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ie ersten therapeutischen Anwen- dungen von Botulinumtoxin A er- folgten 1980 durch den Augenarzt A. Scott zur Behandlung von Strabis- mus bei Kindern. Seit 1983 wird die Sub- stanz zunehmend in der Augenheilkun-de (zum Beispiel Blepharospasmus), im neurologischen Fachgebiet (zum Bei- spiel zur Behandlung von Blepharospas- mus, spastischem Torticollis oder Dysto- nien) (1), in der Urologie (zum Beispiel bei Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie) sowie in der Gastroenterologie (zum Beispiel bei Achalasie oder gesteigerter Aktivität des oberen Ösophagussphink- ters) (21) eingesetzt. In der Dermatolo- gie wird Botulinumtoxin A seit einigen
Jahren in der Therapie von Hyperhidro- sis (11, 12, 17), sowie zur Faltenkorrek- tur verwendet. Eine weitere Therapiein- dikation stellt die Behandlung von Anal- fissuren dar (21). Botulinumtoxin wird von anaeroben Bakterien der Gattung Clostridium botulinum in sie- ben verschiedenen Serotypen A bis G produziert.
Wirkmechanismus, Sicherheit und Kontraindikationen
Der Wirkmechanismus erfolgt am terminalen Axon choliner- ger Neurone. Der Wirkungs- eintritt erfolgt in der Regel nach zwei bis sieben Tagen, mit einem Maximum nach 15 Tagen (1). Hier wird durch die Verhinderung der Verschmel- zung von mit Acetylcholin ge- füllten Vesikeln mit der Plas- mamembran die Ausschüt- tung des Transmitters in den synaptischen Spalt verhindert (20). Die Wirkdauer ist indivi- duell sehr unterschiedlich. Die Angaben in der Literatur rei- chen von drei bis neun Mona- ten. Im Vergleich zur Wirkung am Muskel (drei bis sechs Mo- nate) zeigt sich hierbei an den Schweißdrüsen eine deutlich verlänger- te Wirkdauer (sechs bis zwölf Monate) (3, 14, 20, 21).
Während dieser Zeitspanne wird das Toxin intraneuronal von zelleigenen Proteasen gespalten und die Nervenen- digungen erlangen ihre ursprüngliche Funktion zurück (21). Die Anwendung von Botulinumtoxin A ist aufgrund sei- ner großen therapeutischen Breite in beiden derzeit in Deutschland erhältli- chen Produkten relativ sicher.
Für Botox wird die LD50 bei einer i. m. Injektion beim Affen mit 40 Einhei-
Botulinumtoxin A in der Faltenbehandlung
Übersicht und Abgrenzung zu alternativen Verfahren Martina Kerscher
Michael J. Weidmann Petra Gottlöber Ralf Uwe Peter
Zusammenfassung
Botulinumtoxin A wird in der Dermatologie zu- nehmend zur Faltenbehandlung eingesetzt.
Botulinumtoxin A verhindert die Exozytose von Acetylcholin abhängig vom Zielgewebe für drei bis zwölf Monate. Niedrigdosiertes Bo- tulinumtoxin A eignet sich zur Therapie von mimischen Gesichtsfalten. Kontraindikationen sind Erkrankungen der neuromuskulären Sig- naltransduktion, Allergien gegen Bestandteile der Lösung, Einnahme von Antibiotika und Acetylsalicylsäure vor der Behandlung, Infek- tionen im Bereich der Injektionsstellen und Schwangerschaft und Stillzeit. Alternative Ver- fahren zur Faltenbehandlung nutzen Erbium- YAG- oder CO2-Laser, Augmentationsverfah- ren sowie Operationen.
Schlüsselwörter: Botulinumtoxin, mimische Ge- sichtsfalten, Faltenbehandlung
Summary
Botulinumtoxin A for the Treatment of Wrinkles
The use of botulinumtoxin A is increasingly common in dermatological treatment of wrin- kles. Depending on the tissue botulinumtoxin A inhibits the exocytosis of acetylcholine for three to twelve months. Low dose botulinum- toxin A can improve hypercinetic facial lines.
Contraindications are diseases that affect the neuromuscular signaltransduction, allergic reactions against components of the solution, use of antibiotics or acetylsalicylic acid prior to treatment, infections in the injection areas, pregnancy and nursing period. Erbium-YAG- or CO2-laser as well as augmentation procedu- res or facelifting are alternative treatment op- tions.
Key words: botulinum toxin A, hypercinetic fa- cial lines, treatment of wrinkles
Abteilung für Dermatologie (Leiter: Prof. Dr. med. Ralf Uwe Peter), Universitätsklinikum Ulm
Abbildung 1: Ausgeprägte Glabellafalten vor Therapie
Abbildung 2: Zustand 14 Tage nach der Therapie mit Botuli- numtoxin A
ten/kg KG angegeben, dies würde bei 70 kg Körpergewicht einer Letaldosis von 2 800 Einheiten entsprechen. Aufgrund von Berichten über einzelne Vergif- tungsfälle liegt die oral tödliche Dosis für den Menschen im Bereich von 3 000 bis 30 000 Einheiten (Fachinformation Botox). Nach intramuskulärer Injektion von Dysport in den Augenmuskel beim Affen ergaben sich LD50-Werte von 28 ng/kg KG. Basierend auf diesem Ergeb- nis errechnet sich die letale intramus- kuläre Dosis für einen 70 kg schweren Menschen auf 39 200 bis 78 400 Einhei- ten (Fachinformation Dysport).
Greene et al. (9) geben die Letaldosis Botulinumtoxin A für einen 70 kg schweren Menschen mit 3 000 Einhei- ten an. Zur Faltenkorrektur werden Dosierungen bis 100 Einheiten Botox (4) und 230 Einheiten Dysport (20) pro Sitzung verwendet. Die durchschnittli- chen Dosierungen liegen bei 20 bis 40 Einheiten Botox und 100 Einheiten Dysport, sodass bei sachgerechter Hand- habung der Substanz und fachgerechter Durchführung der Injektion nicht mit dem Auftreten von schweren Neben- wirkungen zu rechnen ist (8). Bei Botu- linumtoxin-A-Einheiten ist die Pro- duktangabe erforderlich, da die Einhei- ten für Botox und Dysport nicht iden- tisch sind. Eine Einheit Botox entspricht hierbei 3 bis 5 Einheiten Dysport (8).
Allgemeine Kontraindikationen ei- ner Behandlung mit Botulinumtoxin A sind Erkrankungen der neuromus- kulären Übertragung (zum Beispiel Myasthenia gravis oder das myasthene Lambert-Eaton-Syndrom), ausgepräg- te Myopathien, Motoneuronenerkran- kungen, Schwangerschaft, Stillzeit, Al- lergien gegen Bestandteile der Lösung (zum Beispiel Albumin), lokale Infek- te, Einnahme von Aminoglycosiden oder Spectinomycin sowie eine erhöhte Blutungsneigung (21).
Indikationen in der
kosmetischen Dermatologie
Botulinumtoxin A eignet sich beson- ders zur Korrektur von dynamischen Gesichtsfalten im oberen Drittel des Gesichts und des Halses, die durch Ak- tivität der mimischen Muskulatur ent- stehen (Abbildungen 1 und 2).
Sie sind seit der frühesten Kindheit vorhanden und durch Hyperaktivität kann es schon im frühen Erwachsenen- alter zur Persistenz dieser Falten kom- men. (22) Insbesondere die tiefen dyna- mischen Gesichtsfalten der oberen Ge- sichtshälfte wie Stirnfalten, Glabellafal- ten, Querfalten im Bereich der Nasen- wurzel, radiäre Falten im Bereich des lateralen Lidwinkels („Krähenfüße“) sowie infraorbitale Fältchen können für die Therapie mit Botulinumtoxin A ge- eignet sein. Indikationen, Kontraindi- kationen sowie praktische Hinweise sind im Textkasten 1erläutert.
Einsatz und Abgrenzung zu verfügbaren Alternativen
Zur Behandlung dieser tiefen Falten et- wa an der Stirn oder Glabella werden al- ternativ am ehesten operative Verfah- ren (Liftingoperationen) eingesetzt, die aber abgesehen von Komplikationen durch Anästhesie, Hämatom-, Ödem- und Narbenbildung bei eventueller Überkorrektur eine bleibende mimi- sche Ausdrucksverminderung zur Folge haben können und nicht so viele Modifi- kationsmöglichkeiten bieten, wie der Einsatz von Botulinumtoxin A (1).
Augmentationsverfahren mit Hya- luronsäure, Kollagen und Eigenfett eig- nen sich eher für oberflächliche bis mit- teltiefe Falten, wie etwa periorale Fal- ten und Nasolabialfalten. Jedoch lassen sich diese Verfahren gut mit dem Ein- satz von Botulinumtoxin A kombinie- ren, wobei nach den Erfahrungen der Autoren ein Injektionsabstand von 8 bis 14 Tagen eingehalten und die Therapie mit Botulinumtoxin A der Gewebeaug- mentation vorangestellt werden sollte.
Peeling-Verfahren, wie auch eine Er- bium-YAG-Laser-Therapie eignen sich nach unserer Erfahrung und nach Aus- wertung der Literatur besser für ober- flächliche bis mitteltiefe Falten so ge- nannten „Knitterfältchen“ und zur Be- handlung von solaren Elastosen wie zum Beispiel Elastosis actinica oder Morbus Favre-Racouchot. Diese Ver- fahren lassen sich jedoch gut mit der Anwendung von Botulinumtoxin kom- binieren (19).
Der CO2 -Laser ist geeignet ausge- prägtere Falten zu behandeln. Die Tiefe
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Indikationen:
❃Horizontale Stirnfalten, Glabellafalten „Zor- nesfalten“, Laterale Augenfalten „Krähen- füße“, Nasenrückenfalten, Platysmafalten Kontraindikationen:
❃Erkrankungen der neuromuskulären Übertra- gung (zum Beispiel Myasthenia gravis, Lam- bert-Eaton-Syndrom)
❃Allergien gegen Bestandteile der Lösung (zum Beispiel Albumin)
❃Einnahme von Antibiotika kurz vor oder nach der Behandlung (Aminoglycoside verstärken die Wirkung)
❃Einnahme von ASS bis 14 Tage vor der Be- handlung
❃Infektionen im Bereich der Injektionsstellen
❃Schwangerschaft und Stillperiode Herstellen der fertigen Lösung:
❃Material: Botox-Trockensubstanz aus dem Gefrierfach (-4ºC) oder Dysport-Trockensub- stanz, Verdünnung von 1 Ampulle Botox à 100 E entspricht Dysport à 500 E mit 5 ml NaCl (Stammlösung), Verteilung der Stamm- lösung auf fünf 1-ml-Insulinspritzen, CAVE:
Denaturierung von Botulinumtoxin durch Auf- schütteln oder Blasenbildung
Faltenbehandlung mit Botulinumtoxin:
Praktische Durchführung
❃Schriftliche Aufklärung des Patienten, Photo- dokumentation vor der Behandlung, Auflage von eisgekühlten Kochsalzkompressen; gege- benenfalls Anwendung von EMLA-Salbe, Des- infektion der Injektionsstellen mit alkoholfrei- em Antiseptikum, Einzeichnen der Injektions- punkte mit abwaschbarem Stift (zum Beispiel Kajalstift) während der Muskelkontraktion, Injektionsnadel vorschieben, bis man auf das Periost stößt, minimal zurückziehen und inji- zieren, Injektionsmenge pro Injektion: hori- zontale Stirnfalten: 1-4 E Botox/5–20 E Dys- port; Nasenfalten: 1–2 E Botox/5–10 E Dys- port; laterale Augenfalten („Krähenfüße“):
2–5 E Botox/5–15 E Dysport; Platysmafalten:
1–7 E Botox/3–35 E Dysport, empfohlene Ma- ximaldosis pro Sitzung: 100 E Botox/ 500 E Dysport, nach Injektion erneute Auflage von eisgekühlten Kompressen, über vier Stunden aufrechte Körperhaltung, kein Massieren der Injektionsstelle, viel Mimik, nach 14 Tagen er- neute Fotodokumentation und gegebenen- falls Nachkorrektur
Nebenwirkungen:
❃Hämatom (2–20 Prozent), lokaler Injektions- schmerz, Kopfschmerzen, Lähmung benach- barter Muskelgruppen, Absinken der Augen- brauen (1–2 Prozent), Nonresponder, Taub- heitsgefühl
Textkasten 1
der thermisch bedingten Nekrosezone beträgt allerdings das Zwei- bis Vierfa- che der sichtbaren Eindringtiefe des Lasers (13).
Außer der mechanischen Abtragung kommt es hier hitzebedingt zu einer Kontraktion der Kollagenfibrillen („Kollagenshrinking“) und somit zu ei- ner Hautstraffung (13). Der CO2-Laser wird jedoch eher zur flächenhaften Fal- tentherapie bei ausgeprägter Elastose
eingesetzt. Er zeigt im Vergleich zur Anwendung von Botulinumtoxin A ei- ne wesentlich höhere Komplikationsra- te und der Patient ist nach dem Eingriff für Wochen in der Durchführung seiner normalen Lebensgewohnheiten einge- schränkt (13).
Ein weiterer Vorteil der Faltenbe- handlung mit Botulinumtoxin gegen- über Peeling- und Laserverfahren liegt in der Unabhängigkeit vom Hauttyp.
Bei dunklen Hauttypen (ab Hauttyp 3 nach Fitzpatrick) kommt es sowohl bei Peeling- als auch bei Laseranwendun- gen häufig zu Pigmentierungsstörun- gen, während es durch die intramus- kuläre Injektion von Botulinumtoxin A zu keiner Manipulation im Bereich der Epidermis kommt. Eine Zusammen- fassung weiterer Verfahren zur Falten- behandlung ist im Textkasten 2wieder- gegeben.
Nebenwirkungen und Probleme
Lokale Nebenwirkungen der Anwen- dung von Botulinumtoxin bestehen im Auftreten von kleinen Hämatomen nach der Injektion, die je nach Lokali- sation mit einer Häufigkeit von zwei bis zu 20 Prozent angegeben werden. Hier hat sich die unmittelbar anschließende Kompression mit eisgekühlten Kom- pressen bewährt (22). Durch präpara- teabhängige Diffusion kann es in selte- nen Fällen lokalisationsabhängig zu, nach drei bis sechs Monaten reversi- blen, Lähmungen benachbarter Mus- kelgruppen kommen. Beispielsweise kann bei Behandlungen im Bereich der Stirn eine Ptosis auftreten (3, 4).
Eventuell könnte diese Komplikati- onsrate durch den Zusatz von Adrena- lin noch weiter vermindert werden wie es Le-Louharn et al. in einer Studie zei- gen konnten (16). Die Häufigkeiten dieser Komplikation werden mit ein bis zwei Prozent angegeben (4, 20).
Eine weitere Komplikation, die durch sachgerechte Wahl der Injek- tionsstelle, nämlich lateral vom äuße- ren Kanthus mit einem Mindestabstand zum Lidspalt von 1 cm vermieden wer- den kann, besteht im Auftreten eines Ektropiums nach Therapie der latera- len Augenlachfältchen (14).
Zudem sollte eine Injektion unter- halb des Arcus zygomaticus vermieden werden, da sonst eine Affektion des M.
zygomaticus major zu befürchten wäre, und dies könnte zu einem asymmetri- schen Lächeln führen.
Bei einer Ptosis können jedoch Apraclonidin Augentropfen verwendet werden. Dies ist ein alpha-2-Agonist, der bei der Applikation am Auge direkt auf den M. tarsalis wirkt (22).
Song et al. (23) konnten durch Mus- kelbiopsien bei Patienten, die über sie- ben Jahre mit Botulinumtoxin behan- delt wurden zeigen, dass sich keinerlei Zeichen von permanenter Muskeldege- neration nachweisen ließen. Weiterhin konnten bei diesen Patienten keine An- tikörper gegen Botulinumtoxin nachge- wiesen werden.
Sollte sich bei einzelnen Patienten nicht das gewünschte kosmetische Re- sultat einstellen, könnte nach Erfahrun- gen von Klein et al. die elektromyogra- phisch kontrollierte Injektion gegebe- nenfalls eine Verbesserung des Ergeb- nisses bewirken (15).
In der Zusammenschau lässt sich derzeit festhalten, dass bei erfahrenem Anwender, kritischer Indikationsstel- lung, fachgerechter Aufklärung und Applikation, die Anwendung von Bo- tulinumtoxin A ein effektives und si- cheres Verfahren in der Behandlung von dynamischen Falten, insbesondere im Bereich der oberen Gesichtshälfte darstellt (3, 13), dass sowohl als Mono- therapie bei rechtzeitiger Indikations- stellung, als auch als Ergänzung zu den dargestellten therapeutischen Alterna- tiven bei sehr tiefen, lange bestehen- den, dynamischen Falten zu sehen ist.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 1758–1760 [Heft 26]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Michael Weidmann Abteilung für Dermatologie Universitätsklinikum Ulm Oberer Eselsberg 40 89081 Ulm M E D I Z I N
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A1760 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 26½½½½29. Juni 2001
Anwendung von Botulinumtoxin in Abgrenzung zu alternativen Verfahren der Faltenbehandlung
Botulinumtoxin:
❃Horizontale Stirnfalten, Glabellafalten „Zornes- falten“, laterale Augenfalten „Krähenfüße“, Nasenrückenfalten, Platysmafalten Vorteile: geringe Komplikationsrate, geringer Materialaufwand, leichte Wiederholbarkeit Nachteile: Effekt nur für 3 bis 9 Monate Peelingverfahren/ Erbium-YAG-Laser:
❃Oberflächliche bis mitteltiefe Falten
❃Behandlung solarer Elastosen
Vorteile: lang anhaltender Effekt, flächenhafte Anwendung
Nachteile: Materialaufwand, höhere Komplikati- onsrate (posttherapeutische Erythemphase), Pigmentierungsstörungen
CO2-Laser:
❃Flächenhafte Faltentherapie bei ausgeprägter solarer Elastose
Vorteile: lang anhaltender Effekt, flächenhafte Anwendung
Nachteile: ausgeprägt lange posttherapeutische Erythemphase, Pigmentierungsstörungen, Nar- benbildungen
Augmentationsverfahren: (Hyaluronsäure-, Ei- genfett- oder Kollagenunterspritzung)
❃Oberflächliche bis mitteltiefe Falten
Vorteile: Therapie auch in Regionen möglich, die für Botulinumtoxin eine Kontraindikation dar- stellen
Nachteile: Effekt nur 6 bis 24 Monate, mögliche Fremdkörpergranulome (bei Kollagen), un- gleichmäßige Faltenkorrektur
Operative Verfahren: („Facelifting“)
❃Korrektur von tiefen dynamischen Gesichtsfalten (weitgehend gleiche Indikationsgebiete wie Bo- tulinumtoxin)
Vorteile: lang anhaltender durchgreifender Effekt Nachteile: Narkoserisiko, Hämatom- und Nar- benbildung, weniger Modifikationsmöglichkei- ten im Vergleich zu Botulinumtoxin, Gefahr einer bleibenden mimischen Ausdrucksverminderung Textkasten 2
