Archiv "Ätiologie, Diagnose und Prävention einer Leberzirrhose" (08.02.2013)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Ätiologie, Diagnose und Prävention einer Leberzirrhose

Teil 1 der Serie zur Leberzirrhose Johannes Wiegand, Thomas Berg

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Die Leberzirrhose ist Endstadium eines chronischen Leberprozesses, der über Jahre bis Jahrzehnte progredient verläuft. In Deutschland wird sie besonders durch alkoholische und nichtalkoholische Fettlebererkran- kungen, oft aber auch durch Hepatitis B und C ausgelöst.

Ihre Häufigkeit steigt mit dem Körpergewicht, auch Rau- chen fördert die Fibrosierung. Die Progression hängt we- sentlich von der Ätiologie ab; danach richten sich auch die verschiedenen präventiven und therapeutischen Optionen.

In Deutschland zählt die Leberzirrhose bei zunehmender Tendenz zu den 20 häufigsten Todesursachen.

Methode: Der vorliegende Übersichtsartikel basiert auf einer selektiven Literaturübersicht, die auf wesentliche Übersichtsarbeiten und aktuelle Leitlinien zurückgreift.

Ergebnisse: Im strengen Sinne handelt es sich bei der Le- berzirrhose um eine pathologische Diagnose. Klinisch wird sie jedoch durch Anamnese, körperliche Untersuchung (zum Beispiel Leberhautzeichen), apparative Zusatzunter- suchungen (zum Beispiel Sonographie, transiente Elasto- graphie) und Laborwerte (zum Beispiel APRI-Test: Quotient aus GOT und Thrombozyten) gestellt, wobei es keinen Grenzwert für eine Laborkonstellation gibt. Die Frühdia - gnose einer chronischen Lebererkrankung und deren individuelle risikoadaptierte Therapie stellen den zentralen Ansatz für die Zirrhoseprävention dar. So soll etwa initial mittels Ösophago-Gastro-Duodenoskopie die Gefahr einer Varizenblutung abgeschätzt werden. Bei der Mehrzahl der Patienten könnte eine Fibroseprogression durch Früher- kennung und konsequente Behandlung verhindert werden.

Schlussfolgerung: Screeningmaßnahmen sollten und kön- nen einfach mittels Anamnese, Transaminasenerhöhung, Oberbauchsonographie und gegebenenfalls transiente Elastographie durchgeführt werden.

►Zitierweise

Wiegand J, Berg T: The etiology, diagnosis and prevention of liver cirrhosis—part 1 of a series on liver cirrhosis. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(6): 85–91.

DOI: 10.3238/arztebl.2013.0085

E

ine Leberzirrhose stellt die Endstrecke verschiede- ner chronischer Lebererkrankungen dar, die sich durch einen langsam progredienten Verlauf über Jahre bis Jahrzehnte auszeichnen. Aufgrund des langsamen Verlaufs und der zahlreichen zur Verfügung stehenden präventiven und therapeutischen Maßnahmen bei den häufigsten zur Leberzirrhose führenden Erkrankungen ergeben sich jedoch verschiedene Möglichkeiten, die Entwicklung einer Leberzirrhose zu verhindern. Da die Mehrzahl aller hepatozellulären Karzinome (HCC) auf dem Boden einer Zirrhose entsteht, kommt dabei die Prävention einer Leberzirrhose einer HCC-Prävention gleich (Grafik 1). Hierbei muss beachtet werden, dass das Karzinomrisiko von der vorliegenden Grunderkran- kung abhängt (zum Beispiel niedriges Risiko bei Auto- immunhepatitis (2,9 % in zehn Jahren) (1), hohes Risiko bei chronischer Hepatitis B mit einer Viruslast > 10⁷Ko- pien/mL (19,8 % nach 13 Jahren) (2). Eine besondere ärztliche Betreuung und auch allgemeinärztliche Beob- achtung verdienen die Fettlebererkrankungen auf dem Boden der Volkserkrankungen Adipositas, Diabetes mellitus und Alkoholabusus, weil sie gemeinsam mit den chronischen Virushepatitiden zu den häufigsten Ur- sachen einer Leberzirrhose gehören.

Der vorliegende Beitrag basiert auf einer selektiven Literaturübersicht und erläutert Ansätze zur Zirrhose- prävention anhand der adäquaten Frühdiagnose einer chronischen Lebererkrankung und anhand einer risikoadaptierten Therapie.

Ätiologie der Leberzirrhose

Eine Leberzirrhose kann auf dem Boden eines exogen- toxischen, infektiösen, toxisch-allergischen, immunpa- thologischen beziehungsweise autoimmunen, vaskulären oder endogen-metabolischen (hereditärer) Prozesses ent- stehen (Grafik 2). Die häufigsten Ursachen einer Leber- zirrhose in Deutschland sind die alkoholische und nichtalkoholische Fettlebererkrankung sowie die viralen He- patitiden B und C. Führend ist die alkoholische Leberer- krankung mit 8 619 Todesfällen und einer Sterbeziffer von 8,9/100 000 Einwohner im Jahr 2009. Sie zählt da- mit zu den 20 häufigsten Todesursachen der deutschen Allgemeinbevölkerung (3). Es handelt sich hierbei um ein zunehmendes Gesundheitsproblem, bei dem sich zwischen 1980 und 2005 die Zahl der Todesfälle pro 100 000 Einwohner von 5 auf 9,9 verdoppelt hat (3).

Universitätsklinikum Leipzig, Medizinische Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Sektion Hepatologie, Leipzig:

Prof. Dr. med. Berg, PD Dr. med. Wiegand

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Die Prävalenz nichtalkoholischer Fettlebererkran- kungen wird in Autopsiestudien mit 70 % bei überge- wichtigen Patienten und 35 % bei normalgewichtigen Fällen angegeben. Bei übergewichtigen Patienten mit Diabetes mellitus tritt bei 18,5 % der Fälle eine Leber- zirrhose auf (4).

Mit den Hepatitis-B- und C-Viren sind in Deutsch- land etwa 0,5 % der Bevölkerung chronisch infiziert (5). Die Leberzirrhose beziehungsweise das HCC auf dem Boden einer chronischen Hepatitis C gehören zu den Hauptindikationen für die Lebertransplantation in westlichen Industrieländern. Zwischen 1988 und 2010 wurden 39 % der lebertransplantierten Patienten wegen einer zugrundeliegenden Virushepatitis operiert, wobei ein Drittel der Fälle mit dem Hepatitis-B- und zwei Drittel mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert waren (e1).

Diagnose einer Leberzirrhose

Pathologisch-anatomisch ist die Leberzirrhose durch fi- bröse Septen zwischen den Portalfeldern gekennzeich- net und kann in eine klein- und grobbknotige Form unterschieden werden (6, 7). Klinisch kann die Diagnose durch entsprechende klinische und laborchemische Konstellationen sowie apparative Verfahren gestellt werden.

Relevante Hinweise für eine Leberzirrhose sind zum Beispiel

●

Leberhautzeichen

●

palpatorisch konsistenzvermehrte Leber

●

bestimmte Risikokonstellationen wie:

– metabolisches Syndrom – vermehrter Alkoholkonsum – hepatotoxische Substanzen – Medikamente (6, 7).

Frühe Anzeichen einer Leberzirrhose finden sich in der B-Bild-Sonographie unter anderem aus einer inho- mogenen Textur des Lebergewebes, unregelmäßigen Leberoberfläche oder Vergrößerung des Lobus cauda- tus. Als Folge einer portalen Hypertension tritt eine Splenomegalie auf.

Zeichen einer fortgeschrittenen chronischen Leber- erkrankung mit Übergang zur Zirrhose ist die Throm- bozytopenie. Außerdem fallen Einschränkungen der Lebersynthesefunktion (zum Beispiel Erniedrigung von Albumin, Cholinesterase und Quick [Erhöhung von INR]) und der hepatischen Entgiftung (zum Bei- spiel Erhöhung des Bilirubins) auf. Dagegen sind die Transaminasen meist nur geringgradig erhöht oder normwertig (6, 7). Ein eindeutiger laborchemischer Grenzwert, ab dem ein Screening bezüglich einer Le- berzirrhose sinnvoll ist, existiert nicht.

Zur apparativen Diagnostik gehören die Oberbauch- sonographie und Gastroskopie. Die Ösophago-Gastro- Duodenoskopie (ÖGD) dient zum Nachweis von Öso- phagusvarizen und Abschätzung deren Blutungsrisikos und sollte im Rahmen der Erstdiagnose einer Leberzir- rhose (oder Verdacht auf Zirrhose) veranlasst werden (6, 7).

Die Durchführung einer Leberbiopsie ist dann nicht erforderlich – beziehungsweise sogar kontraindiziert – wenn die Diagnose einer Leberzirrhose klinisch und mit Hilfe der Bildgebung eindeutig gestellt werden kann (zum Beispiel Dekompensationszeichen mit Aszi- tes, Einschränkung der Lebersynthese).

Indiziert ist die Leberbiopsie bei unklarer Ätiologie der Lebererkrankung und wenn das Stadium der Leber- erkrankung nicht eindeutig anhand der oben genannten Parameter benannt werden kann. Eine transkutane Le- berbiopsie zur Sicherung einer Leberzirrhose sollte nur angestrebt werden, wenn die Diagnose aufgrund der klinischen Befunde nicht eindeutig ist oder wenn zu- sätzliche Hinweise auf die Ätiologie der Leberzirrhose erwartet werden und daraus therapeutische Konsequen- zen resultieren (8). Zuverlässige Aussagen zum Stadi- um der Leberfibrose sind allerdings nur dann zu erwar- ten, wenn Größe des Leberstanzzylinders und Anzahl der Portalfelder eine ausreichende Beurteilung er - möglichen (Stanzzylinder mit > 15 mm Länge und

> 10 Portalfeldern pro Schnittebene) (9).

Progression ohne Therapie

Verlauf variabel in Abhängigkeit von Wirtsfaktoren (zum Beispiel Alter, Geschlecht, Genetik), Umweltein- flüssen (zum Beispiel Alkoholkonsum, Medikamente,

Rauchen) und Ätiologie der Lebererkrankung

chronische Leber- erkrankung

kompensierte Leberzirrhose

hepatozelluläres Karzinom dekompensierte Leberzirrhose

(zum Beispiel Ikterus, Aszites, Ösophagusvarizenblutung) hepatozelluläres

Karzinom Leber-

fibrose Reversion bei Therapie

möglich

Reversion bei Therapie

möglich

ca. 1– 5 % pro Jahr Reversion

bei Therapie möglich

Progression ohne Therapie

GRAFIK 1 Verlauf chronischer Lebererkrankungen:

Über eine zunehmende Leberfibrose entsteht eine Leberzirrhose, die zur Dekompensation und zur Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms führen kann. Durch rechtzeitige Intervention kann eine Progression zum folgenden Krankheitsstadium verhindert werden.

Eine rechtzeitige Therapie bedeutet insbesondere auch eine Präven- tion eines hepatozellulären Karzinoms. Durch eine adäquate Thera- pie kann eine Rückbildung der verschiedenen Stadien – insbesondere auch einer Leberzirrhose – herbeigeführt werden, mit Ausnahme des hepatozellulären Karzinoms.

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Zu berücksichtigen ist, dass im Stadium der Zirrhose die Ätiologie der zur Zirrhose führenden Erkrankung histologisch meist nicht oder nur schwer gestellt werden kann.

Nichtinvasive Diagnostik einer Leberzirrhose In den vergangenen Jahren wurden verschiedene laborchemische und ultraschallbasierte Verfahren ent- wickelt, die als nichtinvasive Methoden zur Diagno- se einer Leberzirrhose eingesetzt werden können. Für die alleinige Fragestellung des Fibrosestadiums kön- nen sie bereits in vielen Fällen eine Leberbiopsie er- setzen, sollten dabei jedoch immer im Kontext der bereits beschriebenen klinischen Parameter gewertet werden (10).

Bei den laborbasierten Fibroseindices können Ver- fahren unterschieden werden, die aus Routine-Labor- parametern, die mit der Leberfunktion assoziiert sind, berechnet werden (11–15, e2), und Methoden, die auf mit Fibrose assoziierten Laborwerten (zum Beispiel Hyaluronsäure) (16) basieren. Ein einfach anzuwendendes Verfahren stellt der APRI-Test („AST to Platelet Ratio Index“) dar, der als Quotient aus GOT und Thrombozyten ohne Anwendung einer komplexen mathematischen Formel als Screeningin- dex für eine fortgeschrittene Fibrose und Zirrhose eingesetzt werden kann (17).

Bei den Ultraschalltechnologien wird eine Bezie- hung zwischen dem Ausmaß einer Leberfibrose und der mit Ultraschall gemessenen Lebersteifigkeit her- gestellt. Hierbei wird mit zunehmender Fibrose eine größere Lebersteifigkeit gemessen. Die transiente Elastographie und die „Acoustic Radiation Force Im- pulse“-(ARFI-)Technologie haben sich mittlerweile bei verschiedenen Lebererkrankungen zum Fibroses- taging etabliert (Abbildungen 1, e1, e2) (18, 19). Bei- den Ansätzen ist gemeinsam, dass es sich um wieder- holbare und ambulant durchführbare Verfahren handelt, die auch untereinander kombinierbar sind (10).

Sowohl die Verfahren zur Messung der Leberstei- figkeit als auch die laborchemischen Fibroseindices ermöglichen daher eine Langzeitbeurteilung der Fi- broseprogression und -regression bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen. Der Nachweis beziehungsweise Ausschluss einer Zirrhose ist bei den Ultraschallverfahren in > 90 % der Fälle möglich (18, 19), wenngleich Fehlmessungen und falsch - positive Befunde die Spezifität der Untersuchungs - ergebnisse im Einzelfall einschränken (Tabelle).

Schwierigkeiten bereitet die Interpretation von Wer- ten, die außerhalb der Grenzwerte zum Nachweis oder Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose beziehungsweise Zirrhose liegen – in diesen Situatio- nen ist vor allem die Entwicklung der Parameter im Verlauf von Interesse. Auch sollte berücksichtigt werden, dass in Abhängigkeit von der Ätiologie der Lebererkrankung unterschiedliche Grenzwerte zum sicheren Nachweis oder Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose beziehungsweise Zirrhose defi- niert werden müssen (20).

Individuelle Risikostratifizierung für die Entwicklung einer Leberzirrhose

Die Entwicklung einer Leberzirrhose aus einer chronischen Lebererkrankung verläuft nicht als linearer Pro- zess, sondern unterliegt verschiedenen krankheitsspezi- fischen, wirtsspezifischen oder umweltbedingten Ein- flussfaktoren, die den Krankheitsverlauf modulieren können. Eine Kenntnis dieser Parameter erlaubt eine individuelle Risikostratifizierung, an die therapeutische Maßnahmen im Rahmen personalisierter Konzepte an- gepasst werden können.

Bei der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung kann das Risiko einer Fibroseprogression anhand eines initialen Biopsieergebnisses abgeschätzt werden. Hier- bei beträgt die Zeitspanne bis zur Entstehung einer fortgeschrittenen Fibrose nur 4,2 Jahre, wenn in einer Le-

Viral Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D

Kardiovaskulär Budd-Chiari-

Syndrom Rechtsherz- insuffizienz M. Osler Speicher-

erkrankungen Hämochromatose

Morbus Wilson Alpha-1-Antitrypsin-

mangel Seltene Ursachen

Medikamente Porphyrien

Chronische Gallen- wegserkrankungen

rezidivierende bakterielle Cholangitis Gallenwegsstenosen

Autoimmun Autoimmunhepatitis primär biliäre Zirrhose

primär sklerosierende Cholangitis IgG4-Cholangiopathie Fettlebererkrankungen

alkoholische Leber- erkrankung nichtalkoholische Fettlebererkrankung

Leberzirrhose GRAFIK 2

Mögliche Ursachen einer Leberzirrhose

Abbildung: Makroskopisch-pathologisches Bild einer Leberzirrhose

Foto: Prof. C. Wittekind, Institut für Pathologie, Universität Leipzig

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berbiopsie deutliche entzündliche Veränderungen nach- gewiesen werden können, während in Abwesenheit ent- zündlicher Veränderungen der Zeitverlauf bis zur Zir- rhose bei über 13 Jahren liegt. Diese Ergebnisse bedeu- ten, dass 15–20 % der Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis innerhalb einer Dekade eine signifikan- te Fibrose entwickeln (21). Sollten Patienten mit Fettle- bererkrankung jedoch zurückhaltend gegenüber einer Leberbiopsie eingestellt sein, kann das Vorliegen einer Leberzirrhose anhand der nichtinvasiven Ultraschall- verfahren abgeschätzt werden.

Eine Beispiel für genetisch bedingte Einflüsse bei der Progression einer chronischen Lebererkrankung stellen genetische Polymorphismen im Patatin-like Phospholipase-Domain-containing-3-Gen (PNPLA 3, Adiponutrin) bei nutritiv-toxischen Lebererkrankungen (alkoholische und nichtalkoholische Fettlebererkran- kung) dar, die nicht nur mit der Suszeptibilität gegen- über Fettlebererkrankungen, sondern auch mit deren Progressionsrisiko einschließlich der HCC-Entwick- lung assoziiert sind (22, 23).

Bei einer chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion hängt die Progression zur Leberzirrhose vor allem vom Alter der Patienten und von einem eventuell vorhande- nen Alkoholkonsum ab. Mag der Progress einer chronischen Hepatitis C in jungen Jahren langsam sein, so steigt ohne adäquate Therapie das Risiko einer fortgeschrittenen Fibrose und Zirrhose ab dem 40. Lebens- jahr deutlich an. Liegt bei Hepatitis-C-Patienten neben der Virusinfektion zusätzlich noch ein Alkoholabusus vor, so steigt das Progressionsrisiko der Erkrankung nicht nur additiv, sondern multipliziert sich im Ver- gleich zu Fällen ohne Alkoholkonsum. Es sollte daher bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virusinfekti- on eine rechtzeitige Therapie angestrebt werden, um ei-

ne Progression zur Leberzirrhose zu vermeiden (24).

Bei der chronischen Hepatitis B hängt das Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose insbesondere von der Höhe der Viruslast (HBV-DNA im Serum) ab. Die- ser Wert wurde als ein wesentlicher Faktor bei der Indi- kation für eine antivirale Therapie in den aktuellen The- rapie-Leitlinien berücksichtigt, weil eine Krankheits- progression vor allem bei einer Virusreplikation > 2000 IU/mL auftritt (25, 26).

Prävention einer Leberzirrhose – Frühdiagnose einer chronischen Lebererkrankung

Eine Prävention einer Leberzirrhose vor allem durch ein adäquates Screening auf chronische Lebererkran- kungen und deren rechtzeitige Therapie wird erreicht, weil eine Leberzirrhose das Endstadium chronischer Lebererkrankungen mit jahre- bis jahrzehntelangem Verlauf darstellt (Grafik 3).

Chronische Lebererkrankungen verlaufen in der Regel asymptomatisch. Als Screeningmaßnahmen im Rahmen einer Erstvorstellung in einer allgemeinärztli- chen oder internistischen Praxis ist auch bei beschwer- defreien Patienten eine Bestimmung der Alanin-Ami- notransferase (ALT) als Leberentzündungsparameter und der Gammaglutamyltransferase (GGT) als chole- statisch-metabolischer Parameter indiziert. Darüber hinaus sollte auf Hinweise für das Vorliegen der häufigsten Risikofaktoren chronischer Lebererkrankun- gen geachtet werden. Hierzu zählen vor allem Kompo- nenten des metabolischen Syndroms als Auslöser einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung, exogene Noxen (zum Beispiel übermäßiger Alkoholkonsum), Langzeiteinnahme potenziell hepatotoxischer Medika- mente sowie Risikofaktoren für die parenteral übertra- genen Hepatitis-Virusinfektionen. Betroffene Patienten TABELLE

Stufendiagnostik einer chronischen Lebererkrankung

ALT, Alanin-Aminotransferase; AST, Aspartat-Aminotransferase; gGT, Gammaglutamyltransferase; AP, alkalische Phosphatase;

HBsAg, Hepatitis-B-Surface-Antigen; anti-HCV, anti-Hepatitis-C-Antikörper; ANA, antinukleäre Antikörper;

SMA, „smooth muscle antibodies“, Antikörper gegen glatte Muskulatur; LKM, „liver kidney microsome antibodies“, Leber-Nieren-Mikrosome Antikörper;

SLA, „soluable liver antigen“, Antikörper gegen lösliches Leberantigen;

p-ANCA, perinukleäre Antineutrophilen zytoplasmatische Antikörper; AMA, antimitochondriale Antikörper;

HFE-, high iron Fe, hereditäres Hämochromatose Protein; MRCP, Magnetresonanzcholangiopankreatikographie;

ERC, endoskopische retrograde Cholangiographie; PSC, primär sklerosierende Cholangitis Screeningmaßnahmen

Anamnese (Identifizierung von Risikokonstellationen) körperliche Untersuchung

ALT und gGT im Serum Sonographie

Diagnostik Stufe 1

(„Allgemeine Labordiagnostik“) ALT, AST, gGT, AP, Bilirubin

Blutbild mit Thrombozyten Quick-Wert

Gesamteiweiß, Albumin, Serumelektrophorese Cholesterin, Triglyzeride, Glukose

Diagnostik Stufe 2

(„Spezielle Labordiagnostik“) Hepatitis-Serologie

(HBsAg, anti-HCV) Autoantikörper-Diagnostik (ANA, SMA, LKM, SLA, p-ANCA, AMA)

Immunglobuline quantitativ (IgA, IgG, IgM)

Ferritin, Transferrinsättigung, Eisen

Diagnostik Stufe 3 („Molekulare und invasive Diagnostik“)

Caeruloplasmin, Kupfer im 24-h-Urin, genetische M. Wilson Diagnostik HFE-Mutation

A1-Antitrypsin-Genotyp (PIZZ) Leberbiopsie, MRCP bzw. ERC (PSC-Verdacht)

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sind sich dabei häufig nicht eines gesundheitsschädli- chen Verhaltens bewusst, und subtil vorliegende Symp- tome werden nicht immer adäquat von Ärzten wahrge- nommen, so dass die Zahl der Patienten mit bereits vor- liegender Leberzirrhose bei einer Erstvorstellung in spezialisierten gastroenterologischen Einrichtungen bei 44 % liegt (e3).

Die Prävalenz erhöhter ALT-Werte liegt in der er- wachsenen deutschen Allgemeinbevölkerung zwischen 10–25 %. Erhöhte Transaminasen deuten in den meis- ten Fällen auch auf eine relevante Lebererkrankung hin (27) und sind mit einer signifikant gesteigerten Sterb- lichkeit durch Lebererkrankungen assoziiert (Ha- zard Ratio 8,2; 95-%-Konfidenzintervall 2,1–31,9) (28). Erhöhte GGT-Werte führen darüber hinaus zu so- zialmedizinischen Konsequenzen, weil sie bereits bei Werten > 67 IU/L frühzeitig auf ein erhöhtes Berufsun- fähigkeitsrisiko hinweisen (29).

Wenn möglich, sollte die Bestimmung der Transami- nasen mit einer Sonographie der Oberbauchorgane kombiniert werden. In einer Studie aus Mecklenburg- Vorpommern war eine Erhöhung der GGT bei Männern mit einem 1,49-fach erhöhten Mortalitätsrisiko verbun- den, das Mortalitätsrisiko stieg jedoch bei gleichzeiti- gem sonographischen Nachweis einer Fettleber bereits auf 1,98 an (30).

Im Anschluss an die Screeningmaßnahmen kann eine Stufendiagnostik eingeleitet werden, die zur Diagnose einer spezifischen Lebererkrankung führt (Tabelle).

Falls spezielle Sonographieverfahren wie die transiente Elastographie zur Verfügung stehen, können diese Verfahren zusätzlich als Screening- und Verlaufs - untersuchung eingesetzt werden. Treten hierbei Mess- werte der Lebersteifigkeit > 8 kPa auf, deuten sie selbst bei sich gesund fühlenden Patienten mit unauffälligen Leberwerten auf eine bisher unerkannte chronische Le- bererkrankung hin (31).

Ergeben sich pathologische Befunde während eines Transaminasenscreenings oder bei Ultraschalluntersu- chungen, empfiehlt sich eine ätiologische Abklärung anhand eines Stufenschemas (7) und gegebenenfalls sollte Kontakt mit spezialisierten gastroenterologischen oder hepatologischen Schwerpunkteinrichtungen auf- Screeningmaßnahmen zur Detektion einer chronischen Lebererkrankung

Anamnese Leberwertbestimmung Oberbauchsonographie transiente Elastographie

spezifische Diagnostik

Identifizierung der Ätiologie der chronischen Lebererkrankung

Verdacht auf chronische Lebererkrankung

Risikoabschätzung: Individuelles Risiko für Krankheitsprogression Ätiologie der chronischen Lebererkrankung

Stadium der chronischen Lebererkrankung Wirtsfaktoren (zum Beispiel Begleiterkrankungen, Genetik)

Umweltfaktoren (zum Beispiel Alkohol, Medikamente) therapeutische Optionen

Überwachung Kontrolle Laborparameter

Kontrolle Sonographie Wiederholung transiente

Elastografie

Therapie

personalisierte Therapiekonzepte Diagnose

GRAFIK 3

Prävention einer Leberzirrhose

50 40 30 20 10 0

Hepatitis C Hepatitis B

ungeklärte Ätiologie

andere Ätiologie Hepatitis C

+ Alkoholabususnichtalkoholische Fettlebererkrankung

alkoholisch e

Lebererkrankung Patienten (%)

42

22

9 9 8 7

3 GRAFIK 4

Relative Frequenz neu diagnostizierter Lebererkrankungen bei niedergelassenen Gastroenterologen in den USA (32)

50 40 30 20 10 0

Hepatitis C Hepatitis B

alkoholische Lebererkrankung

Hepatitis C + Alkoholismus

nichtalkoholisch e

Fettlebererkrankung Patienten (%)

44

20 19

15 12

GRAFIK 5

Relative Frequenz einer Leberzirrhose bei durch niedergelasse- ne Gastroenterologen neu diagnostizierten Lebererkrankungen (32)

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genommen werden. Daten aus den USA zeigen, dass nur bei 21 % der Patienten, bei denen eine Indikation zur Überweisung zur Transplantationsevaluation vor- lag, eine Lebertransplantation in Erwägung gezogen wurde. Eine Mitbehandlung durch Spezialisten wurde sogar nur in 8 % der Fälle durchgeführt (e4). Parallel dazu zeigen Untersuchungen bei niedergelassenen Gas- troenterologen, dass in diesen Praxen vor allem neu diagnostizierte Hepatitis-C-Erkrankungen behandelt werden, während „Volkskrankheiten“ wie die nichtalkoholische oder alkoholische Lebererkrankung nur 8–9 % der Fälle darstellen (Grafik 4). Gleichzeitig liegt bei diesen Patienten jedoch eine deutlich höhere Zir- rhoserate als bei den Hepatitis-C-Patienten vor (Grafik 5) (32). Tritt ein hepatozelluläres Karzinom als Kom- plikation einer Leberzirrhose auf, werden 29 % der Fäl- le vor Diagnosestellung und 21 % nach der Diagnose von Ärzten betreut, die nicht dem gastroenterologisch- hepatologisch oder onkologischen Spektrum zugeord- net werden (e5).

Prävention einer Leberzirrhose – Therapie der chronischen Lebererkrankung

Eine frühzeitige Mitbehandlung durch einen spezialisierten Gastroenterologen/Hepatologen, der in der Re- gel ein adäquates Behandlungskonzept erstellen kann, sollte angestrebt werden weil:

●

Es sich bei chronischen Lebererkrankungen um langsam progrediente Krankheitsbilder handelt.

●

Die rechtzeitige Diagnose und Therapie dieser Entitäten ein Progress zur Leberzirrhose und da- mit auch ein hepatozelluläres Karzinom verhindern können.

In frühen Stadien der Zirrhose kann in vielen Fällen durch eine Therapie der Grunderkrankung eine weitere Progression verhindert und sogar eine Rückbildung der Zirrhose erreicht werden. Beispiele hierfür sind

●

die antivirale Therapie bei Hepatitis-B- beziehungsweise Hepatitis-C-Virus-induzierter Zirrho- se (24, 25, 33)

●

die immunsuppressive Therapie bei Autoimmun- hepatitis (1)

●

die Behandlung der Eisen- beziehungsweise Kup- fer-Überladung bei Hämochromatose beziehungsweise M. Wilson (34, 35)

●

die Alkoholkarenz bei alkoholtoxischer Zirrhose (36).

Hieraus wird deutlich, dass insbesondere die Ätiolo- gie einer Leberzirrhose für die Prognoseabschätzung von Bedeutung ist und daher Screeningmaßnahmen adäquat durchgeführt werden sollten (37). Mathemati- sche Modelle legen nahe, dass selbst in Ländern mit einer niedrigen Hepatitis-B-Prävalenz von 0,3–0,4 %, zu denen auch Deutschland gehört, Screeningmaßnahmen und eine anschließende Therapie mit hochpotenten HBV-Polymeraseinhibitoren (Entecavir oder Tenofo- vir) kosteneffektiv sind (38). Diese Medikamente verhindern nicht nur eine Progression einer chronischen Hepatitis B, sondern sie können auch bei 74 % zu einer Reversion und – im Falle einer klinischen Dekompen-

sation- zu einer Rekompensation einer Leberzirrhose führen (e6). Eine Leberzirrhose muss daher nicht mehr als irreversibler Endzustand einer chronischen Leberer- krankung angesehen, sondern als ein Stadium im Rah- men eines dynamischen Prozesses gewertet werden, in welchem der weitere Verlauf (Fibroseprogression oder Regression) von einer adäquaten Therapie und dem Vermeiden weiterer negativer Einflüsse abhängt. Ne- ben der konsequenten Vermeidung eines schädlichen Alkoholkonsums bei allen chronischen Lebererkran- kungen sollte dabei auch ein Nikotinverzicht angeraten werden, weil Rauchen eine Fibroseprogression verstär- ken kann (39). Im Gegensatz zu den Genussmitteln Al- kohol und Nikotin zeigt sich jedoch bei Kaffee ab einem Konsum von mindestens zwei Tassen Kaffe pro Tag eine Assoziation mit einer geringeren Fibrosepro- gression (40).

Schlussfolgerung

Screeningmaßnahmen für chronische Lebererkrankun- gen können einfach und kostengünstig mittels Anamne- se, Transaminasenbestimmung, einer Oberbauchsono- graphie und gegebenenfalls einer transienten Elastogra- phie durchgeführt werden. Bei pathologischen Ergeb- nissen sollte mit Hilfe spezifischer Dia gnostik eine ätiologische Abklärung der zugrundeliegenden Erkran- kung angestrebt werden. In der Mehrzahl aller Patien- ten kann der dynamische Prozess der Fibroseprogressi- on zu einer Leberzirrhose durch frühzeitiges Erkennen von Risikokonstellationen und adäquate Behandlung verhindert werden.

KERNAUSSAGEN

●

Die wichtigsten und häufigsten Ursachen einer Leber- zirrhose in Deutschland sind die Fettlebererkrankungen auf dem Boden der Volkskrankheiten metabolisches Syndrom und Alkoholabusus. Genetische Risikofakto- ren haben dabei eine wichtige Bedeutung für das individuelle Risiko der Zirrhoseentwicklung.

●

Die Prävention einer Zirrhose mit Hilfe einer individuel- len risikoadaptierten Therapie basiert auf der Früher- kennung einer chronischen Lebererkrankung.

●

Die Frühdiagnose einer Zirrhose ist durch wenig auf- wendige Maßnahmen möglich (Identifizierung klinischer Risikokonstellationen, körperliche Untersuchung, Labor- analyse mit Blutbild und Leberwerten, Sonographie).

●

Nichtinvasive Verfahren zur Fibrosediagnostik und Sta- dieneinteilung einer Lebererkrankung gewinnen zuneh- mend an Bedeutung.

●

Eine Stabilisierung und sogar Rückbildung einer Leber- zirrhose lässt sich durch eine adäquate Therapie erzie- len.

●

Prävention einer Leberzirrhose bedeutet auch Präventi- on eines hepatozellulären Karzinoms.

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Interessenkonflikt

Prof. Berg erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Roche, Gilead, Janssen, BMS und MSD.

Des Weiteren erhielt er Erstattung von Teilnahmegebühren sowie Reise- und Übernachtungs- kosten von Roche, Gilead, Janssen und MSD. Für Vorträge und die Vorbereitung wissenschaft- licher Fortbildungsveranstaltungen wurde er von Roche, Gilead, Janssen, MSD, Bayer, Falk, Norgine, BMS und Meduna honoriert. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien erhielt er Honorare von Roche, Gilead, BMS, Janssen, GSK, Abbott, Falk, Vertex und MSD.

PD Wiegand erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit von Gilead. Erstattung von Teilnahme- gebühren für einen Kongress, Reise- und Übernachtungskosten und Honorare für die Vorbe- reitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen bekam er von Gilead, Bristol- Meyers Squibb, Roche und MSD.

Manuskriptdaten

eingereicht: 18. 4. 2012, revidierte Fassung angenommen: 13. 7. 2012

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Anschrift für die Verfasser

Prof. Dr. med. Thomas Berg, Universitätsklinikum Leipzig Department für Innere Medizin, Neurologie und Dermatologie

Medizinische Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Sektion Hepatologie

Liebigstraße 20, 04103 Leipzig thomas.berg@medizin.uni-leipzig.de

Zitierweise

Wiegand J, Berg T: The etiology, diagnosis and prevention of liver cirrhosis—

part 1 of a series on liver cirrhosis. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(6): 85–91.

DOI: 10.3238/arztebl.2013.0085

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit0613 eAbbildungen:

www.aerzteblatt.de/13m0085

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

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eAbbildung 1: Darstellung einer Leberzirrhose mit der transienten Elastographie: Der dargestellte Messwert von 69,1 kPa entspricht einer Zirrhose, der CAP-Messwert von 275 dB/m einer Steatose von 33–66 % der Hepatozyten.

eAbbildung 2: Darstellung einer Leberzirrhose mit dem ARFI-Ultraschall: Der dargestellte Messwert von 3,82 m/s entspricht einer Zirrhose.

Ätiologie, Diagnose und Prävention einer Leberzirrhose

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Ätiologie, Diagnose und Prävention einer Leberzirrhose

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