekte im Gallesäuretransport entstehen.
Die geschätzte Inzidenz für die progressive familiäre intrahepatische Cholestase liegt bei 1:50.000- 1:100.000 Geburten.
Sie wurde erstmalig 1965 von Clayton als Morbus Byler beschrieben. Clayton untersuchte sechs konsanguine kindliche Mitglieder der Familie Byler, die den Amish People angehörten und die alle durch Steatorrhoe, Ikterus, Hepatosplenomegalie und Kleinwuchs auffielen. Dieser für den Morbus Byler charakteristische Symptomkomplex wurde später auch bei Nicht-Amish- Individuen entdeckt, wo er dann zunächst als Byler-Syndrom bezeichnet wurde [25].
Zu Beginn unserer Studie wurden drei Gruppen, basierend auf ihrem jeweiligen spezifischen Gendefekt, ihrer klinischen Manifestation, der Leberhistologie und den Laborwerten, als PFIC 1 (M. Byler), PFIC 2 (Byler Syndrom) und PFIC 3 unterschieden.Die PFIC 3 unterscheidet sich von der PFIC 1 und 2 durch eine erhöhte Serumaktivität der Gamma-Glutamyltransferase (γGT), einen milderen Pruritus und eine spätere Manifestation der Symptome.
Die Gemeinsamkeit aller drei Typen der PFIC besteht darin, dass sie durch eine hepatozytäre Eliminationsstörung gallepflichtiger Substanzen (Gallensäuren, Phospholipide) entstehen. Durch die mangelnde Sekretion der Gallensäuren in die Gallenkanalikuli erhöht sich deren Konzentration in den Hepatozyten. Durch den vermehrten Rückstau nimmt konsekutiv die Gallensäurekonzentration im Blut zu [26, 27].
Charakteristisch für die PFIC ist daher die Ausbildung einer Cholestase, oft schon im frühen Kleinkindalter, sowie bei ausbleibender Therapie, eine Progredienz der Erkrankung mit Ausbildung einer cholestatisch bedingten Leberfibrose bis hin zur Zirrhose und zum Leberversagen [25]. Je nachdem, welcher PFIC Typ mit dem entsprechenden spezifischen Gendefekt vorliegt, treten gegebenenfalls auch extrahepatische Symptome wie Diarrhoe, Gedeihstörung und Pruritus auf [1-3].
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Die PFIC1 wird durch einen Defekt im FIC1-Transporter verursacht. Die FIC1 (familial intrahepatic cholestasis 1) ist eine ATP-abhängige Aminophospholipid-Flippase, die Aminophospholipide von der extrazellulären in die cytoplasmatische Schicht der Zellmembran transportiert. Hierdurch kommt es zu einer asymmetrischen Verteilung der Phospholipide in der kanalikulären Hepatozytenmemran. Der genaue Mechanismus wie dieser Defekt eine Cholestase verursacht, ist nicht abschließend gesichert. Es wird postuliert, dass ein Defekt des FIC1 Proteins die Verteilung der Phospholipide in der Membran beeinträchtigt, was in einer Schädigung der kanalikulären Membran durch die kanalikulären Gallensäuren resultiert und damit die Membranstabilität beeinträchtigt.
Autosomal rezessive Mutationen im ATP8B1 Gen (ATPase Phospholipid-transporting 8 subfamily B member 1), das auf Chromosom 18q21-q22 liegt, welches für die FIC 1 codiert, führen zu PFIC1. Das FIC 1 Protein wird auch extrahepatisch zum Beispiel im Dünndarm, Pankreas, Harnblase und Magen exprimiert, wodurch sich die bei der PFIC 1 typischen extrahepatischen Symptome wie Diarrhoe, Pankreatitis, Malabsorptionen mit Gedeihstörungen und Hörminderung erklären lassen.
Laborchemisch fallen Patienten mit PFIC1 mit einer niedrigen Serum Gamma- Glutamyltransferase – Konzentration, erhöhten Transaminasen sowie erhöhter Serum- Gallensäurekonzentration auf. Klinisch zeigen sich die Patienten ikterisch, aufgrund einer Hyperbilirubinämie, sowie mit ausgeprägtem Pruritus und einer Hepatosplenomegalie schon im Neugeborenenalter.
Die PFIC2 resultiert aus einem Defekt in dem BSEP- Transporter (Bile Salt Export Pump), für die das Gen ABCB11 (ATP-binding cassette subfamily B member) auf Chromosom 2q24 kodiert.
Dieses Transporterprotein sorgt dafür, dass Gallensäuren aus den Hepatozyten in die Gallenkanälche transportiert werden. Bisher wurden über 200 Mutationen in dem ABCB11 Gen gefunden, die mit der PFIC2 assoziiert sind. Diese Mutationen führen zu einer Beeinträchtigung der Sekretion der Gallensalze, wodurch es zu einem verminderten Galleabfluss, einer Anhäufung der Gallensalze in den Hepatozyten und konsekutiv zu einem schweren Leberzellschaden kommt.
BSEP wird nur in Hepatozyten exprimiert, weshalb bei der PFIC2 keine extrahepatischen Symptome vorkommen.
Laborchemisch auffällig ist bei der PFIC2 neben erhöhten Transaminasen und erhöhtem Serum- Bilirubin auch ein erhöhtes Alpha-Fetoprotein, welches u.a. als Tumormarker dient. Tatsächlich besteht bei der PFIC2, im Vergleich zur PFIC1, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären (HCC) oder cholangiozellulären Carcinoms (CCC). Die Serum-GGT-
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Konzentration ist wie bei der PFIC1 niedrig. Auch die weitere klinische Manifestation ähnelt der PFIC1.
Ein Defekt des MDR3- Transporters (Multi-Drug-Resistance-associated protein 3), für welches das ABCB-4 Gen (ATP-binding cassette subfamily B member 4) kodiert, resultiert in der PFIC3.
MDR3 ist eine Phosholipid- Floppase, die Phosphatidylcholin (PC) von der cytosolischen in die extrazelluläre Schicht der Zelle, also aus den Hepatozyten in die Gallenkanälchen, transportiert.
Bei einer Mutation dieses ABCB-4 Gens auf Chromosom 7q21 kommt es zu einer Beeinträchtigung der Sekretion der Galle-Phospholipide. Die dann zu geringe Pospholipid- Konzentration reicht nicht aus, um Cholesterin in Lösung zu halten, wodurch es zur Ausbildung von Gallensteinen kommt. Außerdem ist die Bildung von Mizellen zwischen den Gallensäuren und dem Cholesterol beeinträchtigt, da für diesen Vorgang ausreichend Phosholipide benötigt werden.
Die Mizellen schützen das Epithel der intrahepatischen Gallenwege vor der Gallensäure. Wenn sie nicht gebildet werden, dann schädigen die „toxischen unmizellierten“ Gallensäuren die Gallenwege. Deshalb sind die Folgen dieses Transporter-Defektes auch erst etwas später in der Kindheit oder sogar erst im jungen Erwachsenenalter als PFIC3 ersichtlich, wo die Patienten sich mit Cholestasezeichen, Leberzirrhose und portaler Hypertension vorstellen. Laborchemisch sind bei diesen Patienten neben der Serum-GGT auch die Transaminasen, die Alkalische Phosphatase sowie das Serum- Bilirubin erhöht [30-33].
Mittlerweile sind durch moderne Gensequenzierungsverfahren drei weitere PFIC Typen auf Basis spezifischer Transporterdefekte klassifiziert worden.
Die PFIC4 entsteht durch Mutation des Zell-Zell-Adhäsionsmoleküls (Tight-junction-protein 2, TJP2), welches im Bereich der Zellkontakte zwischen den Hepatozyten lokalisiert ist und eine Art parazelluläre Barriere bildet. Intakte TJP2 in der Leber verhindern eine Leckage der toxischen Gallensäure ins Leberparenchym. Claudin-1 ist ein, mit dem TJP2 assoziiertes Transmembranprotein, das die Struktur des TJP2 mitbedingt. Im Leberparenchym von Patienten mit PFIC4 kann dieses Protein immunhistochemisch nicht oder nur vermindert nachgewiesen werden. Bisher scheint eine frühe Manifestation in den ersten Lebensmonaten und rasche Progredienz mit einem schweren Leberzellschaden charakteristisch für die PFIC4 zu sein. Es treten auch extrahepatische Symptome, vorwiegend neurologisch und respiratorisch auf, die mit der ubiquitären Expression von TJP2 zusammenhängen [33,34].
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Die PFCI5 entsteht durch Mutation im NR1H4 Gen welches für FXR (Farnesoid X Rezeptor) kodiert. FXR ist ein nukleärer Gallensalzrezeptor, der u.a. die Expression von BSEP und MDR3 reguliert, deren Defekt in einer PFIC2 bzw. PFIC3 münden.
FXR reguliert maßgeblich die Gallensäurehomöstase. Sobald der Gallensäurespiegel im Ileum steigt, reguliert FXR die Gallensäuresynthese und -wiederaufnahme herab und fördert deren Ausscheidung aus den Hepatozyten, indem es die Expression von FGF19 (fibroblast growth factor 19) heraufreguliert. FGF19 wiederrum reduziert die De-novo-Synthese der Gallensäuren, indem es das Enzym CYP7A1 (cholesterol 7-alpha-hydroxylase) inhibiert, einem wichtigen Enzym, das aus Cholesterol über mehrere enzymatische Prozesse primäre Gallensäuren produziert.
Charakteristisch für die PFIC5 ist eine bereits im Neugeborenenalter auftretende schwere Cholestase, eine Vitamin-K-unabhängige schwere Koagulopathie, erhöhte Alpha-Fetoprotein Werte, eine normale oder niedrige Serum-GGT sowie eine rasche Progredienz des Leberzellschadens [33,34].
Ein weiterer PFIC Subtyp, die PFIC6 ist Gegenstand rezenter Forschung und entsteht durch Mutation im Myosin5B (MYO5B) Gen. Durch diese Mutation kommt es u.a. zu einer fehlerhaften subkanalikulären Lokalisation der BSEP (Bile salt export pump) und konsekutiver Beeinträchtigung der Gallensäuresekretion mit toxischem Leberzellschaden. Die klinische Manifestation ist ähnlich der anderen Subtypen mit Ikterus, Pruritus, Hepatomegalie, erniedrigter Serum-GGT sowie erhöhter Serum-Gallensäure im frühen Kleinkindalter [33,35, 36].
Eines der quälendsten Symptome, das allen PFIC Typen gemeinsam ist, ist der Pruritus. Durch Verhinderung des Nachtschlafes beeinflusst der oft ausgeprägte Pruritus bei den Patienten die Lebensqualität wohl am stärksten. Der genaue Mechanismus wie der cholestatische Pruritus entsteht, ist nicht abschließend geklärt und Gegenstand aktueller Forschung [27, 38].
Gallensalze, endogene Opioide, Histamin und Steroidmetabolite wurden als mögliche Auslöser von Pruritus bei cholestatischen Lebererkrankungen diskutiert. Jedoch wurde bisher keine eindeutige Korrelation zwischen deren Konzentration und der Pruritusintensität festgestellt.
In neueren Studien wurden Autotaxin und Lysophosphatidsäure als mögliche Pruritogene bei cholestatischen Lebererkrankungen identifiziert. Insbesondere Autotaxin korreliert, als einziger bisher nachgewiesene Marker, sowohl mit dem Schweregrad des Pruritus als auch mit dem Therapieansprechen beispielsweise auf Austauscherharze, Rifampicin oder eine nasobiliäre Drainage. Dennoch bestehen hier noch viele ungeklärte Zusammenhänge in der Rolle des Autotaxin als korrelierendes Pruritogen, was Gegenstand aktueller Forschung ist.
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Da der genaue Pathomechanismus des Pruritus noch nicht geklärt ist, gibt es noch keine befriedigende Therapie des cholestatischen Pruritus [28, 29, 37].
Die konservative Therapie der PFIC mittels Medikamente (z.B. Ursodeoxycholsäure) ist nach wie vor unbefriedigend und zielt vor allem darauf ab, das führende Symptom Pruritus zu mildern.
Zu Beginn war die einzig befriedigende chirurgische Therapiemöglichkeit auf eine kindliche Lebertransplantation (LTX) beschränkt [8,9], welche allerdings potenzielle Komplikationen, wie die Entwicklung einer Fettleber in der transplantierten Spenderleber, die Notwendigkeit einer lebenslangen immunsuppressiven Therapie sowie erhöhte Risiken für die Entwicklung onkologischer Erkrankungen und postoperative Infektionen mit sich bringt [10,11, 41]. Hiernach wurden andere chirurgische Techniken entwickelt, um die Gallenflüssigkeit intern, ohne permanentes Stoma, zu divertieren z.B. über einen ilealen Bypass oder eine Cholezysto- Colostomie [4,5]. Dennoch war keine dieser Techniken im klinischen Langzeitverlauf wirksam genug. Viele Patienten benötigten im Verlauf eine chirurgische Intervention, um einen Progress der Erkrankung bis hin zur Leberzirrhose noch vor dem Erwachsenenalter zu verhindern.
Die Hauptalternative zur Lebertransplantation in der chirurgischen Behandlung, mit überzeugenden Langzeitergebnissen bei PFIC Patienten, stellt die partielle externe biliäre Diversion (PEBD) dar [2, 6, 7]. Bei diesem als Cholezystojejunokutaneostomie bezeichnetem operativen Eingriff wird eine circa 10-15cm lange Jejunalschlinge isoliert und mitsamt ihres Mesenterialansatzes in den rechten Oberbauch verlagert. Hierdurch entstehen zwei Darmenden, die End-zu-End anastomosiert werden wodurch die Kontinuität des Darms wiederhergestellt wird.
Die Präparation als permanentes kutanes Stoma erfolgt durch Ausleitung der isolierten Jejunalschlinge an der Haut. Das orale Ende dieser isolierten Jejunalschlinge wird am Gallenblasenfundus End-zu- End anastomosiert. Hierdurch kann die Galle partiell extern abgeleitet werden und in einem Stomabeutel, der an der Haut angebracht wird, aufgefangen werden. Diese chirurgische Intervention kann sowohl offen als auch laparoskopisch erfolgen [2, 14, 27].
Von der PEBD profitieren hauptsächlich Patienten mit PFIC1 und 2 ohne Zeichen einer Leberzirrhose. Obwohl zufriedenstellende Ergebnisse nach einer PEBD festgestellt wurden, empfehlen einige Autoren jedoch auch weiterhin die Lebertransplantation als primäre Therapie in der chirurgischen Behandlung bei Patienten mit PFIC [6,9,12-14].
Einer der Gründe warum die chirurgische Behandlung bei PFIC Patienten so kontrovers diskutiert wird, ist, dass die PEBD mit einem permanenten Stoma assoziiert ist, was die Akzeptanz dieser Therapiemethode durch die Patienten beeinträchtigt.
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Eine weitere Technik, die Galle abzuleiten, ist die partielle interne biliäre Diversion (PIBD). Bei diesem Verfahren wird eine Jejunalschlinge zwischen Gallenblase und Kolon geschaltet und somit, unter Umgehung des enterohepatischen Kreislaufes, die Galle intern abgeleitet. Vorteil dieser Methode ist, dass auf ein Gallestoma verzichtet werden kann. Allerdings fehlen bisher Langzeitstudien zu Wirksamkeit und Risiken dieser Methode [39, 40].
In experimentellen klinischen Studien wird die Entwicklung von gentherapeutischen Behandlungsmethoden der PFIC erforscht. Hier zeigen sich in Mausmodellen, insbesondere die Therapie der PFIC3, mithilfe von Adeno-assoziierten viralen Vektoren (AAV Vektoren) als vielversprechend. Die AAV Vektoren dienen hierbei als wenig pathogene Viren, die nicht ins Wirtsgenom integriert werden, sondern als Episome extrachromosomal verbleiben und somit bei der Zellteilung nicht an die Tochterzellen weitergegeben werden.
In diesen AAV Vektoren wird die intakte ABCB-4 Gensequenz, die für den MDR3-Transporter kodiert, in die Wirtszelle transferiert und hierdurch eine korrekte Expression des Transporter - Proteins bewirkt.
Die Herausforderung in der Entwicklung von vektorbasierten gentherapeutischen Methoden bei Lebererkrankungen besteht darin, dass geschädigte Hepatozyten eine hohe Proliferationsrate aufweisen, was im Verlauf in einem Verlust der AAV-Vektoren mündet, da diese mit jeder Zellteilung ihre Effizienz verlieren. In aktuellen tierexperimentellen Studien werden verschiedene Anwendungsintervalle und -dosen der AAV Vektortherapie untersucht, um einen langzeitigen therapeutischen Effekt mit kurativem Ansatz der intrahepatischen Cholestase zu erzielen [41-43].
Weitere Behandlungsmöglichkeiten der PFIC und Gegenstand aktueller Forschung ist die mutationsspezifische, gezielte Therapie dieser Defekte mittels Small-Molecule Drugs (SMD) [47].
Beispielsweise wurde auf Basis von Mutationen der BSEP (bile salt export pump), die zu einer falschen Lokalisation der BSEP führen, das Small-Molecule-Drug 4- Phenylbutyrate (4-PB) entwickelt. 4-PB zeigte sich in verschiedenen Studien als sehr wirksam darin, die BSEP korrekt an der hepatokanalikulären Membran zu exprimieren. Hierdurch wird die kanalikuläre Sekretion der Gallensäuren gesteigert, was zu einer Reduktion der Serum- Gallensäurespiegel und des Pruritus führt [51-53].
Die medikamentöse Diversion der Galle entwickelt sich als weiterer Ansatz zur Therapie der Cholestase. Insbesondere für die Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufes, durch Inhibition des apikalen natriumabhängigen Gallensäurentransporters (ASBT, IBT- Ileal bile acid transporter) und damit einhergehender konsekutiver Verminderung der Reabsorption der
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Gallensäuren aus dem terminalen Ileum, wurden in den vergangenen Jahren verschiedene Medikamente entwickelt [44-47]. Unter der Therapie mit diesen ASBT- Inhibitoren zeigte sich in klinischen Studien eine Verbesserung der Fibrose, des Leberzellschadens sowie des Pruritus [48,49]. Die meisten dieser Medikamente befinden sich aktuell in Phase II oder Phase III Studien, wobei noch Ergebnisse zu deren Langzeitwirkung ausstehen [44, 50].
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQOL-health related quality of life) bei Patienten mit PFIC wurde bisher nicht evaluiert. Es ist daher nicht bekannt, ob die gesundheitsbezogene Lebensqualität von PFIC Patienten nach PEBD sich von der der PFIC Patienten nach LTX unterscheidet. Eine systematische Studie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei PFIC mit validen Messparametern würde helfen, zusätzliche Einflussfaktoren auf den Verlauf dieser chronischen Erkrankung aufzuzeigen.
Es gibt Studien, die die HRQOL bei Patienten mit permanentem Stoma untersuchen, jedoch keine Studie, die sich explizit der Erhebung der Lebensqualität bei PFIC Patienten widmet.
Deshalb haben wir die HRQOL bei Patienten mit PFIC nach PEBD und nach LTX untersucht und die Ergebnisse beider Gruppen sowohl miteinander als auch mit der Lebensqualität gesunder Kinder verglichen. Die Ergebnisse dieser Studie helfen möglicherweise bei der Entscheidungsfindung, welche chirurgische Intervention bei einem Patienten mit PFIC erfolgen soll.
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2.2 METHODEN
Unsere Studie wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) (No.3683-2017) genehmigt.
Patienten, die zwischen 1988 und 2010 in unserer Klinik mit der Diagnose einer PFIC operativ behandelt wurden, noch lebten und zu den Follow-Up Untersuchungen kamen, wurden in unsere Studie aufgenommen. Jeder Patient wurde während seiner Verlaufskontrollvorstellung entweder in der Klinik für Kinderchirurgie, oder in der Abteilung für pädiatrische Gastroenterologie der Klinik für Pädiatrie der MHH, persönlich befragt. Die Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie wurde bei den über 18-jährigen Patienten von ihnen selbst und bei den unter 18-Jährigen stellvertretend von deren Eltern eingeholt.
Alle Patienten wurden einer Routine- Laboruntersuchung zugeführt und gebeten, einen Fragebogen zur Erhebung der Lebensqualität (PedsQL) auszufüllen. Jeder Patient, der eine PEBD, aber keine LTX erhalten hatte und nach wie vor mit seiner nativen Leber lebte, sollte auf einer Likert-Skala von 0 bis 4 aufzeigen, wie oft er sich von seinem Stoma gestört fühle (0= Stoma nie als störend empfunden, 4= Stoma immer als störend empfunden).
2.2.1 Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität
Zur Erhebung der Lebensqualität unserer Patienten verwendeten wir den PedsQL 4.0 (pediatric quality of life inventory 4.0. Generic Core Scale) von Varni et al. der bereits seit vielen Jahren zur Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Kindern mit akuten und chronischen Erkrankungen etabliert ist. Die insgesamt dreiundzwanzig Parameter des PedsQL 4.0 decken zusammen vier Dimensionen ab: Sie umfassen acht Elemente zu Problemen im körperlichen Bereich und jeweils fünf Elemente zu Problemen im emotionalen, sozialen und schulischen Bereich [Abb.1].
Jedes Ergebnis aus der 5-Punkt Likert Skala (0- nie, 1-fast nie, 2-manchmal, 3-häufig
4-fast immer) wird linear transformiert und wie folgt in eine Skala von 0-100 umgewandelt: 0=100, 1=75, 2=50, 3=25, 4=0. Für die jüngeren Kinder (5-7 Jahre) wurden die Antwortmöglichkeiten auf eine 3 – Punkt Skala vereinfacht (0= nie ein Problem, 2= manchmal ein Problem, 4= oft ein Problem) und durch eine Smiley-Ratingskala unterstützt. Die einzelnen Ergebnisse aus den
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Skalen werden anschließend zu einer allgemeinen Gesamtpunktezahl (23 Elemente), je einer Gesamtpunktezahl im körperlichen (8 Elemente) und im psychosozialen Bereich (15 Elemente) zusammengefasst [15]. Ein höherer Skalenwert entspricht einer höheren gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
Es liegen Versionen des PedsQL zur Selbstbeurteilung für Vorschulkinder (5 bis 7 Jahre), Schulkinder (8 bis 12 Jahre), Jugendliche (13 bis 18 Jahre), Erwachsene (18 bis 25 Jahre) sowie Elternversionen für diese Altersgruppen und Kleinkinder (2 bis 4 Jahre) vor, wobei der Fragebogen für die Kleinkinder nur einundzwanzig statt dreiundzwanzig Elemente (nur drei statt fünf Elemente in der Domäne „schulische Funktion“) beinhaltet und es keine Elternversion für die Erwachsenen (18 bis 25 Jahre) gibt.
Der Fragebogen ist in deutscher Sprache verfügbar und wurde für den wissenschaftlichen Gebrauch in Deutschland validiert [The PedsQLTM, Mapi Research Institute, Lyon, Frankreich].
Für die Erstellung des Fragebogens wurden Kinder von 5 bis 18 Jahren (n= 963) und Eltern von Kindern von 2 bis 18 Jahren (n= 1629) befragt. Insgesamt waren es 1677 Teilnehmer, da bei 915 Kindern im Alter von 5 bis 18 Jahren sowohl ein Fragebogen für die Kinder selbst als auch einer für die Eltern erstellt wurde. Die zur Validierung aus der Studie von Varni befragte Kohorte bestand aus chronisch kranken, akut erkrankten und aus gesunden Kindern [16]. Die Probanden aus der Studie von Varni wurden einerseits aus Kinderarztpraxen, wo sie sich für Gesundheitsvorsorgeuntersuchungen vorstellten, als auch aus Spezialkliniken für Diabetes, Orthopädie, Kardiologie und Rheumatologie sowie aus stationären oder ambulanten Krankenhausbesuchen, die in den letzten drei Monaten vor der Befragung stattfanden, generiert [16]. Die Konstruktvalidität und die interne Konsistenz- Reliabilität wurde für die zusammengefasste Gesamtpunktzahl nachgewiesen [16].
10 2.2.2 Biochemische Parameter
In beiden Gruppen wurden die folgenden biochemischen Parameter während der routinemäßig durchgeführten Blutanalyse vor der chirurgischen Behandlung und zum Zeitpunkt der Fragebogenerhebung beurteilt: Gallensäuren, Gesamt-Bilirubin, Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), Glutamat-Dehydrogenase (GLDH), Cholinesterase (CHE) und die Gamma-Glutamyltransferase (GGT).
2.2.3 Statistische Analyse
Die durchschnittlichen Werte für die PedsQL-Skala und die Gesamtpunktzahlen wurden jeweils für die PFIC-Patienten nach LTX und nach PEBD berechnet. Die durchschnittlichen PedsQL Werte beider Gruppen wurden sowohl miteinander als auch mit der bereits erwähnten Kohorte von gesunden Kindern [16] verglichen, jeweils unter Verwendung eines unabhängigen Stichproben-t-Tests bei normalverteilten Daten (LTX vs. PEBD) sowie eines Mann-Whitney-U- Testes bei nicht normalverteilten Daten (Eltern vs. Kinder sowohl in der LTX- als auch in der PEBD-Gruppe).
Zur Identifizierung des Einflusses sozio-demographischer Faktoren, wie Alter und Geschlecht, wurden einerseits der Spearman Korrelationskoeffizient (Alter), andererseits der Eta-Koeffizient und die punktbiseriale Korrelation berechnet (Geschlecht).
Zum Nachweis einer Korrelation zwischen Follow-Up-Periode und den PedsQL-Ergebnissen, wurde der Spearman Korrelationskoeffizient berechnet.
Mittels Intraklassenkorrelationskoeffizient (ICC) wurde der Übereinstimmungsgrad zwischen den Eltern-Proxy-Berichten und der Selbstbeurteilung der Kinder festgelegt. Hier wurde zwischen schlechter Korrelation (< .0,40), durchschnittlicher Korrelation (0,41-0,60), guter Korrelation (0,61- 0,80) und sehr guter Korrelation (0,81-1,00) unterschieden. [58-60, 20].
Ein p-Wert von 0,05 wurde als signifikant angesehen. Die Daten sind, sofern nicht anders angeführt, in Mittelwert +/- Standardabweichung angegeben. Alle statistischen Analysen wurden mit Statistical Package for Social Sciences, Version 27 (SPSS Inc., Chicago, Illinois) durchgeführt.
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2.3 ERGEBNISSE
33 Patienten mit PFIC wurden während der Studie in der Medizinischen Hochschule Hannover behandelt. Ein Patient, welcher lebertransplantiert war, hatte den Fragebogen nicht beantwortet.
Alle übrigen Patienten wurden in die Studie aufgenommen (53% weiblich). Die Follow-up-Rate betrug 97%.
22 Patienten waren im Durchschnitt 13.4±5.5 Jahre vor der Fragebogenerhebung lebertransplantiert worden (LTX-Gruppe). Davon hatten 7 vor der Lebertransplantation eine PEBD erhalten. 10 Patienten hatten im Durchschnitt 11.6±4.2 Jahre vor der Fragebogenerhebung eine PEBD erhalten (PEBD-Gruppe) und lebten weiterhin mit ihrer nativen Leber (LTX versus PEBD:
nicht signifikant). Alle Patienten, die vor der LTX eine PEBD erhalten hatten, wiesen zum Zeitpunkt der PEBD histologische Zeichen einer Leberzirrhose auf. In der PEBD-Gruppe gab es keinen Patienten mit Leberzirrhose.
Zum Zeitpunkt der Operation waren die Patienten nach Lebertransplantation im Durchschnitt 7.8±3.8 Jahre und nach PEBD im Durchschnitt 4.1±3.9 Jahre alt (p = 0.017). Zum Zeitpunkt der Fragebogenerhebung waren die Patienten nach Lebertransplantation im Durchschnitt 18,9±7,5 Jahre und die Patienten nach PEBD 15,3±6,5 Jahre alt (nicht signifikant).
Insgesamt waren in der LTX Gruppe 9 weibliche und 13 männliche Patienten, in der PEBD Gruppe 6 weibliche und 4 männliche Patienten.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität 2.3.1 LTX Gruppe versus PEBD Gruppe
Die Ergebnisse der gesundheitsbezogenen Lebensqualitätserhebung unter der Verwendung des PedQL 4.0 für PFIC Patienten in der LTX Gruppe und in der PEBD Gruppe werden in Tabelle 1 dargestellt.
Die Selbstbeurteilung der Kinder sowie die Eltern-Proxy-Berichte zeigen keinen signifikanten Unterschied in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zwischen PFIC Patienten in der LTX- Gruppe und der PEBD-Gruppe, mit Ausnahme marginaler Unterschiede in der körperlichen Funktionsfähigkeit/Gesundheit (p=0,07; n.s.), wobei die Patienten in der PEBD Gruppe die höhere Punkteanzahl haben.
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2.3.2 PFIC Patienten versus gesunde Population
Im Vergleich zu gesunden Kindern, zeigte sich bei der Fragebogenerhebung eine signifikant niedrigere Punkteanzahl in der schulischen Leistungsfähigkeit der PFIC Patienten in der LTX Gruppe im Vergleich zur gesunden Vergleichsgruppe (72 Punkte in der LTX Gruppe versus 80 Punkte in der gesunden Vergleichsgruppe p= 0,01), jedoch nicht bei den Patienten in der PEBD- Gruppe (82 Punkte). Bei allen anderen Elementen sowie in der Gesamtpunkteanzahl [Abb.2] gab es keine signifikanten Unterschiede, weder zwischen den beiden PFIC Gruppen noch zu den gesunden Kindern.
2.3.3 Selbstbeurteilung der Kinder versus Eltern-Proxy-Berichte
Es wurden in keiner der beiden PFIC Gruppen Unterschiede im Vergleich zwischen der Selbstbeurteilung der Kinder und der Beurteilung der Kinder durch die Eltern festgestellt [Tabelle1]. Mittels Intraklassenkoeffizienten (ICC) wurde die Übereinstimmung der Aussagen zwischen den Eltern-Proxy-Berichten und den Kinder-Selbstbeurteilungen bestimmt. Diese zeigten in der LTX-Gruppe eine sehr gute Übereinstimmung im emotionalen Bereich (0,89), eine durchschnittliche Übereinstimmung im sozialen Bereich (0,60) und eine gute Übereinstimmung in der Gesamtpunktzahl der psychosozialen Gesundheit (0,71).
In der PEBD-Gruppe zeigten sich eine sehr gute Übereinstimmung im körperlichen Bereich (0,97) und im schulischen Bereich (0,89) [Tabelle3].
2.3.4 Permanentes Stoma in der PEBD Gruppe
Auf die Frage, wie oft sich die Patienten in der PEBD Gruppe von ihrem Stoma gestört fühlten, aufgezeigt auf einer Skala von 0 (= nie) bis 4 (= immer), gaben zwei Patienten an, dass sie sich nie von ihrem Stoma gestört fühlen (Wert 0). Einer gab an, dass er sich immer von dem Stoma gestört fühle (Wert 4). Zwei Patienten gaben den Wert 1 an, ein Patient gab den Wert 2 an und vier Patienten gaben den Wert 3 auf der Skala an. Insgesamt war der Mittelwert 2.
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2.3.5 Ergebnisse soziodemographischer Einflüsse
In keiner der beiden Gruppen zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen Geschlecht und den PedsQL- Ergebnissen, weder in der Bewertung der Eltern noch in der Selbstbeurteilung der Kinder.
In Bezug auf das Alter der Patienten und den PedsQL- Ergebnissen zeigte sich in der PEBD Gruppe keine signifikante Korrelation, weder in der Selbstbeurteilung der Kinder noch in der Beurteilung durch die Eltern.
In der LTX Gruppe bestand in der Selbstbeurteilung der Kinder eine starke positive Korrelation zwischen Alter und höherer PedsQL-Punktezahl im sozialen Bereich (ρ= .551, p= .010, N= 21).
2.3.6 Ergebnisse der Follow-up Perioden
In der PEBD Gruppe bestand keinerlei signifikante Korrelation zwischen dem Abstand seit der Operation und den PedsQL-Ergebnissen, weder in der Selbstbeurteilung der Kinder noch in der Beurteilung durch die Eltern.
In der LTX Gruppe zeigte sich in der Selbstbeurteilung der Kinder eine moderate positive Korrelation zwischen Abstand seit der Lebertransplantation und höheren PedsQL-Ergebnissen im sozialen Bereich (ρ = .454, p= .045, N=20) und im emotionalen Bereich (ρ = .475, p= .034, N=20) sowie eine starke positive Korrelation im Bereich der psychosozialen Gesundheit (ρ = .535, p= .015, N= 20).
2.3.7 Ergebnisse der Blutuntersuchungen
Die Mittelwerte der routinemäßigen Laboranalyse vor LTX und PEBD werden jeweils für beide Gruppen und zum Zeitpunkt der Fragebogenerhebung in Tabelle 2 gezeigt.
Die Durchschnittswerte von Gallensäuren, Bilirubin und Transaminasen im Blut waren in beiden Gruppen präoperativ erhöht und hatten sich zum Zeitpunkt der Fragebogenerhebung normalisiert.
Das Gesamtbilirubin und die Cholinesterase waren in der PEBD Gruppe im Vergleich zur LTX Gruppe signifikant höher, während die GGT in der PEBD Gruppe signifikant niedriger war. Alle
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anderen Laborparameter zeigten zum Zeitpunkt der Fragebogenerhebung keinen signifikanten Unterschied in den beiden Gruppen.
2.4 DISKUSSION
Die Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQOL: health related quality of life) bei Kindern mit chronischen Lebererkrankungen war bereits Gegenstand verschiedener Studien.
Diese Studien sind in der Regel auf Patienten mit Gallengangsatresie fokussiert, die entweder noch mit ihrer nativen Leber leben oder lebertransplantiert wurden [17,18].
Howard et al. maßen 2001 die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei 25 japanischen und 21 englischen Patienten mit Gallengangsatresie, wobei sie den SF-36 Fragebogen nutzten [19]. In diese Studie wurden hauptsächlich erwachsene Langzeitüberlebende mit Gallengangsatresie aufgenommen. Die Autoren stellten fest, dass die japanischen Patienten sowohl im Hinblick auf den allgemeinen Gesundheitszustand als auch in ihrer emotionalen und physischen Funktionsfähigkeit im Vergleich zur Normbevölkerung unterdurchschnittlich abschnitten.
Insgesamt betrachtet, gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den japanischen und englischen Patienten mit Ausnahme geringfügiger Unterschiede in der allgemeinen Gesundheit und Vitalität. Das Interessante an der Studie war, dass die englischen Patienten keinen signifikanten Unterschied zu der gesunden Vergleichsgruppe in der gesundheitsbezogenen Lebensqualitätsstudie zeigten. Die englischen Patienten übertrafen die englische Normbevölkerung im Fragebogen-Unterpunkt "Vitalität" des Bereichs "Wohlbefinden" deutlich.
Diese Ergebnisse stimmen mit den Ergebnissen einer weiteren Studie zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Erwachsenen mit Gallengangsatresie überein [18]. Lind et al. untersuchten den Gesundheitsstatus und die gesundheitsbezogene Lebensqualität von 25 erwachsenen Patienten mit Gallengangsatresie, die als Kinder einer Kasai-Hepatoporto-Enterostomie zugeführt wurden und auch weiterhin mit ihrer nativen Leber lebten und verglichen sie mit der gesunden Population.
Das wahrgenommene Niveau des allgemeinen Gesundheitszustandes der untersuchten Gruppe war niedriger im Vergleich zur Referenzgruppe. Es wurde jedoch im sozialen Bereich eine höhere Punktzahl durch den Fragebogen erhoben. Die Gesamtpunktzahl der gesundheitsbezogenen Lebensqualitätserhebung der Erwachsenen mit Gallengangsatresie, welche mit ihrer nativen Leber lebten, entsprach der gesunden Bezugsgruppe. Aber auch in dieser Studie war die Patientenzahl niedrig.
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Eine große Studie mit Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität von 221 Patienten wurde von Sundaram et al. durchgeführt. Die Gruppe untersuchte die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Patienten mit Gallengangsatresie welche mit ihrer nativen Leber überlebten [20]. Die Ergebnisse wurden mit den Werten der Patienten mit Gallengangsatresie nach Lebertransplantation und der gesunden Bezugsgruppe verglichen. Im Gegensatz zu den Ergebnissen der beiden oben genannten Studien von Howard und Lind, fand Sundaram heraus, dass die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Patienten mit Gallengangsatresie in allen untersuchten Bereichen signifikant schlechter war als die von gesunden Kindern, insbesondere hinsichtlich der emotionalen und psychosozialen Funktionen. Hingegen fanden sie bei Patienten mit Gallengangsatresie, die mit ihrer nativen Leber lebten, und denen nach Lebertransplantation keine Unterschiede bezüglich der gesundheitsbezogenen Lebensqualitätsbewertung in allen untersuchten Bereichen.
Beim Vergleich der Ergebnisse von Sundaram et al. mit den Ergebnissen unserer Studie fanden wir bei unseren Patienten trotz einer anderen Grunderkrankung ähnliche Ergebnisse. Die PFIC- Patienten, welche in unserer Studie mit ihrer nativen Leber lebten, hatten eine ähnliche gesundheitsbezogene Lebensqualität wie die Patienten mit PFIC nach LTX. In Übereinstimmung mit der zuvor beschriebenen Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen von Kindern nach Lebertransplantation [21] fanden wir in unserer LTX-Gruppe im Vergleich zu gesunden Kindern ebenfalls einen signifikant niedrigeren Mittelwert im Bereich der schulischen Leistungsfähigkeit.
Interessanterweise zeigte die PEBD-Gruppe keine Beeinträchtigung der schulischen Leistungsfähigkeit, trotz eines ähnlichen Verlaufs der cholestatischen Lebererkrankung. Eine mögliche Erklärung könnte der Einfluss von Calcineurininhibitoren sein, die bekannt dafür sind, die kognitive Funktionsfähigkeit von Kindern nach Lebertransplantation zu beeinflussen [22].
Obwohl beide Studien die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Patienten mit einer chronischen cholestatischen Lebererkrankung untersuchten, unterscheidet sich die Gallengangsatresie von der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase, was die unterschiedlichen Bewertungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zu den gesunden Kindern erklären könnte. Abhängig vom genetischen Typ der PFIC und ihrer unterschiedlichen Phänotypen, sind extrahepatische Symptome wie Diarrhoe und Gedeihstörungen häufige Symptome, vor allem bei PFIC1 [3]. Die Vielfalt der klinischen Symptome bei PFIC-Patienten unterscheidet sich von der klinischen Darstellung der Gallengangsatresie, was einen direkten Vergleich zwischen beiden Erkrankungen und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Patienten erschwert. Unsere Ergebnisse stimmen
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jedoch mit denen von Howard et al. [19] überein, die herausfanden, dass Patienten mit Gallengangsatresie die Normbevölkerung in einzelnen Unterpunkten sogar übertrafen.
Eine mögliche Erklärung für die Beeinträchtigung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Patienten mit Gallengangsatresie könnte der in den meisten Fällen auftretende progressivere Leberzellschaden sein. Patienten mit PFIC, die mit ihrer nativen Leber leben, zeigen hingegen häufiger eine nur geringfügigere Verschlechterung der Leberfunktion. Unterstützt wird diese Theorie durch die vergleichbare gesundheitsbezogene Lebensqualität bei PFIC-Patienten, bei Patienten mit Gallengangsatresie nach Lebertransplantation und bei gesunden Kontrollgruppen.
Ein weiteres Argument, das unsere Theorie unterstützt und ein weniger schweres Fortschreiten der Krankheit bei der Mehrheit der PFIC-Patienten impliziert, ist die höhere Überlebensrate mit der nativen Leber bei PFIC-Patienten (> 60%) im Vergleich zu derjenigen von Gallenatresie- Patienten (ca. 25%) im Verlauf der Langzeit-Nachsorge [6,23].
In einer früheren Studie unserer Abteilung hatten wir ein ausgezeichnetes Langzeitergebnis nach PEBD bei Patienten mit PFIC ohne Zirrhosezeichen nachgewiesen, während Patienten mit histologischem Nachweis einer Leberzirrhose zum Zeitpunkt der PEBD eine Langzeit- Versagensquote mit anschließender Lebertransplantation von 100% hatten.
Deshalb bevorzugen wir heute die primäre Lebertransplantation bei PFIC Patienten mit manifester Leberzirrhose und empfehlen die frühzeitige PEBD bei allen anderen Patienten [6].
Nichtsdestotrotz hat die PEBD den Nachteil eines permanenten Stomas. Man könnte vermuten, dass die Notwendigkeit eines permanenten Stomas möglicherweise zu einer Ablehnung der PEBD durch die Patienten oder deren Eltern führt und in einer Beeinträchtigung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, im Vergleich zu den Patienten nach Lebertransplantation oder der gesunden Vergleichsgruppe, zum Ausdruck kommt. Auf die Frage wie sehr sie sich von der Präsenz eines permanenten Stomas gestört fühlen würden, antworteten 20% der Patienten unserer aktuellen Studie, dass sie sich nie von dem Stoma gestört fühlten. Jedoch gaben weitere 20% an sich ständig durch das Stoma gestört zu fühlen. Dies zeigt eine breite Varianz bei der Akzeptanz des Stomas. Unsere untersuchte Kohorte ist jedoch zu klein, um eine allgemeine Aussage zur Stomaakzeptanz treffen zu können. Interessanterweise stehen unsere gegenwärtigen Ergebnisse des PedsQL Fragebogens im Kontrast zu der erwarteten Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Unsere Studie zeigt, dass die gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Patienten mit PFIC nach PEBD mit der der gesunden Kontrollgruppe vergleichbar und die körperliche Gesundheit betreffend sogar etwas besser als in der Gruppe der lebertransplantierten Patienten ist. Dieser neue Aspekt in unserer gegenwärtigen
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Studie impliziert eine generelle Akzeptanz des permanenten Stomas, die unseren ohnehin bestehenden Ansatz von PEBD als Primärtherapie bei PFIC- Patienten ohne Leberzirrhose, unterstützt.
Zum Zeitpunkt der Erstellung des Studiendesigns war unsere primäre Intention die vergleichende Untersuchung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zwischen PFIC Patienten nach LTX und nach PEBD. Ziel der Studie war es aufzuzeigen, ob ein Unterschied in der Lebensqualität der PEBD Patienten im Vergleich zu den LTX Patienten besteht und falls kein Unterschied bestanden hätte, die PEBD als weniger invasiven operativen Eingriff zu empfehlen.
Erst nach Abschluss der Fragebogenerhebung, im Verlauf der statistischen Analyse, entschieden wir als weitere Vergleichsgruppe eine gesunde Population heranzuziehen. Da nach den Analysen feststand, dass keine signifikanten Unterschiede zwischen LTX und PEBD bestanden, interessierte uns, ob es etwa einen Unterschied zur gesunden Population gäbe. Zu diesem Zeitpunkt war die Phase der Fragebogenerhebung jedoch bereits abgeschlossen und vom Ethikkomitee in dieser, bereits beantragten, Form genehmigt.
In unserer Abteilung werden in den Ambulanzen hauptsächlich erkrankte Kinder behandelt. Eine gesunde Kohorte zu mobilisieren wäre aus dem Einzugsgebiet der MHH in unseren Ambulanzen nicht möglich gewesen. Als mögliche Alternative blieb der Bezug bereits erhobener PedsQL- Daten aus der Literatur, wie sie von Varni et al. mit der Entwicklung des PedsQL 4.0 zur Verfügung gestellt werden [15,16]. Der Vergleich der eigenen Patientengruppe mit den Patientendaten von Varni et al. wurde auch von Autoren anderer Studien so durchgeführt [20,55, 61,62], weshalb wir uns ebenfalls für dieses Vorgehen entschieden.
Ein weiterer Aspekt der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ist die Fertilität und sexuelle Gesundheit von pädiatrischen Lebertransplantatempfängern. Obwohl es Studien gibt, die gute Ergebnisse bezüglich der sexuellen Gesundheit und Familienplanung bei diesen Patienten zeigen, gab es bisher noch keine Untersuchungen ausschließlich bei PFIC-Patienten nach LTX oder PEBD [24]. In unserer Studie waren die meisten unserer Patienten zum Zeitpunkt der Fragebogenerhebung jedoch zu jung, um schlüssige Aussagen zu diesem Thema erheben zu können, insbesondere wurde das Vorhandensein eigener Kinder nicht abgefragt.
In verschiedenen HRQOL-Studien bei chronischen Erkrankungen, wurde der Einfluss des Geschlechts, Alters, sozioökonomischen Status, Familienstandes der Eltern, Bildungsgrad der Mutter, längere Krankenhausaufenthalte innerhalb des letzten Jahres vor der Befragung sowie der kulturelle Hintergrund der Befragten, auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Kindern untersucht. Teilweise wurden diese Einflussfaktoren als Prädiktoren für eine gute oder
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schlechtere HRQOL der Kinder nachgewiesen oder zeigten eine signifikante Korrelation mit der aktuellen HRQOL der Kinder [54-56, 65].
Bucuvalas et al. wiesen in einer Studie zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei lebertransplantierten Kindern nach, dass diese Kinder in einer Follow-Up Periode von circa 6 Jahren eine bessere Lebensqualität hatten, je mehr Zeit seit der Transplantation vergangen war, insbesondere die physische Gesundheit betreffend [55]. In unserer Studie zeigten die LTX Patienten im Bereich der physischen Gesundheit keine signifikant besseren Ergebnisse als die beiden anderen Gruppen. Jedoch zeigte sich eine signifikante positive Korrelation zwischen der Zeit, die seit der Transplantation vergangen war und den höheren PedsQL Ergebnissen im sozialen Bereich, im emotionalen Bereich und in der psychosozialen Gesundheit der LTX Gruppe in deren Selbstbeurteilung.
Unsere Follow-Up Periode über beide Gruppen hinweg betrug ca. 11 Jahre und es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in der wahrgenommenen Lebensqualität zwischen der LTX und PEBD Gruppe. Dies könnte, unter Beachtung der Einschränkungen unserer Studie, die
Vermutung implizieren, dass sich die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten im Verlauf der Jahre unabhängig von der Art der chirurgischen Intervention, zwischen den beiden Gruppen nivellieren könnte, auch, wenn es in den initialen postoperativen Jahren
gegebenenfalls sehr wohl signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen geben könnte.
In einer kürzlich veröffentlichten Studie von Hager et al. wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Kindern 10 Jahre nach Lebertransplantation untersucht, wobei die Kinder zum Transplantationszeitpunkt im Durchschnitt 1,4 Jahre alt waren und durchschnittlich 11,6 Jahre alt zum Zeitpunkt der Fragebogenerhebung waren. Über einen Zeitraum von 4 Jahren wurde regelmäßig die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Kinder erhoben. Hier zeigte sich, dass sich die Wahrnehmung der Lebensqualität im Verlauf der 4 Jahre weder bei den Eltern noch den Kindern signifikant änderte, auch wenn diese insgesamt deutlich unter der gesundheitsbezogenen Lebensqualität der gesunden Bevölkerung lag. Die Autoren führen dies auf das junge Alter der Patienten zum Transplantationszeitpunkt zurück, da diese im Verlauf der 10 Jahre Copingmechanismen gefunden haben könnten, die eine vergleichsweise gute
Lebensqualität ermöglichten [65]. Diese Ergebnisse wurden durch weitere Studien bestätigt [55,66].
Die zitierten Studien könnten Hinweise auf die Zusammenhänge unserer Studienergebnisse liefern da unsere Patienten zum Zeitpunkt der OP ebenfalls recht jung waren (im Durchschnitt
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7.8±3.8 Jahre nach LTX und im Durchschnitt 4.1±3.9 Jahre nach PEBD), was implizieren könnte, dass diese im Verlauf der langen Follow-Up Phase von ca. 11 Jahren bessere Copingmechanismen entwickelt haben könnten und insgesamt besser an die Krankheit adaptiert waren als zu einem früheren postoperativen Zeitpunkt eventuell der Fall gewesen wäre.
Dieser Aspekt ist beispielsweise bei den PEBD Patienten mit Stoma-Beutel ersichtlich. Im Mittel gaben die 10 PEBD Patienten auf unsere Frage wie oft sie sich von dem Gallestoma gestört fühlten, den Wert zwei an (=manchmal). Dennoch scheint das Gallestoma sie nicht so sehr in ihrer Lebensqualität zu beeinflussen, wie man es vermuten könnte. Dies legt nahe, dass sich die Patienten im Verlauf kognitive Strategien zugelegt haben, die ein Auskommen mit dem Stoma und dem damit einhergehenden veränderten Körperbild, einfacher machen, sodass der Impact auf die Lebensqualität unter Umständen kein allzu großer ist, was sich in der Selbstbeurteilung der PedsQL- Ergebnisse widerspiegelt.
Zu beachten ist, dass diese Vergleichsdaten und Schlüsse lediglich aus Studien zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Patienten nach Lebertransplantation stammen.
Studien, die die Lebensqualität bei Patienten nach PEBD untersuchen, gibt es bisher keine.
Weiters ist bei der Interpretation von HRQOL Daten und daraus resultierenden therapeutischen Konsequenzen auch stets deren klinische Relevanz mit zu bedenken. Auch, wenn sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden OP-Gruppen aus unseren Daten ableiten ließen, können in den individuellen PedsQL-Ergebnissen klinisch relevante Unterschiede bestehen, die sich nicht in einer statistischen Signifikanz manifestieren. So kann ein lebertransplantierter Patient, der sich mittlerweile gut an die Transplantation adaptiert hat, die Selbstbeurteilung seiner körperlichen Gesundheit anders bewerten als ein PEBD Patient, der ebenfalls eine gute körperliche Gesundheit aufweist, jedoch ein als störend empfundenes Gallestoma als stark hinderlich empfindet bei der Ausübung des Schulsportes und damit seine körperliche Fitness als beeinträchtigt wahrnimmt. Für das klinische Patientenmanagement würde dies bedeuten, dass dem Patienten beispielsweise adäquate sporttaugliche Stomabeutel oder Stomagürtel verschrieben werden müssten.
Auch psychologische Faktoren, wie beispielsweise die Beeinträchtigung des Familienlebens durch die Erkrankung, Vorhandensein von psychologischer Unterstützung für die Patienten und deren Eltern oder das Fehlen in der Schule/Arbeit aufgrund der Erkrankung kann für den Patienten individuell relevant sein und sich ebenso in einer klinischen Relevanz für das Patientenmanagement bzw. für die Behandlung manifestieren. So können behandelnde Zentren den entsprechenden Patienten speziell auf ihre Erkrankung fokussierte psychologische Betreuung
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anbieten und Verlaufskontroll-Termine auch nachmittags nach der Schule/Arbeit angeboten werden. All diese Zusammenhänge zeigen sich nicht in einer statistischen Signifikanz unserer ausgewerteten Daten, können aber implizit im Hintergrund der Beurteilung der Lebensqualität durch die Patienten stehen und müssen bei deren Behandlung mit beachtet werden.
2.4.1 Einschränkungen
Eine genetische Mutationsanalyse wird heute routinemäßig bei allen Patienten mit PFIC in unserer Klinik durchgeführt. Einige Patienten wurden bereits zu einer Zeit diagnostiziert und behandelt, in der nicht alle genetischen Mutationen bekannt waren, die mit einem der PFIC-Typen in Verbindung stehen. Außerdem wurde bei einigen der ersten Patienten keine genetische Mutationsanalyse durchgeführt. Deshalb ist es nicht möglich eine Korrelation der jeweiligen Phänotypen mit dem Ergebnis der gesundheitsbezogenen Lebensqualitätsbewertung herzustellen. Diese Unterscheidung wäre aber bei der teilweise recht unterschiedlichen klinischen Manifestation der jeweiligen PFIC Subytypen mit unterschiedlichem Impact auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (z.B. extrahepatische Symptome bei der PFIC1 oder Intensität des Pruritus je nach Subtyp) eine wichtige Zusatzinformation unserer Studie gewesen.
Eine weitere Einschränkung ist, dass der PedsQL Fragebogen nicht explizit für Patienten mit PFIC validiert wurde. Einige wichtige medizinische Aspekte, wie das Stoma oder Narben sowie alltägliche Aspekte wie die Fähigkeit bestimmten Hobbies (z.B. Schwimmen) nachzugehen werden in der Umfrage nicht beachtet. Aufgrund dieses Nachteils der Umfrage konnten wir die verschiedenen Lebensqualitäten auch nur in Bezug auf die in der Umfrage vorhandenen Elemente vergleichen.
Des Weiteren wird eine statistische Analyse durch die geringe Anzahl an Patienten in unserer Studie erschwert und beeinträchtigt die Aussagekraft. Auch die unterschiedliche Verteilung der Stichprobengröße (LTX 22 Patienten vs. PEBD 10 Patienten) führt möglicherweise zu Verzerrungen in den Ergebnissen.
Eine weitere Limitation in der Aussagekraft unserer Studie besteht in der unterschiedlichen Altersverteilung der miteinander verglichenen Gruppen. So ergaben statistische Analysen mit dem Eta-Koeffizienten und der punktbiserialen Korrelation in Hinblick auf die Korrelation zwischen Geschlecht und HRQOL-Ergebnissen keine signifikante Korrelation in den beiden Gruppen. Diese Ergebnisse sind aber durch die unterschiedliche Altersverteilung der Stichproben in der LTX-
21
Gruppe (mehr ältere weibliche Patientinnen, für die es keine Elternbewertung gab, weil sie über 25 Jahre waren) stark verzerrt und somit eventuell nicht aussagekräftig genug, weshalb bei der geringen Anzahl der Patienten kaum auf die Grundgesamtheit geschlossen werden kann.
Die statistische Power unserer Studie ist bei der geringen Stichprobenanzahl insgesamt gering.
Eine Vorabberechnung der mindestens benötigten Studienteilnehmer, um vorhandene statistisch signifikante Unterschiede zwischen den beiden PFIC Gruppen nachzuweisen, wäre zwar sinnhaft gewesen, jedoch ist die PFIC eine sehr seltene hereditäre Erkrankung und wir haben alle operativ behandelten und noch lebenden Patienten, die in einem Verlauf von 22 Jahren in unserer Klinik behandelt wurden, in die Studie eingeschlossen (mit Ausnahme eines lebertransplantierten Patienten, der den Fragebogen nicht beantwortete). In Anbetracht dieser Tatsache wäre es ohnehin nicht möglich gewesen an unserer Klinik mehr PFIC Patienten zu rekrutieren. Als Alternative hätten wir uns mit anderen Zentren, die PFIC Patienten behandeln, zusammenschließen und deren Patientendaten mitauswerten können. Allerdings wäre dies aus datenschutzrechtlichen Gründen insgesamt sehr herausfordernd gewesen und hätte den Rahmen unserer Studie gesprengt.
Wie in der Diskussion beschrieben, haben viele Studien zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Kindern wichtige Faktoren, wie den soziökonomischen Status, Familienstand der Eltern, längere Krankenhausaufenthalte vor der Befragung, Komorbiditäten, Medikamenteneinnahme und den kulturellen Hintergrund der Befragten mit in die Analysen einbezogen. In unserer Studie wurden diese Einflussfaktoren jedoch nicht abgefragt, weshalb ihr Einfluss auf die ausgewerteten Daten und Schlussfolgerungen unklar bleibt. Dennoch könnte ihr Einfluss, wie in anderen Studien bestätigt [54-56, 65], so stark auf die Wahrnehmung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Eltern- und Kinderbeurteilungen sein, dass sie sogar stärker ins Gewicht fallen als die Art der chirurgischen Intervention selbst. Das Unterlassen der Untersuchung dieser Zusammenhänge ist eine starke Limitation unserer Studienergebnisse und ihrer Aussagekraft.
Da der Fokus unserer Studie hauptsächlich in dem Vergleich der chirurgischen Intervention zwischen LTX und PEBD bestand, war der Vergleich zur gesunden Population nur zweitrangig.
Dennoch stellt dieser Vergleich mit Daten aus der Literatur von Varni et al. eine weitere starke Limitation dar. Der Bezug einer eigens gematchten gesunden Kohorte von Kindern aus dem Einzugsgebiet der MHH mit ähnlichen soziodemographischen Hintergründen wie unsere
22
Studiengruppen wäre von großem Vorteil gewesen. Unterschiede der herangezogenen Literaturpopulation bestehen zum einen darin, dass die Vergleichsgruppe aus unterschiedlichen Ethnien in den USA stammt (weiße, afroamerikanische, spanische, vietnamesische, koreanische und chinesische Familien) und ein Großteil dieser Familien einen niedrigeren sozioökonomischen Status hatten [16]. Ein weiterer markanter Unterschied besteht in der unterschiedlichen Altersstruktur der verglichenen Gruppen mit einem durchschnittlichen Alter von 7,9±4,0 in der gesunden Vergleichspopulation von Varni et al., durchschnittlich 18,9±7,5 Jahren in unserer LTX Gruppe und 15,3±6,5 Jahren in unserer PEBD Gruppe. Wie in unserer LTX Gruppe und auch in zahlreichen anderen Studien nachgewiesen [61,63-64], kann das Alter der Patienten einen signifikanten Einfluss auf die wahrgenommene Lebensqualität haben, weshalb der Vergleich mit der gesunden Population schon aus diesem Grund recht verzerrt und in der Aussagekraft limitiert ist. In verschiedenen Studien, die sowohl andere chronische Erkrankungen als auch lebertransplantierte Patienten untersuchten, konnten in, nach Alter gematchten Gruppe, sehr wohl signifikante Unterschiede in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zwischen gesunden und erkrankten Kindern nachgewiesen werden [55,61-62, 64].
Auch die unterschiedlichen Zeitpunkte der Befragung der gesunden Kohorte von Varni im Jahre 2001 und unserer Patientengruppe im Jahre 2010 stellt eine Limitation des Vergleichs dieser Gruppen dar, da sich in den 10 Jahren sozioökonomische, gesellschaftliche und medizinische Veränderungen zugetragen haben, deren Einfluss auf die Lebensqualität der befragten Kinder nicht eindeutig abzuschätzen sind.
Aufgrund all dieser genannten Einschränkungen sind größere multizentrische Studien mit einer größeren Patientenanzahl und homogeneren Verteilung der Stichproben auf die beiden Gruppen notwendig, um die Ergebnisse unserer vorliegenden Studie zu bestätigen.
2.4.2 Schlussfolgerung
Dies ist die erste Studie zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Patienten mit PFIC.
Unsere Daten unterstützen unser gegenwärtiges Vorgehen der PEBD bei Patienten ohne Leberzirrhose und der primären Lebertransplantation nur bei vorhandener Leberzirrhose. Hierfür spricht insbesondere, unter Beachtung der starken Limitationen, dass in unserer Studie beide Patientengruppen eine vergleichbare gesundheitsbezogene Lebensqualität hatten und diese nicht durch das chirurgische Vorgehen relevant beeinflusst zu sein schien.
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3. ZUSAMMENFASSUNG
Bei Patienten mit progressiver familiärer intrahepatischer Cholestase (PFIC) wird als Primärtherapie eine externe Gallediversion (PEBD) empfohlen, die jedoch mit einem permanenten Stoma assoziiert ist. Patienten mit Anzeichen einer Leberzirrhose hingegen, erhalten primär eine Lebertransplantation (LTX).
Ziel unserer Studie war es die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten mit PFIC zu evaluieren und herauszufinden, ob die postoperative Lebensqualität der Patienten mit dem chirurgischen Vorgehen korreliert. Hierzu führten wir eine prospektive Studie zur Lebensqualitätserhebung durch, wobei ein spezieller Fragebogen, der PedsQL 4.0 (Pediatric Quality of Life Inventory) verwendet wurde. Die Fragebogenerhebung erfolgte je nach Altersgruppe der Patienten, sowohl stellvertretend durch die Eltern als auch durch die Patienten selbst.
Wir verglichen die Fragebogenergebnisse der Patienten mit PFIC nach PEBD, die weiterhin mit ihrer nativen Leber lebten, mit Patienten, die eine Lebertransplantation erhalten hatten.
Anschließend wurden die Ergebnisse beider Gruppen mit denen gesunder Kinder verglichen.
Wir untersuchten 32 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 17,7±7,3 Jahren. Von diesen hatten 22 Patienten im Durchschnittsalter von 7,8±3,8 Jahren eine Lebertransplantation erhalten und 10 Patienten bekamen im Durchschnittsalter von 4,1±3,9 Jahren eine externe Gallediversion.
Zum Zeitpunkt der Fragebogenerhebung betrug das Durchschnittsalter der untersuchten Kinder 18,9±7,5 Jahre in der LTX-Gruppe und 15,3±6,5 Jahre in der PEBD-Gruppe.
Die Selbstbeurteilung der Kinder sowie die Eltern-Proxy-Berichte zeigen keinen signifikanten Unterschied in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zwischen PFIC Patienten in der LTX- Gruppe und der PEBD-Gruppe, mit Ausnahme marginaler Unterschiede in der körperlichen Funktionsfähigkeit/Gesundheit (p=0,07; n.s.), wobei die Patienten in der PEBD Gruppe die höhere Punkteanzahl haben.
Im Vergleich zu gesunden Kindern, zeigte sich bei der Fragebogenerhebung eine signifikant niedrigere Punkteanzahl in der schulischen Leistungsfähigkeit der PFIC Patienten in der LTX Gruppe im Vergleich zur gesunden Vergleichsgruppe (p= 0,01), jedoch nicht bei den Patienten in der PEBD-Gruppe. Bei allen anderen Elementen sowie in der Gesamtpunkteanzahl gab es keine
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signifikanten Unterschiede, weder zwischen den beiden PFIC Gruppen noch zu den gesunden Kindern.
Unsere Daten unterstützen unser gegenwärtiges Vorgehen der PEBD bei Patienten ohne Leberzirrhose und der primären Lebertransplantation nur bei vorhandener Leberzirrhose. Hierfür spricht insbesondere, dass in unserer Studie beide Patientengruppen eine vergleichbare gesundheitsbezogene Lebensqualität hatten und diese nicht durch das chirurgische Vorgehen relevant beeinflusst zu sein schien.
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4. ABKÜRZUNGEN
Abb.- Abbildung
ALT- Alanin-Aminotransferase AST- Aspartat-Aminotransferase CHE- Cholinesterase
GGT- Gamma Glutamyltransferase GLDH- Glutamatdehydrogenase
HRQOL- health related quality of life (gesundheitsbezogene Lebensqualität) ICC- Intra-class Correlation
LTX- Lebertransplantation n.s.- nicht signifikant
PEBD- partielle externe Gallediversion
PedsQL- Pediatric Quality of Life Inventory 4.0
PFIC- Progressive familiäre intrahepatische Cholestase
26
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