Elektrophysiologische Indizes der Informationsverarbeitung bei Patienten im 'Vegetativ State' und 'Minimally Conscious State' : Auftretensmuster und klinischer Vorhersagewert

Elektrophysiologische Indizes der

Informationsverarbeitung bei Patienten im ‚Vegetativ State’ und ‚Minimally Conscious State’

Auftretensmuster und klinischer Vorhersagewert

Dissertation

zur Erlangung des akademischen Grades des Doktors der Naturwissenschaften (Dr. rer. nat.)

an der Universität Konstanz

Mathematisch-Naturwissenschaftliche Sektion Fachbereich Psychologie

vorgelegt von: Inga Steppacher

Tag der mündlichen Prüfung: 29. Oktober2010 Referentin: Prof. Dr. Johanna Kißler

Referent: Prof. Dr. Ariel Schönfeld

Konstanzer Online-Publikations-System (KOPS) URN: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:352-opus-129898

Danksagung

Bei vielversprechender Aussicht und mit einiger Zuversicht schreib ich mit Absicht diesen Dank zur Ansicht:

Danke an Johanna Kissler für deine Umsicht in Projektfragen.

Danke an meine Eltern für eure Nachsicht in Unterstützungsangelegenheiten jeglicher Art.

Danke an meine Freunde für eure Rücksicht mit mir in kritischen Zeiten.

Danke an Sabine Feuchtner für deine Einsicht in Telefonphobie und Rechtschreibschwäche.

Danke an Todor Jordanov für deine Aufsicht über tCWT-Belange.

Danke an Simon Eickhoff für die Durchsicht einiger Teile der Dissertation.

Danke an Sarah Klepper für deine Vorsicht im Umgang mit Patienten und Daten.

Danke an die Schmiederklinik Allensbach für ihre Weitsicht bei der Erstellung dieses gigantischen Datenpools.

Mein Dank gilt ALLEN, die ich mit dieser Doktorarbeit verband,

auch wenn ich für euch keine Worte mehr fand. ☺

Inhaltsverzeichnis

Seite

1. Einleitung

1.1 Ziele dieser Studie … … … … 1

1.2 Das apallische Syndrom und Minimally Conscious State … 2 1.2.1 Entwicklung der Definition des apallischen Syndroms (VS) … 2 1.2.2 Definition des Minimally Conscious State (MCS) … … 5 1.2.3 Ursachen und Häufigkeiten des VS und des MCS … … 8

1.2.4 Prognosen des apallischen Syndroms … … 12

1.2.5 Prognose des Minimally Conscious State … … 15

1.2.6 Differentialdiagnosen … … … 17

1.2.6.1 Der Hirntod … … … … 17

1.2.6.2 Das Koma … … … … 18

1.2.6.3 Das Locked-in Syndrom … … … 19

1.2.6.4 Der akinetische Mutismus … … … 19

1.2.6.5 Die schwere Demenz … … … 20

1.2.6.6 Der Stupor … … … … 20

1.2 Ereigniskorrelierte Potentiale (EKP) … … 21

1.2.1 Die P300 … … … … 24

1.2.2 Die N400 … … … … 25

1.3 Hirnaktivität bei schwerst bewusstseinsgestörten Patienten … 27 1.3.1 EEG und ereigniskorrelierte Potentiale bei Patienten … 28 1.3.1.1 Grund EEG bei schwerst bewusstseinsgestörten Patienten … 28 1.3.1.2 EKPs bei schwerst bewusstseinsgestörten Patienten … 31

1.3.2 Bildgebende Studien … … … … 33

1.3.2.1 Generelle Hirnaktivität und Hirnmetabolismus … … 33 1.3.2.2 Hirnaktivität bei Reizung, Aktivierungsstudien … … 36

1.4 Zusammenfassung der Fragestellung 38

2. Methode

2.1 Genereller Ablauf der Studie … … … 39

2.2 Patientenstichproben … … … 40

2.3 Verwendete Fragebögen … … … 42

2.3.1 Koma Remissions Skala (KRS) … … … 42

2.3.2 Frühreha Barthel Index (FRB) … … … 44

2.3.3 Glasgow Outcome Scale (GOS) … … … 45

2.3.4 Allgemeine Wissens- und Orientierungsfragen … … 45

2.4 Stimulationsparadigmen … … … 46

2.4.1 P300 Paradigma … … … … 46

2.4.2 N400 Paradigma … … … … 47

2.5 Bedingungen der Ableitung … … … 47

2.5.1 Methode der Ableitung … … … 48

2.6 Telefonnachuntersuchung … … … 48

2.7 Auswertung der Daten … … … 49

2.7.1 Datenvorbereitung … … … … 50

2.7.2 Visuelle Auswertung … … … … 50

2.7.3 Continuous Wavelet Transform (CWT) … … 51

2.7.3.1 Generelle Funktionsweise der CWT … … 52

2.7.3.2 Die tCWT … … … … 56

2.7.4 Angewandte Statistik … … … 61

2.7.4.1. Vier Felder Tafeln … … … … 61

2.7.4.1.1 Positive und Negative Predictive Value … … 61

2.7.4.1.2 Sensitivity und Specificity … … … 62

2.7.4.1.3 Likelihood ratio … … … … 63

2.7.4.2 Student´s t-Test … … … … 64

2.7.4.3 Kruskal-Wallis Test … … … … 64

2.7.4.4 Friedman Test … … … … 65

2.7.4.5 Friedman Two Way Analysis of Variance by Ranks … 65

2.7.4.6 Mann Whitney U Test … … … 65

2.7.4.7 Cohens Kappa (gewichtet) … … … 66

3. Resultate

3.1 Darstellung des Krankheitsverlaufs … … 67

3.1.1 Gruppe der VS Patienten … … … 67

3.1.2 Gruppe der MCS Patienten … … … 71

3.1.3 Vergleich der beiden Patientengruppen im Krankheitsverlauf … 75

3.2 EKP Analyse … … … … 81

3.2.1 Visuelle Auswertung … … … 81

3.2.1.1 Beispiele der Komponenten … … … 81

3.2.1 2. Zusammenhang zwischen P3 und Schädigungsursache … 84 3.2.1.3 Zusammenhang zwischen N400 und Schädigungsursache … 85 3.2.1.4 Zusammenhang zwischen P3 und Outcome – MCS und VS … 87 3.2.1.5 Zusammenhang zwischen P3 und Outcome – MCS … 88 3.2.1.6 Zusammenhang zwischen P3 und Outcome – VS … 89 3.2.1.7 Zusammenhang zwischen N400 und Outcome – MCS und VS … 90 3.2.1.8 Zusammenhang zwischen N400 und Outcome – MCS … 91 3.2.1.9 Zusammenhang zwischen N400 und Outcome – VS … 92

3.2.2 tCWT Auswertung … … … … 93

3.2.2.1 Beispiele der Skalogramme … … … 93

3.2.2.2 Zusammenhang zwischen P3 und Outcome – MCS und VS … 98 3.2.2.3 Zusammenhang zwischen P3 und Outcome - MCS … … 99

3.2.2.4 Zusammenhang zwischen P3 und Outcome - VS … … 100 3.2.2.5 Charakteristika der P300 der verschiedenen Gruppen … 101 3.2.2.6 Zusätzliche Auswertung zur P3

3.2.2.7 Zusammenhang zwischen N400 und Outcome - MCS und VS … 108 3.2.2.8 Zusammenhang zwischen N400 und Outcome - MCS … 109 3.2.2.9 Zusammenhang zwischen N400 und Outcome – VS … 110 3.2.2.10 Charakteristika der N400 der verschiedenen Gruppen … 111 3.3 Vergleich der angewandten Analyseverfahren … … 113 3.4 Ergebnisse der ‚Allgemeinen Wissens- und … … 116

Orientierungsfragen’ der WMS-R

4. Diskussion

4.1 Zusammenfassung der Ergebnisse zum Krankheitsverlauf … 117

4.2 Diskussion des Krankheitsverlaufs … … 118

4.2.1 Die VS Patienten … … … … 119

4.2.2 Die MCS Patienten … … … … 124

4.3 Zusammenfassung der Ergebnisse zum prädiktiven … 126 Wert der EKP Komponenten

4.4 Diskussion der Ergebnisse zur P3 … … 128

4.4.1 Die Charakteristika der P3 … … … 128

4.4.2 Zum prädiktiven Wert der P3 … … … 130

4.5 Diskussion der Ergebnisse zur N400 … … 132

4.5.1 Die Charakteristika der N400 … … … 132

4.5.2 Der prädiktive Wert der N400 … … … 134

4.6 Vergleichbarkeit beider Analyseverfahren … … 137 4.7 Verbesserungsmöglichkeit der Signifikanzkriterien … 139

der tCWT mit Hilfe der Receiver Operating Characteristic (ROC)-Kurven

4.8 Grundsätzliches zur Frage: Was ist Bewusstsein? … 141

5. Literaturverzeichnis

6. Anhang

A Glasgow Outcome Scale (GOS) (Definition of Terms) … 163

B Koma Remissions Skala (KRS) … … … 164

C Frühreha Barthel Index (FRB) … … … 165

D Allgemeine Wissens- und Orientierungsfragen … … 166

E Telephoninterview (Protokollbogen) … … 167

1. Einleitung

1.1 Ziele dieser Studie

Die Entwicklung und die Fortschritte der modernen Notfall- und Intensivmedizin haben dazu geführt, dass in den letzen Jahrzehnten Krankheitsbilder an Bedeutung gewonnen haben, welche früher nur vereinzelt auftraten und meist nicht lange überlebt wurden. So überstehen heute Patienten akute Hirnerkrankungen wie globale Ischämien nach Reanimation, globale Hypoxien nach Sauerstoffmangel sowie schwere Schädel-Hirn-Traumen und Hirnblutungen.

Nach der akuten Phase setzt häufig ein Symptomkomplex ein, in dem die Patienten trotz geöffneter Augen ihre Umgebung scheinbar nicht wahrnehmen. Diese Menschen kommunizieren nicht mit der Außenwelt, reagieren nicht auf Veränderungen ihrer Umgebung und sie zeigen auch keinerlei absichtsvolle oder willentlich generierte Bewegungen. Dennoch atmen diese Patienten meist selbständig, die Wärmeregulation des Körpers ist intakt und die meisten Reflexe sind normal auslösbar. Darüber hinaus findet man bei diesen Patienten einen erhaltenen Schlaf – Wach Rhythmus. Sie öffnen und schließen die Augen in intervallartigen Phasen jedoch häufig unabhängig von äußeren Gegebenheiten, also nicht an den Tag-Nacht Rhythmus gebunden. Aus der Schlafphase sind die Patienten erweckbar. Durch intensive Stimulation öffnen die Patienten meist die Augen und dennoch finden sich keine weiteren Anzeichen dafür, dass sie wahrnehmen was mit ihnen bzw. was in ihrer Umgebung vor geht.

Dieser Symptomkomplex wurde 1940 von dem Neurologen Ernst Kretschmer ausführlich beschrieben und unter dem Begriff „apallisches Syndrom“ zusammengefasst (Kretschmer, 1940). Das apallische Syndrom stellt dabei entweder einen Übergangszustand im Verlauf der Erholung der Patienten oder aber einen möglichen Endpunkt der klinischen Entwicklung nach einer schwerwiegenden cerebralen Schädigung dar.

An das apallische Syndrom anschließen kann sich ein weiterer Symptomkomplex, das so genannte ‚Minimally Conscious State (MCS)’. In diesem Zustand zeigen die Patienten immer wieder auftretende Anzeichen von Bewusstsein, wenn auch oft inkonsistent. Solche Anzeichen können absichtsvolle Bewegungen sein, wie z.B. das Greifen von Gegenständen oder aber das Fixieren mit den Augen sowie Augenfolgebewegungen. Diese Verhaltensweisen gelten als erste Anzeichen von einer wieder einsetzenden Wahrnehmung der Umwelt. Auch für diesen Zustand gilt, er kann ein Übergangszustand sein und die Patienten sich im weiteren Verlauf körperlich wie kognitiv erholen, oder aber, der Mensch kann über viele Jahre hinweg in diesem Zustand verbleiben.

Aus diesen Zustandbildern von Menschen nach schwerer Hirnschädigung ergeben sich für Angehörige, Pflegende und Ärzte viele Fragen wie z.B.:

Bekommen Patienten vielleicht trotzdem mit was um sie herum vor geht und können sie es nur nicht zeigen? Wissen sie wer sie besucht? Wer mit ihnen spricht? Und die quälendste aller Fragen, die sich der Umwelt von Betroffenen stellt, ist sicher jene:

Wie wird es weiter gehen?

Quälend vor allem deshalb, weil es auf diese Frage von Seiten der Medizin bisher keine befriedigenden Antworten gibt.

Die Klärung all dieser Fragen ist aber höchst relevant um therapeutisch und pflegerisch angemessen mit den Patienten umgehen zu können. Gleichzeitig könnte die Feststellung der verbliebenen Fähigkeiten von Patienten, Umweltreize zu verarbeiten, eine Prognose über den weiteren Verlauf des momentanen Zustands des Patienten ermöglichen. Ereigniskorrelierte Potentiale (EKPs) auf spezielle Reize wie z.B. Sprache, sind geeignete Mittel, um kognitive Prozesse ohne Verhaltensreaktionen, beispielsweise bei nicht reaktionsfähigen Menschen, zu messen. Die vorliegende Arbeit untersucht, in welchem Ausmaß auditorische Informationsverarbeitung bei Patienten im apallischen Syndrom und ‚Minimally Conscious State’ erhalten ist, sowie den prognostischen Wert der entsprechenden hirnelektrischen Parameter für den langfristigen Rehabilitationsverlauf.

1.2 Das apallische Syndrom und Minimally Conscious State

1.2.1 Entwicklung der Definition des apallischen Syndroms (VS)

Es scheint, dass etwa ab 1930, die Intensivmedizin einen Stand erreichte, welcher immer häufiger schwerstgeschädigten Menschen zum Überleben verhalf. So mehren sich ab 1930 die Beschreibungen eines Symptomkomplexes welcher bis dorthin nur wenig Beachtung erfuhr.

Diese Entwicklung war nicht auf den deutsch- und englischsprachigen Raum begrenzt, entsprechend vielfältig sind die Namensvorschläge der Autoren um diesen speziellen Symptomkomplex zu beschreiben.

• Kretschmer: Das apallische Syndrom, 1940

• Cairns et al.: Akinetischer Mutismus, 1941

• French: Prolonged coma after traumatic brain lesions, 1952

• Ajuriaguerra et al.: Luzider Stupor, 1954

• Strich: Severe dementia following head injury, 1956

• Alajouanine: Coma vigile, 1957

• Fischgold und Mathis: Stupeur hypertonique postcomateuse, 1959

• Sutter et al.: Catatonie posttraumatique, 1959

In einer Zusammenstellung von Gerstenbrand und Struhal (Gerstenbrand et al. 2003) finden sich darüber hinaus noch weitere Arbeiten mit Namensvorschlägen:

• Hermann: Livedo racemosa, 1937

• Duensing: Anoetischer Symptomenkomplex, 1949

• Jefferson: Parasomnie, 1952

• Jellinger et al.: Protrahierte Form der posttraumatischen Encephalopathie, 1963

• Osetowska: Leucoéncephalopathie oedémateuse posttraumatique, 1964

• Gruner: démence progressive avec cachexie, 1965

Wie bereits schon erwähnt, etablierte sich im deutschsprachigen Raum der Namensvorschlag des deutschen Psychiaters Ernst Kretschmer. Er beschreibt seine Patienten folgendermaßen:

„Der Patient liegt wach da mit offenen Augen. Der Blick starrt gerade oder gleitet ohne Fixationspunkt verständnislos hin und her. Auch der Versuch, die Aufmerksamkeit hinzulenken, gelingt nicht oder höchstens spurweise; Ansprechen, Anfassen, Vorhalten von Gegenständen erweckt keinen sinnvollen Widerhall; die reflektorischen Flucht- und Abwehrbewegungen können fehlen..." (Kretschmer, 1940)

Die Notwendigkeit eines neuen Syndrombegriffs entstand daraus, dass Kretschmer (und auch andere Autoren) korrekt aufzeigten, dass diese Patienten nur ungenügend durch die bestehenden Diagnosen der Somnolenz und der dementiellen Funktionsstörungen beschrieben werden können. Den Begriff „apallisch“ wählte Kretschmer dabei aus zwei Gründen:

zunächst war ihm die Ähnlichkeit im Verhalten seiner Patienten mit dem Verhalten von Kindern welche ohne Großhirn geboren werden aufgefallen. Daraus schloss er, dass das Pallium der Patienten wohl ohne Funktion sein müsse (a Pallium). Das zweite Argument für

„apallisch“ bildete die Fortführung der Line apraktisch – agnostisch – aphasisch.

Das Problem mit dieser Definition von Kretschmer war die Annahme des nicht funktionsfähigen Großhirnmantels, die so nicht auf alle Patienten zutrifft. Gleichzeitig ergaben sich aus den uneinheitlichen Diagnosebegriffen große Probleme für die Erforschung des beschriebenen Symptomkomplexes. Viele Patienten, welche eigentlich an der gleichen Erkrankung litten, erhielten unterschiedliche Diagnosen (z.B. apallisches Syndrom, posttraumatische Katatonie oder luzider Stupor). Gleichzeitig hatten Patienten mit der gleichen Diagnose häufig (nach heutiger Sicht) nicht die gleiche Erkrankung da es keine genaue Definition gab, ab wann nicht mehr von einem apallischen Syndrom zu sprechen sei.

Aufgrund dieser heterogenen Patientenpopulation gestalteten sich Aussagen über Prognose und Verlauf der Erkrankung als äußerst schwierig und blieben nur vage.

Daher erfolgte zunächst im deutschsprachigen Raum (Gerstenbrand, 1967) und etwas später auch im englischsprachigen Raum (Gerstenbrand, 1977) eine Neubewertung und Neudefinition des Begriffs durch den österreichischen Neurologen Franz Gerstenbrand, heute am Ludwig Boltzmann Institut für Restaurative Neurologie.

Gerstenbrand beschrieb das ‚full stage apallic Syndrom’ und trifft darüber hinaus bereits die Unterscheidung zwischen dem Durchgangsstadium im Rehabilitationsverlauf eines Patienten und dem bestehen bleibenden Symptomkomplex, wenn der Patient sich nicht erholt.

Im englischsprachigen Raum veröffentlichten Jennett und Plum 1972 ihre Arbeit „Persistent vegetative state after brain damage. A syndrome in search of a name“. Mit dem Ausdruck

‘vegetative state (VS)’ wollten die Autoren das klinische Bild des Zustandes beschreiben (im Gegensatz zur ‘Ursachen-Beschreibung’ ‘apallisch’), nämlich die erhaltenen vegetativen Funktionen der Patienten (im wesentlichen Atmung, Kreislauf und Verdauung). Des Weiteren unterscheiden die Autoren zwischen dem ‚persistent vegetativ state’ und dem ‚permanent vegetative state’. Ersteres bezeichnet dabei ein ‚noch andauerndes apallisches Syndrom’, entspricht also als Äquivalent dem Durchgangsstadium von Gerstenbrand und impliziert die Chance auf Heilung. Das ‚permanent vegetative state’ beschreibt dagegen die chronische Form des apallischen Syndroms.

In der vorliegenden Arbeit wird der Begriff des apallischen Syndroms gleichbedeutend mit dem Begriff des ‚vegetative state’ verwendet. Als Abkürzung dieses Begriffes steht immer VS.

Ein Problem der unterschiedlichen Aufarbeitungen und Veröffentlichungen unterschiedlicher Arbeitsgruppen waren die unterschiedlichen Diagnosekriterien. Untersuchungen im Zeitraum vor 1994 (also nach Gerstenbrand und auch nach Jennett und Plum) zur Diagnosesicherheit wie z.B. von Childs und Kollegen (Childs et al., 1993) kamen zu dem Schluss, dass bis zu 50% der vermeintlich apallischen Patienten eigentlich anderen, phänomenologisch ähnlichen, Syndromen zugeordnet werden müssten. Aus dieser hohen diagnostischen Fehlzuweisung von Patienten zum apallischen Syndrom ergibt sich nach wie vor das bereits beschriebene Problem und zwar, dass Beobachtungen an solchen Patienten zu Verlauf und Prognose nicht dem tatsächlichen Verlauf und der Prognose des VS entsprechen.

Um dieser hohen diagnostischen Unsicherheit entgegen zu wirken, bildete sich 1994 die Multi-Society-Task-Force on PVS (MSTF). Sie machte es sich zur Aufgabe die vorhandenen Definitionen des apallischen Syndroms zu vereinheitlichen und daraus allgemein gültige

Diagnosekriterien zu entwickeln. (MSTF on PVS, 1994(a) und 1994(b)). Aus den Bemühungen der MSTF resultierte die derzeit akzeptierte Definition des apallischen Syndroms als ein klinischer Zustand mit folgenden Merkmalen:

1) kein Anzeichen von Bewusstsein der Umgebung oder des Selbst und Unfähigkeit mit anderen zu interagieren;

2) kein Anzeichen eines andauernden, wiederholbaren, zielgerichteten und willentlichen Verhaltens als Reaktion auf visuelle, akustische, taktile Reize oder Schmerzreize;

3) kein Anzeichen von Sprachverständnis oder Sprachproduktion;

4) zeitweilige Wachheit mit erhaltenem Schlaf- Wach Rhythmus;

5) hinreichend erhaltene Funktion des autonomen Nervensystems;

6) Inkontinenz;

7) teilweise erhaltene kraniale und spinale Reflexe.

The Multi-Society Task Force on PVS, 1994(a)

Die MSTF legt Wert auf die Feststellung, dass auch Patienten mit nur minimal ausgeprägten Anzeichen von Bewusstsein sich nicht mehr im apallischen Syndrom befinden. Ein

‚inkomplettes apallisches Syndrom’ wird nach diesen Kriterien also ausgeschlossen.

Leider zeigen einige, nach 1994 entstandene Studien zur Diagnosesicherheit (Cranford, 1996;

Childs et al., 1996(a); Andrews et al., 1996), dass sich diese trotz der Bemühungen der MSTF nicht wesentlich verbessert hat. So können auch neue Studien, wie z.B. die Studie von Monti zeigen, dass sich bei manchen Patienten mit Hilfe der funktionalen Bildgebung Anzeichen von Bewusstsein finden lassen die in der ‚normalen’ klinischen ‚bedside’ Diagnostik nicht nachgewiesen werden konnten (Monti et al, 2010).

Auch heute geht man im Allgemeinen immer noch von bis zu 40% fehldiagnostizierten Patienten aus.

1.2.2 Definition des Minimally Conscious State (MCS)

Die Eingrenzung des apallischen Syndroms strikt auf Patienten ohne Bewusstsein führte zu einer ‚Lücke’ in den Diagnosebezeichnungen. Immer häufiger wurden Patienten beschrieben, deren Zustand nicht die Kriterien des VS erfüllten, die aber dennoch nicht als ‚bei Bewusstsein’ erachtet werden konnten (ACRM, 1995; Andrews (2), 1996). Wie auch schon im Falle des apallischen Syndroms haben sich etliche Arbeitsgruppen mit diesem

Patientenzustand auseinandergesetzt und machten Vorschläge, sowohl zur Namensgebung als auch zu den Diagnosekriterien, wie z.B.

• American Congress of Rehalilitation Medicine (ACRM) Interdisciplinary Special Interest Group for Head Injury, minimally responsive state, 1995

• International Working Party on the Management of the Vegetative State [Andrews (3)], inconsistent low awareness state, 1996

• Aspen Neurobehavioral Conference Workgroup [Giacino et al (1)], minimally conscious state, 1997

Allen Gruppen war daran gelegen, mehr Präzision in die Diagnose von eingeschränktem Bewusstsein zu bekommen. Der Unterschied zwischen der Diagnose VS und MCS ist bedeutend, da Prognose und Behandlung für beide Krankheitsbilder unterschiedlich sein können. Bei einer Vermischung der Krankheitsbilder entstehen erneut die bereits für das apallische Syndrom angesprochenen Schwierigkeiten einer heterogenen Patientengruppe.

Weitestgehend durchgesetzt hat sich der von der Aspen Workgroup vorgeschlagene Begriff des ‚minimally conscious state (MCS)’. Sie definieren das MCS als Zustand mit stark eingeschränktem Bewusstsein in dem die Person minimale aber definitiv erkennbare Verhaltensäußerungen zeigt die auf Selbst- oder Umweltwahrnehmung schließen lassen.

(Giacino et al (1), 1997). Die ebenfalls von Giacino et al definierten Diagnosekriterien (Giacino et al, 2002) beschreiben Eintrittskriterien (Unterscheidung zwischen VS und MCS) und Austrittskriterien (Unterscheidung zwischen MCS und höheren Bewusstseinszuständen).

Als Eintrittskriterium muss mindestens eine der folgenden Verhaltensweisen vorhanden sein.

1) Befolgen einfacher Aufforderungen

2) Verbale oder durch Gesten erfolgende Ja / Nein Antworten (unabhängig von der Korrektheit dieser Antwort)

3) verständliche Verbalisation

4) absichtsvolles Verhalten (wie z.B. Bewegungen oder affektives Verhalten welches in unmittelbaren Zusammenhang zu Umweltreizen auftritt und nicht auf Reflexverhalten zurück geführt werden kann. Dies wäre z.B.

o angebrachtes Lächeln oder Schreien als Reaktion auf emotionale Stimulation aber nicht als Reaktion auf neutrale Stimuli

o gesprochene Worte oder Gesten die als direkte Reaktion auf Fragen auftreten

o das Greifen nach Objekten welches eine klare Relation demonstriert zwischen dem Ort des zu greifenden Objektes und der Richtung der Greifbewegung

o das Halten oder Berühren von Objekten in einer Art, die einen Bezug zur Größe und Beschaffenheit des Objektes erkennen lässt

o Augenfolgebewegungen oder Fixation mit den Augen von sich bewegenden oder salienten Stimuli

Es ist nicht zwingend notwendig, dass dieses Verhalten vom Patienten beständig reproduziert wird. Das Kriterium ist auch erfüllt, wenn der Patient dieses Verhalten wiederholt zeigt. (Also z.B. nicht immer den Daumen hebt, wenn man ihn darum bittet, aber immer mal wieder den Daumen hebt, wenn man ihn darum bittet.)

Die obere Grenze des MCS ist wie folgt definiert:

1) funktionale Kommunikation: akkurate Ja / Nein Antworten zu 6 von 6 grundlegenden Orientierungsfragen in zwei aufeinanderfolgenden Testsituationen. Die Orientierungsfragen sind in etwa Aussagen wie: „Sitzen sie jetzt gerade?“ oder „Zeige ich gerade zur Decke?“.

2) funktionale Benutzung von Gegenständen: im Allgemeinen angebrachte Benutzung von mindestens zwei verschiedenen Gegenständen in zwei aufeinander folgenden Testsituationen.

Dieses Kriterium wäre erfüllt durch Verhalten wie z.B. eine Mütze aufsetzen, die Zahnbürste zum Mund oder einen Stift zum Papier führen.

Die obere Grenze des MCS ist dabei eher willkürlich gewählt, da es keine klinische Entität gibt, die die Rückkehr zu vollem Bewusstsein kennzeichnen würde (Katz, 2001).

Die Diagnosesicherheit des MCS ist ähnlich schlecht wie für das VS. Das liegt vor allem daran, dass gerade die Abgrenzung zum VS aus einer Vielzahl von Gründen erhebliche Probleme bereitet. Zunächst einmal sind beide Patientengruppen, per Definition, nicht in der Lage zu kommunizieren. Dieser Umstand wirft das Problem auf, dass man zur Diagnosefindung gezwungen ist, zu versuchen, das innere Erleben (oder dessen Fehlen) eines Patienten von außen zu beurteilen. Dabei können eine ganze Reihe von Umständen zu Fehlern in der Beurteilung führen wie z.B.: eine etwaige körperliche Unfähigkeit des Patienten zu reagieren, der fehlende Wille oder Antrieb des Patienten zu reagieren, Medikamente welche dem Patienten das Reagieren unmöglich machen, das Fehlen reliabler und anerkannter diagnostischer Tests („There are no standard evaluation procedures for the neurological examination of patients with minimal consciousness“. Katz, 2001), die Verwendung suboptimaler Stimuli und eine Diagnostik unter Zeitdruck zu einem fixen Termin wo der Patient jetzt oder nie zu zeigen hat was er kann. Und selbst wenn man einen Weg findet, all diese Schwierigkeiten zu lösen, ist es vor allem bei selten gezeigtem Verhalten oft immer noch sehr schwierig eine korrekte Zuordnung zu absichtsvollem oder reflexhaftem Verhalten zu treffen. In diesem Zusammenhang spricht man auch von einem inversen Zusammenhang

zwischen den Dimensionen Komplexität und Konsistenz. Ist ein Verhalten sehr komplex wie z.B. eine Hand heben und winken zum Abschied so muss es nicht sehr häufig gezeigt werden damit man von bewusstem Verhalten ausgehen kann. Ist eine Bewegung dagegen sehr simpel wie z.B. das Heben eines Daumens, so muss sie recht häufig und konsistent auftreten damit man mit Sicherheit von bewusstem, auf diesen Reiz erfolgenden, Verhalten ausgehen kann.

Schnakers und Kollegen untersuchten in einer Studie von 2009 103 Patienten. Dabei verglichen sie die Diagnose der Ärzte (welche ‚VS’, ‚MCS’ oder ‚unsichere Diagnose’ lauten konnte) mit den Diagnosen ihrer Untersuchung. Ihre Ergebnisse:

1) von 44 Patienten mit der Diagnose VS waren 18 (41%) offenbar eigentlich im MCS

2) von den 41 Patienten mit der Diagnose MCS hatten sich 4 Patienten (10%) bereits über dieses Stadium hinaus verbessert

3) die Mehrheit der Patienten mit der unsicheren Diagnose (89 %) war nach Ansicht der wissenschaftlichen Untersuchung im MCS.

Aus der Studie von Schnakers lässt sich schließen, dass sich selbst Ärzte mit viel Erfahrung im Bereich der neurologischen Bewusstseinsstörungen offenbar schwer tun mit der Diagnose des MCS. (Schnakers et al., 2009(a))

1.2.3 Ursachen und Häufigkeiten des VS und des MCS

Generell gibt es zwei „Wege“ auf denen Patienten ins VS oder MCS gelangen. Der häufig auftretende Fall ist die akute schwere Erkrankung. Diese können grob in traumatische und nicht traumatische Ursachen unterteilt werden. Zu den traumatischen Ursachen zählen z.B.

das geschlossenen Schädel-Hirn-Trauma (SHT), das offene SHT, die direkte Gehirnverletzung (z.B. durch Schussverletzungen) oder Geburtsverletzungen. Zu den nicht traumatischen Ursachen zählen hypoxische oder ischämische zerebrovaskuläre Läsionen, Infektionen des ZNS z.B. durch Herpes, Gehirntumoren und Intoxikationen. In all diesen Fällen ist, je nach Art und Dauer der Hirnschädigung, das VS und das MCS prinzipiell reversibel.

Der seltenere Fall ist eine fortschreitende neurodegenerative oder metabolische Erkrankung.

Dies können z.B. Morbus Parkinson, Creutzfeld-Jakob, Steel-Richadson-Olszewski-Syndrom, Morbus Binswanger oder Lipidspeichererkrankungen sein. Dabei bauen Patienten kognitive und körperliche Fähigkeiten ab, erreichen also zuerst das Stadium des MCS und dann den Zustand des VS. In diesem Fall ist der Zustand irreversibel.

Unabhängig von der Heterogenität der Störungsauslöser liegt der schweren Bewusstseinstörung auch immer eine schwere Schädigung des Gehirns zugrunde. Am häufigsten betroffen sind aufsteigende afferente Bahnensysteme oder der Kortex selbst.

Grundsätzlich können vier Schädigungslokalisationen unterschieden werden. Ein diffuses Zellsterben im Kortex entwickelt sich zumeist nach hypoxischen oder ischämischen Ereignissen (Dougherty et al., 1981). Scheerverletzungen der subkortikalen Axone (Diskonnektion von und im Kortex) treten zumeist nach schweren Schädel-Hirn-Traumen auf (Adams et al., 1982). Schädel-Hirn-Traumen führen durch Coup- und Contrecoup- Schädigungen natürlich auch zu Verletzungen des Kortex selbst. Diese führen, für sich genommen, aber sehr selten zu einem VS oder MCS. Bilaterale Blutungen im Bereich des Thalamus können in seltenen Fällen zu einer schweren Bewusstseinstörung führen. (Kinney et al., 1994). Als letztes können Schädigungen im Bereich des aufsteigenden retikulären Aktivierungsystemes, des ARAS, zum Entstehen eines VS oder MCS führen.

Die Schädigungsorte im Gehirn, welche zu einer schweren Bewusstseinstörung führen, sind für VS und MCS dabei nicht grundsätzlich unterschiedlich. Der eigentliche Unterschied scheint im Ausmaß der kortikalen Dysfunktion und Diskonnektion zu liegen. (Siehe hierzu auch das Kapitel: Generelle Hirnaktivität und Hirnmetabolismus, sowie Hirnaktivität bei Reizung, Aktivierungsstudien) Eine Ausnahme bildet die Gruppe der Patienten mit läsionsbedingtem akinetischen Mutismus. Dieses Krankheitsbild tritt ein nach schweren bilateralen mesodienzephalen Läsionen, beidseitiger Schädigungen des vorderen Thalamus oder mittelliniennaher Schädigung des Frontalhirns (Plum & Posner, 1980; Katz et al., 1987).

Diese Patienten sind wach aber sie kommunizieren nicht und zeigen keine Emotionen und auch keine spontanen Bewegungen. Dennoch zeigen sie normalerweise ein paar Anzeichen von willentlichem Verhalten wie z.B. das Verfolgen bewegter Objekte mit den Augen und Augenfixation. Nach Ansicht von Katz lässt sich diese Patientengruppe als Untergruppe der MCS Patienten betrachten (Katz, 2001). Schädigungen die dem akinetischen Mutismus zugrunde liegen, sind demnach die einzigen bekannten Hirnschädigungen, welche selektiv zum MCS führen.

Zu den vielen verschiedenen Schädigungsorten welche zu einem VS oder MCS führen können siehe auch Abbildung 1.1.

Schematische Darstellung der Läsionsmöglichkeiten einer apallischen Symptomatik aus F.

Gerstenbrand, 1967

Trotz der verbesserten intensivmedizinischen Möglichkeiten sind VS und MCS nach wie vor recht seltene Krankheitsbilder. Wie häufig sie aber tatsächlich sind, darüber gibt es nur Schätzungen. In einer Schätzung von 1997 geht Zieger von jährlich 100 000 Menschen aus, die ein schweres Schädel-Hirn-Trauma erleiden und sich anschließend für mindestens eine Woche im Koma befinden. Diese Daten sind über die Akut und Intensivstationen erhoben und gesichert. Von diesen Menschen schätzt man nun, dass etwa 40 % bleibende Hirnschäden davontragen. Und hiervon schätzt Zieger für Deutschland das jährlich etwa 3000-4000 Menschen im Wachkoma verbleiben. Dies würde einer Inzidenz von 5/100 000 Einwohnern entsprechen (Zieger, 1997). Nach Jennett (Jennett, 2002) verbleiben je nach Ursache der Schädigung etwa 0,2% bis 14% aller Patienten im Koma später für einige Zeit im Wachkoma.

Wie viele Wachkoma und MCS Patienten es derzeit in Deutschland tatsächlich gibt, lässt sich nicht sagen. Das liegt vor allem daran, dass beides vorübergehende Zustände sein können, so dass nicht erfasst werden kann, wer sich nach der ursprünglichen Diagnose vielleicht noch weiter verbessert hat oder verstorben ist. Ein weiterer Grund warum es bisher keine genauen Daten gibt, ist die Tatsache, dass im ICD noch recht lange nicht zwischen verschiedenen bewusstseinseinschränkenden Zuständen unterschieden wurde. So wurden das akute Koma und das VS sowie das MCS mit dem Locked-In Syndrom zu einer Diagnose

zusammengefasst (Bricolo et al., 1980; Beaumont et al., 2005). Dies hat zur Folge, dass es bis heute weltweit keine Routinestatistiken zu Zuständen mit eingeschränktem Bewusstsein gibt.

Ein weiteres Problem auf dem Weg zu verlässlichen Daten sind die bereits erwähnten hohen Fehldiagnoseraten. Eine Studie von Jaul zeigte z.B. dass in einem Pflegeheim in Jerusalem über ein drittel der über 1,5 Jahre hinweg neu aufgenommenen Bewohner als wachkomatös klassifiziert wurden. Doch nur bei einem knappen drittel dieser Patienten konnte die vom Pflegeheim gestellte Diagnose durch den Arzt bestätigt werden (Jaul et al., 2007). Diese Ergebnisse können erklären, warum Schätzungen, die auf Umfragen bei Heimen und Pflegeeinrichtungen beruhen, zu wesentlich anderen Ergebnissen kommen, als Umfragen die bei Ärzte und Kliniken durchgeführt wurden.

Die Tabelle 1.1 zeigt die von Ashwal geschätzten Prävalenzen für das Wachkoma. Hierin sind nur Patienten berücksichtigt, die zum Zeitpunkt der Erhebung älter als 15 Jahre waren. Für Kinder existieren eigene Schätzungen auf die hier aber nicht weiter eingegangen werden soll (Ashwal, 2005).

Kontinent Gesamtbevölkerung Prävalenz des Wachkomas

Erwachsene und Heranwachsende älter als

15 Jahre

Durchschnittschätzung

(0,0048% der jeweiligen Bevölkerung)

Untere Grenze

Obere Grenze

Weltweit 4 419 800 000 216 570 26 519 353 584

Europa 603 410 000 29 567 3620 48 273

Amerika 622 370 000 30 496) 3734 49 790

Asien 2 681 000 000 131 369) 16 086 214 480

Afrika 499 380 000 24 470 2 996 39 950

Tabelle 1.1: Schätzungen der Prävalenz des VS nach Ashwal, 2005

Vom MCS wird angenommen, dass es häufiger vorkommt als das VS und zwar etwa 6- bis 8- mal häufiger als das Vollbild eines apallischen Syndroms (Strauss et al., 2000). Schätzungen aus den USA gehen von 112 000-280 000 Patienten im MCS aus während die gleiche Studie die Anzahl an VS Patienten auf etwa 14 000-35 000 schätzt. Für das Jahr 2000 würde das einer Prävalenz von 44-110 MCS Patienten pro 100 000 Amerikanern entsprechen (Ashwal, 2003; Beaumont et al., 2005). Aktuelle Schätzungen zur Prävalenz des MCS in Deutschland ließen sich nicht finden.

1.2.4 Prognose des apallischen Syndroms

In diesem Abschnitt geht es nur um die Prognose des, durch akute Erkrankungen entstandenen und damit prinzipiell rückbildungsfähigen, apallischen Syndroms. In den meisten dieser Fälle entwickelt sich das apallische Syndrom aus einer vorangehenden Phase des Komas. In der frühen Phase des Komas lassen sich prädiktive Aussagen darüber machen, ob ein Patient eine eher ungünstige Prognose (Tod oder anhaltende Bewusstlosigkeit) oder eine günstige Prognose hat. Die höchste Vorhersagekraft im Akutstadium des Komas durch traumatische Ursachen hat dabei eine Kombination aus:

a) Alter des Patienten – Prognose unter 40 Jahren besser

b) Pupillenreaktion – Prognose besser, wenn die Pupillen von Anfang an auf Licht reagieren

c) motorische Antworten – Prognose besser, wenn der Patient von Anfang an motorische Antworten auf Schmerzreize zeigt.

(Thömke & Wellemann, 2007; Janzen & Wihelm, 2008)

Indikatoren einer eher schlechten Prognose im anoxischen Koma (Patienten versterben oder verbleiben dauerhaft im apallischen Syndrom) sind nach Haupt:

a) 30 min. nach initialem Ereignis fehlende Pupillenreaktionen b) nach 24 Stunden nach wie vor fehlenden Pupillenreaktionen, fehlende Cornealreflex sowie ein Auftreten des so genannten Puppenkopf-Phänomens (reflektorische Lidöffnung die, bei passivem Anheben des Kopfes beim liegenden Patienten, als Enthemmungsphänomen (meist bei Schädigung des Frontalhirnes) auftritt..

c) nach 3 Tagen immer noch fehlende motorische Antworten auf Schmerzreize und beidseits nicht ableitbare sensorisch evozierte Potentiale.

(Haupt et al., 1997)

Für beide Ursachen gelten das Auftreten von Myoklonien und intensivmedizinischer Komplikationen in der Akutphase des Komas als Prädiktoren einer ungünstigen Prognose.

Die Prognose des apallischen Syndroms ist generell als schlecht einzustufen wenn eine vollständige Erholung und Wiedereingliederung des Patienten als Ziel angestrebt wird. Eine vollständige Erholung der Patienten ist ausgesprochen selten der Fall (Andrews, 1993; Childs et al (2)., 1996; MSTF, 1994(b); Katz et al., 2009). Der belgische Neurowissenschaftler

Steven Laureys wird wie folgt zitiert: „Von tausend Komapatienten schaffen es ungefähr hundert in den vegetativen Zustand, und zehn können wieder ab und zu mit der Außenwelt kommunizieren“ und „Vollständige Regeneration ist noch viel, viel seltener.“ Dies zeigt sich auch bei einer älteren Studie von Pagni et al. (1977). Sie beobachteten über einen Zeitraum von 10 Jahren 1203 Patienten im post-traumatischen Koma. Von diesen 1203 Patienten entwickelten 62 Patienten das Vollbild eines apallischen Syndroms. Von diesen 62 Patienten befanden sich nach dem Follow-up Zeitraum von maximal 7 Jahren nur 5 Patienten (7,8%) in einem Zustand, welcher als ‚nicht/leicht behindert’ klassifiziert werden konnte. 38 der 62 VS Patienten (59,4%) verstarben innerhalb der ersten Wochen und Monate nach dem auslösenden Ereignis. Drei Patienten (4,7%) verblieben im apallischen Syndrom. Innerhalb des letzen Jahres des Untersuchungszeitraumes begannen zwei Patienten sich stetig zu verbessern. Auf welchem Niveau sich die Patienten stabilisieren würden, war zum Zeitpunkt des Follow-up noch nicht abzusehen. 10 Patienten (15, 6%) waren ‚stabil’ schwerstbehindert, vier Patienten (6,3%) konnten als mittelgradig behindert eingestuft werden. (Allgemein zur Definition von

‚schwer behindert’, ‚mittelgradig behindert’ und ‚nicht/leicht behindert’ siehe bitte Kapitel 2.3.3 Die Glasgow Outcome Scale (GOS) ).

Die Multi Society Task Force on PVS untersuchte mit 603 VS Patienten die größte Gruppe an VS Patienten. Sie unterteilen dabei die Patienten in die Untergruppen der Schädel-Hirn- Trauma Patienten (SHT Patienten, n= 434) und der hypoxischen Patienten (hyp.-Patienten, n=

169). Für den weiteren Verlauf der SHT Patienten ergab sich in dieser großen Follow-up Studie folgende Verteilung: 33% der Patienten waren nach 12 Monaten verstorben; 15% der Patienten befanden sich nach wie vor im apallischen Syndrom; 28% der Patienten waren schwerst Behindert; 17% der Patienten waren leicht behindert und 7% der Patienten hatten sich gut erholt. Für die hypoxischen Patienten ergab sich allgemein ein ‚schlechteres’

Verlaufsbild: nach einem Jahr waren aus dieser Gruppe 53% der Patienten verstorben, 32%

befanden sich nach wie vor im VS und nur 15% (25 Patienten) hatten das Bewusstsein wieder erlangt. Aus der Gruppe der erholten Patienten konnte kein Patient als gut erholt eingestuft werden. Nur 3 Patienten (1,8%) vielen in die Kategorie der mittleren Beeinträchtigung. Alle anderen 22 Patienten (13%) verblieben schwer und schwerst behindert.

Zur besseren Übersichtlichkeit sind die Ergebnisse dieser beiden Verlaufsstudien noch einmal in Tabelle 1.2 zusammengefasst.

Anzahl Patienten

Ver-

storben VS

Schwer/

schwerst behindert

Behindert

Leicht/

nicht behindert

Pagni et al.

SHT-Patienten 62 59,4% 4,7% 15,6% 6,3% 7,8%

MSTF

SHT-Patienten 434 33% 15% 28% 17% 7%

Hyp.-Patienten 169 53% 32% 13% 1,8% 0%

Tabelle 1.2: Anzahl untersuchter Patienten und deren Outcome aus den Studien von Pagni et al., 1977 und MSTF on PVS, 1994(b).

Für die Einschätzung der Prognose eines apallischen Syndroms haben sich einige Merkmale als nützlich erwiesen, die zunächst einmal nichts mit der unmittelbaren Schädigungsursache zu tun haben. Das sind neben der Dauer des initialen Komas, die Dauer des aktuell bestehenden apallischen Syndroms und das Alter der Patienten. Generell gilt, dass je kürzer das initiale Koma und je kürzer die Zeit des bestehenden Wachkomas, desto günstiger die Prognose (MSTF, 1994(b)). Dies bestätigt auch die Studie von Katz et al. Sie konnte zeigen, dass Patienten welche sich zu einem hohen Grad erholt hatten, kaum je länger als 8 Wochen im VS verblieben waren (Katz et al., 2009). Darüber hinaus scheinen Kinder und Patienten unter 40 Jahren generell eine etwas bessere Prognose zu haben als Patienten die beim initialen Ereignis das 40igste Lebensjahr bereits überschritten hatten (MSTF, 1994(b); Kennard et al., 1995). Noch deutlicher wird dies in der bereits erwähnten Studie von Pagni (1977). Alle Patienten die sich in dieser Studie gut erholen konnten waren zum Zeitpunkt ihres Unfalles unter 20 Jahren gewesen. Eine vollständige Erholung trat in dieser Studie bei keinem Patienten über 20 Jahren auf. Pagni beschreibt auch die Sterblichkeitsrate seiner Patienten, aufgeteilt nach Altersgruppen. So verstarben in der Gruppe der Kinder (bis 14 Jahre) 33% (7 von 21) der kleinen Patienten im apallischen Syndrom. In der Gruppe der 15 bis 30 jährigen verstarben 73% (14 von 19) der Patienten und in der Gruppe der über 30 jährigen sogar 77%

(17 von 22 Patienten).

Neben jüngeren Patienten, haben Patienten mit einer traumatischen Ursache eine bessere Prognose als Patienten mit hypoxischer Genese. Patienten mit traumatischer Ursache erwachen nicht nur häufiger aus dem Wachkoma, sie erholen sich im Durchschnitt auch bis zu einem höheren Funktionsniveau (z.B. Zieger, 2006; Katz et al., 2009; und siehe auch noch mal Tabelle 1.2 mit den Ergebnissen der MSTF, 1994(b)).

Für beide Ursachen (hypoxische oder traumatische Genese) spielt der Zeitfaktor eine große Rolle. Die Verlaufsstudie der Multi Society Task Force on PVS (MSTF, 1994(b)) kommt zu dem Schluss, dass nach hypoxischer Genese das apallische Syndrom nach 3 Monaten, nach traumatischer Genese nach 12 Monaten als irreversibel anzusehen ist. Nach Ablauf dieser Zeitspannen erholten sich Patienten kaum noch aus dem vegetativen Zustand. Zur Unterscheidung zwischen dem rückbildungsfähigen und dem permanenten apallischen Syndrom empfiehlt die MSTF die von Jennett und Plum eingeführten Bezeichnungen des

‚persistent -’ und ‚permanent vegetativ State’. Dabei steht das ‚persistent vegetativ state’ für ein apallisches Syndrom welches seit mindestens einem Monat besteht aber die kritische Zeitspanne (je nach Ursache also 3 oder 12 Monate) noch nicht überschritten hat. Das

‚permanent vegetativ state’ steht dagegen für Patienten im apallischen Syndrom nach Ablauf der kritischen Zeitspanne und bringt damit die Vermutung zum Ausdruck, dass die Chancen auf ‚Heilung’ verstrichen sind.

In der Literatur finden sich dennoch einige Berichte über ein spätes Erwachen aus dem VS.

Diese Patienten befinden sich anschließend häufig in einem MCS oder einem Zustand knapp darüber. (Higashi, 1981 – ein Patient erholt nach 3,5 Jahren, schwer Behindert; Falk, 1990 – ein hypoxischer Patient erholt nach 2 Monaten , sehr gut erholt; Levin, 1991 – 5 Patienten erholt nach 1 bis 3 Jahren, unterschiedliches Niveau; Andrews, K, 1993 – ein Patient erholt nach 36 Monaten, schwerst Behindert/MCS; Golby, 1995 – ein hypoxischer Patient nach 5 Monaten, gute Erholung; Childs, N.L (2), 1996 – ein Patient nach 15 Monaten, schwer Behindert aber kommunikationsfähig; Sancise, 2009 – ein Patient nach 19 Monaten, gute Erholung).

1.2.5 Prognose des Minimally Conscious State

Zur Prognose des MCS finden sich deutlich weniger Studien und Veröffentlichungen als zur Prognose des VS. Die günstigen Prognosefaktoren welche für das VS gelten scheinen aber im Wesentlichen auch für das MCS zuzutreffen. So erholen sich in erster Linie Kinder und Erwachsene unter 40 Jahren. Ebenfalls große Bedeutung wird erneut dem Zeitfaktor

zugeschrieben. Je kürzer das initiale Koma und das vorausgegangene Wachkoma angehalten haben, desto besser stehen die Chancen für den Patienten, sich ebenfalls aus dem MCS zu erholen (Giacino et al., 1991). Kritische Zeitspannen wie für das VS sind für das MCS allerdings nicht definiert. Generell ist die Prognose für das MCS besser als für das VS.

Rappaport und Kollegen berichten über eine Gruppe von Patienten von denen sich im 4 Monats Follow-up nur Patienten aus der MCS Gruppe („near coma“) verbessern konnten (Rappaport et al., 1992).

In einer großen Studie verglichen Giacino und Kalmar (1997) 55 VS Patienten mit 49 MCS Patienten bezüglich ihrer weiteren Entwicklung nach 1, 3, 6 und 12 Monaten. In der Hauptsache stellten sich die Ergebnisse wie folgt dar:

1) Patienten die sich zu Anfang im MCS befanden erholten sich schneller und weiter als die VS Patienten.

2) MCS Patienten mit traumatischer Ursache erholten sich im Schnitt besser als Patienten mit nicht traumatischer Ursache.

3) 38 % der MCS Patienten konnten nach Ablauf der 12 Monate als mäßig bis leicht behindert beschrieben werden. Nur 2% der VS Patienten erreichten dieses Stadium.

4) 43 % der MCS Patienten blieben schwerst behindert oder schlechter (2 Patienten verstarben).

Zu ähnlichen Ergebnissen kamen Lammi und Kollegen (Lammi et al., 2005) in ihrer Follow- up Studie die über 2-5 Jahre angelegt war. Sie konnten zeigen, dass für Patienten im MCS die kritischen Zeiträume welche für das VS definiert sind (hypoxische Ursache 3 Monate, traumatische Ursache 12 Monate) offenbar keine Rolle spielen. MCS Patienten erholen sich über einen längeren Zeitraum und im Mittel zu einem besseren Outcome als Patienten im Wachkoma.

Dennoch sinken auch hier die Chancen auf Heilung je länger das MCS unverändert bestehen bleibt. Eine weitergehende kognitive Erholung auch nach langem Verbleiben im MCS ist extrem selten aber wie der Fall Terry Wallis zeigt (Patient erlangte nach 19 Jahren im MCS innerhalb kürzester Zeit eine funktionelle Sprache zurück), auch nicht völlig ausgeschlossen (z.B. Wijdicks, 2006).

1.2.6 Differentialdiagnosen

Wie bereits mehrfach erwähnt ist die Diagnosestellung des VS und des MCS schwierig. Dies liegt nicht nur an dem wahrscheinlich fließenden Übergang zwischen diesen beiden Krankheitsbildern, sondern auch daran, dass es noch eine ganze Reihe phänomenologisch ähnlicher Krankheitsbilder gibt, gegen die das VS und das MCS abgegrenzt werden müssen.

1.2.6.1 Der Hirntod

Der Wissenschaftliche Beirat der Bundesärztekammer definierte den Hirntod als einen:

"Zustand des irreversiblen Erloschenseins der Gesamtfunktion des Großhirns, des Kleinhirns und des Hirnstamms bei einer durch kontrollierte Beatmung künstlich noch aufrechterhaltenen Herz-Kreislauffunktion. Mit dem Hirntod ist naturwissenschaftlich- medizinisch der Tod des Menschen festgestellt." (Bundesärztekammer, 1997)

Dabei müssen diese klinischen Kriterien zum Beweis des Hirntodes zwingend nachgewiesen sein:

1) der Verlust des Bewusstseins (Koma),

2) eine Areflexie des Hirnstamms (z.B. weite lichtstarre Pupillen, fehlende Schmerzreaktion im Trigeminusbereich, fehlender Lidschlussreflex, Puppenkopfphänomen, fehlender Schluck- und Hustenreflex), wobei autonome Reflexe auf Rückenmarksebene erhalten sein können 3) der Verlust der Spontanatmung (Apnoe).

Durch eine erneute Untersuchung der klinischen Kriterien nach festgelegter, adäquater Wartezeit (12, 24 beziehungsweise 72 Stunden je nach Alter und Lokalisation der primären Hirnläsion) oder durch eine ergänzende apparative Untersuchung wird bewiesen, dass es sich um einen unumkehrbaren Ausfall aller Hirnfunktionen (also um Hirntod) handelt.

Zu diesen apparativen Kriterien gehören:

1) ein Null-Linien EEG: Ergibt die EEG-Ableitung über einen Zeitraum von mindestens dreißig Minuten eine hirnelektrische Stille, also ein so genanntes Null-Linien EEG, so ist die Irreversibilität des Hirnfunktionsausfalls ohne weitere Beobachtungszeit nachgewiesen.

2) ein mittels zerebraler Perfusionsszintigraphie oder Doppler-Sonographie festgestellter Durchblutungsstopp in allen hirnversorgenden Gefäßen.

Die klinischen Kriterien zum Nachweis des unumkehrbaren Ausfalls der Hirnfunktion müssen in der Bundesrepublik Deutschland zu verschiedenen Zeitpunkten von verschiedenen Ärzten, die nach den Kriterien der Bundesärztekammer über "eine mehrjährige Erfahrung in der

Intensivbehandlung von Patienten mit schweren Hirnschädigungen" verfügen müssen, bestätigt werden, um den Hirntod zweifelsfrei festzustellen. (Richtlinien zur Feststellung des Hirntodes, Bundesärztekammer, 1997; Zusammenfassung übernommen aus www.schoen- klinik.de)

1.2.6.2 Das Koma

Das Koma ist eine Bezeichnung für den schwersten Grad der quantitativen Bewusstseinstörung (Pschyrembel, 2002). Damit man vom Koma spricht, muss dieser Zustand für mindestens eine Stunde anhalten (davor spricht man von Ohnmacht oder Bewusstlosigkeit). Im Koma reagieren die Patienten nicht auf Ansprache und zeigen auf Schmerzreize entweder nur einige unkoordinierte Massenbewegungen oder überhaupt keine Reaktion. Reflexe wie z.B. Pupillenveränderung bei Licht, Cornealreflex und auch Sehnen- sowie Hautreflexe, können ‚erhalten’, ‚zum Teil erhalten’ oder auch ‚nicht auslösbar’ sein.

Ebenso steht es mit der Spontanatmung: in der initialen Phase direkt nach dem auslösenden Ereignis kann sie fehlen und im weiteren Verlauf wieder einsetzen oder ausbleiben. Die Augen des Patienten sind geschlossen. Der Patient ist durch keinerlei Stimulation

‚erweckbar’. Medizinisch ist das Koma in 4 Schweregrade einteilbar.

• Leichtes Koma, Stufe I: Die Patienten reagieren auf schmerzhafte Reize noch mit gezielten Abwehrbewegungen. Ihre Pupillen ziehen sich bei Lichteinfall zusammen.

• Leichtes Koma, Stufe II: Die Pateinten wehren Schmerzreize nur ungezielt ab. Der Pupillenrefex funktioniert.

• Tiefes Koma, Stufe III: Der Patient zeigt keine Schmerzabwehrreaktion mehr, sondern lediglich ungezielte Bewegungen. Die Pupillenreaktion ist abgeschwächt.

• Tiefes Koma, Stufe IV: Der Patient zeigt überhaupt keine Schmerzreaktion mehr, die Pupillen sind geweitet und reagieren nicht auf Lichteinfall.

(Poeck, 2006)

Der Übergang vom Koma ins Wachkoma erfolgt, wenn der Patient entweder spontan und / oder durch Stimulation die Augen öffnet.

1.2.6.3 Das Locked-in Syndrom

Das Locked-in Syndrom entsteht durch eine bilaterale Schädigung des ventralen Teils der Pons mit einer Unterbrechung der corticobulbären und corticospinalen Bahnen und Teilen der pontinen Formatio reticularis sowie einem Ausfall der Hirnnervenkerne (Kunz-Thal, 2003).

Die Folge dieser Schädigung ist eine Tetraparese und eine Lähmung der motorischen Hirnnerven. Im Locked-in Syndrom sind dem Patienten willentliche Bewegungen der Extremitäten oder sonstiger Körperteile sowie Schlucken nicht mehr möglich. Häufig erhalten bleiben dagegen die Steuerung der Lid- sowie der vertikalen Blickbewegungen und die Atemfunktion. Ebenfalls erhalten ist die Sensibilität der Patienten. Kognitiv sind die Patienten zumeist nicht beeinträchtigt. Eine Kommunikation mit den Patienten über Lidschlag und Augenbewegungen ist somit möglich. Kann der Patient aber selbst diese Bewegungen nicht mehr kontrollieren, so ist die Abgrenzung zum VS massiv erschwert. Im Unterschied zu Patienten im VS zeigt das Wach - EEG der Locked-in Patienten keine, bzw. nur leichte Veränderungen (VS Patienten haben häufig deutliche Veränderungen im Spontan-EEG). Im Schlaf lassen sich die verschiedenen Schlafphasen im EEG der Locked-in Patienten unterscheiden. Dies ist im VS oder auch im MCS nicht der Fall. Ebenso ist der Sauerstoffverbrauch im Gehirn von Locked-in Patienten im Allgemeinen nicht reduziert (Carrai, 2009).

1.2.6.4 Der akinetische Mutismus

Der akinetische Mutismus (AM) ist, wie bereits erwähnt, ein Zustand, in dem die Patienten jede Intention für eigenes, gerichtetes Verhalten verlieren. Die Patienten haben kein Bedürfnis sich mitzuteilen, weder über Sprache noch über Gesten. Sie zeigen keinerlei emotionale Regung. Es kommt zu keinen eigen initiierten Bewegungen. Reflexhafte Bewegungen oder Bewegungsstereotypen, wie z.B. die Hand geben zur Begrüßung, können aber erhalten sein.

Das Zugreifen als Reflex ist bei den Patienten meist intakt, das Loslassen von Gegenständen als willentliche Handlung, funktioniert dagegen nicht. Die Patienten fixieren und folgen bewegten Gegenständen mit den Augen. Schlaf - Wach - Zyklen sind erhalten. Es besteht Inkontinenz (z.B. Nacimiento, 1997).

Vom VS ist der akinetische Mutismus durch die Blickfixation und die Bewegungsstereotypen abzugrenzen. Nach Katz kann man Patienten mit akinetischem Mutismus als Untergruppe des

MCS betrachten (Katz, 2001). In diesem Fall wären Patienten mit akinetischem Mutismus immer auch MCS Patienten, während MCS Patienten nicht gleichzusetzen sind mit Patienten mit AM.

1.2.6.5 Die schwere Demenz

Die Demenz ist eine organisch bedingte psychische Störung, die durch schwerwiegende, progredient fortschreitende Beeinträchtigungen geistiger Fähigkeiten, einschließlich Störungen des Gedächtnisses, gekennzeichnet sind.

Im Spätstadium einer Demenz sind die kognitiven Funktionen der Patienten sehr stark eingeschränkt. Spätsymptome einer Demenz können extrapyramidale Störungen wie z.B.

Myoklonien sein. Des Weiteren können auch Spastiken, Mutismus und Inkontinenz auftreten.

Im schwersten Fall der Demenz kann diese im Endstadium in ein MCS oder apallisches Syndrom übergehen. Ähnlich wie im Fall des akinetischen Mutismus können MCS und VS Patienten als (manchmal vorübergehend) dement betrachtet werden, während sich aber nicht alle dementen Patienten in einem Zustand des MCS oder VS befinden.

1.2.6.6 Der Stupor

Unter Stupor versteht man einen Starrezustand des ganzen Körpers. Der Patient wirkt dabei wie versteinert mit einem häufig deutlich erhöhten Muskeltonus. Er zeigt keine Bewegungen außer Augenbewegungen und auch keine Mimik. Patienten sind dabei wach und bei Bewusstsein, reagieren aber nicht auf Kommunikationsversuche. Auch Nahrung und Flüssigkeit werden nicht aus eigenem Antrieb aufgenommen. Des Weiteren besteht Inkontinenz. Anders als bei den bisher beschriebenen Krankheitsbildern ist hier aber keine Hirnschädigung die Ursache. Der Stupor ist meist Symptom einer schweren psychischen Erkrankung wie z.B. der katatonen Schizophrenie oder einer schweren Depression.

In einigen Fällen kann der Stupor auch als Nebenwirkung von Medikamenten, hier besonders von Valproinsäure, Benzodiazepinen und Barbituraten auftreten (Caroff et al., 2004; Suzuki et al., 2006). Der Stupor ist aufgrund der fehlenden Hirnschädigung mit Hilfe von bildgebenden Verfahren, sowie einer genauen Anamnese des Patienten, vom VS und MCS abgrenzbar.

1.2 Ereigniskorrelierte Potentiale (EKP)

Im spontanen EEG eines Menschen zeigen sich kontinuierliche Spannungsänderungen unterschiedlicher Frequenz und Amplitude. Diese sind von verschiedenen Faktoren abhängig wie z.B. psychologischen Faktoren wie Wachheit und Aufmerksamkeit sowie von physikalischen Faktoren wie z.B. dem Hormonstatus, dem Blutzuckerspiegel, der Sauerstoffsättigung des Blutes und den Elektrolytverhältnissen im Gehirn.

Dagegen entstehen bei visueller, akustischer oder somatosensorischer Reizung eines Individuums reizabhängige kleine Spannungsveränderungen. Diese werden als evozierte Potentiale oder Ereigniskorrelierte Potentiale (EKP) bezeichnet (Schandry, 2003). Dabei sind die EKPs in ihrer Ausprägung mit etwa 1-30 µV aber so gering, dass sie im spontanen EEG (mit durchschnittlich 1-200 µV) buchstäblich untergehen. Durch ihre Eigenschaft der Reizgebundenheit und durch ihr stabiles Auftreten ist es aber möglich, durch wiederholte Reizung und Mittelung der Reizantworten die ereigniskorrelierten Potentiale sichtbar zu machen.

Zum Zweck der Mittelung legt man kurze EEG- Epochen übereinander. Diese Epochen sind Zeitabschnitte, welche aus dem fortlaufenden EEG, um den gleichen Reiz herum, ausgeschnitten wurden (Coulson, King und Kutas, 1998). Als Ergebnisse dieser Mittelungen entstehen mehrere charakteristische Wellenformen. Generell treten zuerst mehrere rasche Wellen, dann langsamere Wellen und dann die so genannten Nachschwankungen auf. Als bestimmte Komponenten bezeichnet man dabei bestimmte einzelne Wellen oder Segmente des gesamten EKPs. Die Namensgebung erfolgt nach der Polarität der fraglichen Welle. P steht für eine Welle im positiven Polaritätsbereich, N für eine negative Welle. An zweiter Stelle wird zumeist die Latenz der Welle, also die Zeit in Millisekunden zwischen Reiz und Peak der Welle, angegeben. Die recht bekannte EKP-Komponente P300 ist demnach eine positive Welle die im Normalfall ihren Peak nach etwa 300 ms nach dem Reiz erreicht.

Die verschiedenen Wellen und Komponenten eines EKPs lassen sich verschiedenen Generatoren und Prozessen im Gehirn zuordnen. Dabei werden nach Donchin et al. (1978) und auch nach Rösler (1982) vor allem endogene und exogene Komponenten unterschieden.

Die exogenen Komponenten sind in der Hauptsache die vorher bereits erwähnten schnellen Wellen. Sie treten im Zeitbereich bis 100ms auf und reflektieren die Erregung der sensorischen Reizleitungsbahnen. Dabei können die entstehenden Wellen sehr gut den einzelnen Verarbeitungsschritten von der Nervenweiterleitung über den Hirnstamm bis zum primären Verarbeitungskortex zugeordnet werden. Die Wellen bis 100 ms geben von daher

Aufschluss über den Zustand der Verarbeitungsbahnen eines Reizes bis zum primären Kortex.

Die Ausprägung der Wellen ist dabei abhängig von physikalischen Eigenschaften des Reizes, also z.B. von dessen Dauer, Intensität oder Komplexität. Dagegen ist ihre Ausprägung relativ unabhängig vom ‚psychologischen’ Zustand des Probanden.

Endogene Komponenten dagegen entstehen in den ‚höheren’ kortikalen Verarbeitungsebenen mehr als 100 ms nach dem Reiz und reflektieren die durch den Stimulus ausgelösten informationsverarbeitenden Prozesse. Sie sind in ihrem Erscheinen und ihrer Ausprägung abhängig von der Interaktion des Probanden mit dem auslösenden Reiz. Endogene Komponenten variieren vor allem in ihrer Amplitude, aber auch in gewissem Umfang in ihrer Latenz, in Abhängigkeit von Aufmerksamkeit und Aufgabenrelevanz sowie Motivation des Probanden oder z.B. auch dem emotionalen Gehalt der verwendeten Reize. Unter gewissen Umständen können solche Komponenten sogar auf nicht vorhandene Reize gefunden werden und zwar dann, wenn ein bestimmter Reiz erwartet wurde welcher dann aber ausbleibt.

Endogene Komponenten sind, im Gegensatz zu exogenen, stark abhängig vom verwendeten Paradigma und der Kooperation der Probanden. Aus diesen Gründen werden sie manchmal auch als ‚nicht-obligatorische Komponenten’ der EKPs bezeichnet (Näätänen, 1990).

Die Einteilung in endogene und exogene Komponenten ist in vielen Publikationen zu finden aber, wie sich die meisten Autoren auch einig sind, eigentlich nicht korrekt. In Wirklichkeit ist der Übergang zwischen sensorisch und kognitiv bedingten Komponenten wohl eher fließend, so dass auch fast jede frühe Komponente durch kognitive Faktoren beeinflusst wird wohingegen auch späte Komponenten durch gewisse Reizeigenschaften in ihrer Ausprägung variieren können (Jossiassen et al., 1990). Die Abbildung 1.2 zeigt den typischen Verlauf eines EKPs auf einfache Töne. Die schwarze Linie zeigt die Verarbeitung eines häufig auftretenden Standardtones. Zu erkennen sind hier in erster Linie der N100–P200 (bzw. N1- P2) Komplex. Er gibt an, dass die Information den primären Hörkortex erreicht und dort verarbeitet wurde. Die N1 wird häufig als Komponente der Aufmerksamkeit interpretiert. Je größer die auf einen Reiz gerichtete Aufmerksamkeit, desto höher die Amplitude der N1.

Dazu passt, dass bei sich wiederholenden unwichtigen Reizen die Amplitude der N1 über die Dauer der Stimulation habituiert (Luck, Woodman & Vogel, 2000).

Die rote Linie zeigt die Verarbeitung eines selten auftretenden Tones, den der Proband zählen sollte. Nach der N1, welche auch für diesen Ton deutlich zu erkennen ist, schließt sich die so genannte Mismatch-Negativity (MMN) an. Die MMN hat eine zeitliche Latenz von etwa 200 ms nach dem Reiz. Sie ist eine automatische, obligate Hirnreaktion auf jegliche unterscheidbare Änderung in wiederholten akustischen Reizen (Giard et al. 1995) und wurde

erstmals von Näätänen, Gaillard & Mäntysalo (1978) beschrieben. Zur Entstehung einer MMN ist die Detektion des Unterschieds zwischen Standard- und Deviantreiz erforderlich, jedoch spielt das bewusste Befolgen einer Aufgabe keine Rolle. Für den Mechanismus ist das auditive sensorische Gedächtnis verantwortlich, der so genannte echoische Speicher (Giard et al. 1995). Der Auslösemechanismus der MMN ist der Vergleich des neuen Tons mit der gespeicherten Repräsentation des Standardtones. Bei Detektion eines Unterschieds, wird die MMN ausgelöst. Die Intaktheit basaler Gedächtnisfunktionen ist somit Voraussetzung für die Generierung einer MMN (Jacobsen et al., 2001; Schröger, 2004). Sie wird automatisch (präattentiv), also ohne bewusste Konzentration auf die Stimuli generiert und lässt sich schon bei Neugeborenen feststellen (Ceponiene et al., 2003).

Die MMN ist frontozentral maximal und fällt etwas linksdominant zu den Seiten ab. An die MMN schließt sich die P300 (bzw. P3) an. Sie wird im nächsten Kapitel noch ausführlicher beschrieben.

Abbildung 1.2: Darstellung der typischen EKP Verläufe für nicht beachtete häufige Töne (schwarz) und seltene Töne welche es zu zählen gilt (rot).

In der vorliegenden Arbeit geht es um das fragliche Vorhandensein zweier später, also endogenen, Komponenten: der P300 (oder auch P3) und der N400 bei schwerst bewusstseinsgestörten Patienten. Diese Komponenten werden deshalb in den nächsten beiden Kapiteln ausführlicher dargestellt. Die Ableitbarkeit der frühen Komponenten bis 100ms, als Nachweis einer intakten Hörbahn, wurde in dieser Studie als Einschlusskriterium vorausgesetzt.

1.2.1 Die P300

Die P300 ist eine positive langsame Welle die ihr Maximum über den zentroparietalen Elektroden (Pz) hat und seitlich symmetrisch abfällt. Sie wurde 1965 das erste Mal von Sutten und Kollegen beschrieben (Sutton et al., 1965). Das einfachste Paradigma, welches eine P300 erzeugt, ist das so genannte Zwei-Stimulus-Diskriminations-Verfahren, heute besser bekannt als Oddball-Paradigma. Dabei werden, wie weiter oben schon erwähnt, häufige und seltenere Reize in Serie dargeboten, wobei es den seltenen zu zählen gilt. Die Darbietung des seltenen Reizes führt zur Ausbildung der P300. Um eine P300 zu erhalten kann man sich aber auch eines passiven Paradigmas bedienen, bei dem die Zählaufgabe wegfällt. Die im passiven Paradigma beobachtete P300 ist in der Amplitude allerdings nicht so deutlich ausgeprägt wie jene, die man im aktiven Paradigma erhält. Die P300 zählt zu den endogenen Potentialen, da ihre Amplitude unabhängig von der Modalität und den physikalischen Eigenschaften des dargebotenen Reizes ist. Jedoch konnten Pritchard (1981) und Johnson (1986) zeigen, dass die Amplitude der P300 von Faktoren wie Salienz und Relevanz der Aufgabe sowie der selektiven Aufmerksamkeisleistung des Probanden abhängt. Weiter ist die Amplitude der P300 abhängig von der Häufigkeit des seltenen Reizes. Dabei gilt, je seltener der Reiz, desto größer die Amplitude der entstehenden P300. Aber auch hier gilt: es geht dabei weniger um die objektive Seltenheit des Reizes, sondern vielmehr um das subjektive Überraschungsgefühl des Probanden (Pritchard, 1981).

Die Latenz der P300 ist ein Maß für die Dauer, die es bedarf, um einen Reiz zu analysieren und zu bewerten (Magliero et al., 1984). Dabei korreliert die P300 Latenz mit der Schwierigkeit der Aufgabe zur Reizklassifikation und auch mit der kognitiven Leistungsfähigkeit der Probanden. Das bedeutet zum einen, werden die Reize schwerer zu diskriminieren, verlängert sich die Latenz. Zum anderen verlängert sich die Latenz der P300 auch bei bestimmten Erkrankungen, z.B. bei Demenz der Probanden. In einer Studie von Ofer et al. wurde ein klassisches Oddball-Paradigma dazu verwendet, den Outcome von Patienten mit schweren geschlossenen Schädel-Hirn-Traumata zu untersuchen, wobei sich zeigte, dass die Schwere der Verletzung mit der Latenz der P300 korrelierte. (Ofer et al., 1998). Die P300 kann auch zur Bestimmung von Diskriminationsleistungen verwendet werden. Hier gilt: die P300 erscheint umso später und je kleiner, je schwerer die Stimuli zu unterscheiden sind. Ihre Amplitude verschwindet vollständig, wenn der Proband nicht mehr in der Lage ist die verschiedenen Stimuli voneinander zu unterscheiden (Jacobson, 1994; Salibsbury et al, 2001).