Zur Fortbildung Aktuelle Medizin
ÜBERSICHTSAUFSATZ
Metronidazol bei Morbus Crohn
Therapeutischer Durchbruch oder trügerische Hoffnung?
Ignaz 0. Auer
Aus der Medizinischen Klinik
(Direktor: Professor Dr. med. Kurt Kochsiek)
der Bayerischen Julius-Maximilians-Universität Würzburg')
Der Stellenwert des Metroni- dazol in der Therapie des Mor- bus Crohn war bisher umstrit- ten. Nach neuestem Wissens- stand erweist sich Metronida- zol bei aktivem Morbus Crohn dem Sulfasalazin vergleichbar wirksam. Berichte über einen darüber hinausgehenden the- rapeutischen Effekt bedürfen der qualifizierten Bestätigung.
Ursing und Kamme berichteten 1975 (28)2) erstmals über einen therapeu- tischen Effekt von Metronidazol 3) bei Morbus Crohn. Die seither er- schienene Literatur scheint kontro- vers. Einerseits liegen negative Er- gebnisse erster kontrollierter Dop- pelblindstudien vor, andererseits wollen enthusiastische Berichte glauben machen, daß in nächster Zeit durch eine erfolgreiche konser- vative Behandlung mit Metronidazol eine Ablösung der unbefriedigenden chirurgischen Versorgung der peri- analen Abszesse und Fisteln des Morbus Crohn zu erwarten sei.
Es scheint daher angebracht, den gegenwärtigen Stellenwert des Me- tronidazol in der Therapie des Mor- bus Crohn zu analysieren4).
1. Therapie mit Metronidazol bei Morbus Crohn
1.1. Akuter Schub des Morbus Crohn 1.1.1. Erste Studien
Der positive Bericht von Ursing und Kamme (28) schien in unkontrollier- ten Therapiestudien Bestätigung zu erfahren. Studien dieser Art berück- sichtigen jedoch nicht hinreichend, daß der Morbus Crohn durch einen stark fluktuierenden natürlichen Krankheitsverlauf gekennzeichnet ist. So waren in einer großen Multi- zenter-Therapiestudie, der National Cooperative Crohn's Disease Study (NCCDS), während viermonatiger Beobachtung unter Placebo 50 Pro- zent der aktiven Crohn-Patienten wenigstens einmal in die Remission
(CDAl<150) gegangen. Bei 30 Pro- zent der Patienten hielt diese Remis- sion bis zur Beendigung der Studie nach vier Monaten an (20). Um zu einer sicheren Aussage zur Therapie dieser Erkrankung zu kommen, ist somit entweder eine Placebo-Ver- gleichsgruppe erforderlich bezie- hungsweise — da heute für einzelne Pharmaka, wie zum Beispiel Sulfa- salazin (SASP, zum Beispiel Azulfidi- ne®) eine therapeutische Wirkung gesichert ist (27) — eine Vergleichs- gruppe unter Therapie mit einem solchen Medikament. Es bedarf so- mit prospektiver, entsprechend kon- trollierter Doppelblindstudien.
Auch nach Veröffentlichungen von zwei ersten kleineren Placebo-kon- trollierten Doppelblindstudien blieb die Situation kontrovers (2, 7).
1.1.2. Die CCDSS
Die Zwischenergebnisse der multi- zentrischen „Cooperative Crohn's Disease Study in Sweden" (CCDSS) brachten eine erste Klärung und er- lauben heute, eine Metronidazol-Be- handlung mit Einschränkung unter die gesicherten konservativen The- rapieformen des akuten Schubs des Morbus Crohn einzuordnen (14). In dieser prospektiven Doppelblind- Cross-Over-Studie wurde die thera- peutische Wirksamkeit von Metroni- dazol (800 mg/d) gegenüber SASP (3 g/d) bei 78 Patienten mit aku- tem Schub des Morbus Crohn (CDAI>200 und Serumorosomuko- id>1,55 g/I) untersucht. 28 Patienten in jeder Gruppe vollendeten die er- ste Behandlungsperiode von vier
Monaten. Die in Tabelle 1 zusam- mengefaßten vorläufigen Ergebnis- se (vor dem Crossover) machen deutlich, daß Metronidazol und SASP bei aktivem Morbus Crohn vergleichbar wirksam sind. Entzün- dungsparameter und das Hämoglo- bin erfuhren unter Metronidazol so- gar eine raschere und grundlegen- dere Normalisierung als unter SASP.
Der gesamtklinisch therapeutische Effekt, gemessen am CDAI, unter- schied sich jedoch nicht signifikant.
Auffallend ist, daß SASP — in Über- einstimmung mit Ergebnissen der NCCDS (11) — den röntgenologi- schen Befund nicht beeinflußte, Me- tronidazol hingegen bei Colon- Crohn zu einer signifikanten Besse- rung führte (Tabelle 1; 14). Insge- samt schien Metronidazol bei Colon- Crohn effektiver als SASP (Järnerot, persönliche Mitteilung).
1.2. Perianale Läsionen
In gewisser Übereinstimmung mit Einzelbeobachtungen wurde von Bernstein und Mitarbeitern 1980 (6) bei 18 von 21 Patienten mit periana- len Läsionen eine prompte und dra-
Mit Unterstützung der Deutschen For- schungsgemeinschaft, Au 35/6/7 Die in Klammern stehenden Zahlen bezie- hen sich auf das Literaturverzeichnis des Sonderdrucks
Metronidazol: Clonte, Flagyl®, Fossyal®, Kreucosan®, Rathimed N®, Sanatrichom®, Tricho Cordes®. Ornidazol: Tiberal®.
Die hier folgende Analyse wurde dem DEUTSCHEN ÄRZTEBLATT bereits am 23.
März 1981 zur Verfügung gestellt, konnte aus redaktionellen Gründen bisher aber nicht veröffentlicht werden.
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 44 vom 29. Oktober 1981 2079
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matische Besserung, bei 10 eine vollständige Abheilung mitgeteilt.
Parianale Abszesse und Fisteln stel- len eine ernste, häufig therapieresi- stente Komplikation des Morbus Crohn dar. Trotz lokalen chir- urgischen Vorgehans und zum Teil extensiver Darmresektion mit Ver- lust des Rektums (3) persistieren die parianalen Läsionen häufig post- operativ oder zeigen sogar Progre- dienz.
Die Euphorie von Bernstein und Mit- arbeitern (6) muß jedoch durch die Tatsache gedämpft werden, daß es sich hier um eine retrospektive, nicht doppelblind kontrollierte Stu- die handelt. Zudem wurden neben dem Metronidazol Steroide, SASP, Antibiotika, totale parenterale Nutri- tion oder Immunsuppressive weiter verabreicht. Auch sahen andere kei- nen derartigen Erfolg des Metroni- dazol bei parianalen Läsionen, gele- gentlich wurde auch ein Aufbrechen abgeheilter parianaler Fisteln trotz Fortsetzens der Therapie beobach- tet (26).
Die Gültigkeit dieses Berichtes von Bernstein bedarf somit einmal der Bestätigung in prospektiven rando- misierten Doppelblindstudien, zum anderen bleibt im positiven Falle zu klären, ob es nach Absetzen bezie- hungsweise Dosisreduktion zu Rezi- diven kommt. Unklar ist auch, wie lange die Patienten die relativ hohen Dosen tolerieren.
2. Was ist Metronidazol?
2.1. Wirkungsspektrum
Metronidazol, ein 5-Nitroimidazol, wird seit 20 Jahren als erstes syste- misches Anti-Trichomonadenmittel weltweit verwendet. Zusätzlich wirkt es durch Hemmung der Nukleinsäu- re-Synthese bakterizid auf obligate Anaerobier (1 0).
Bei aeroben und fakultativ anaero- ben Bakterien ist es wirkungslos.
Daneben sind für Metronidazol auch immunsuppressive Eigenschaften beschrieben (9, 15).
2.2. Nebenwirkungen
Die in Tabelle 2 zusammengefaßten Nebenwirkungen des Metronidazol wurden dosisabhängig nach mehre- ren Wochen oder Monaten Therapie bei Morbus Crohn beobachtet. ln der CCDSS mußte jedoch kein Pa- tient wegen Nebenwirkungen aus der Studie genommen werden. Die- se Nebenwirkungen sind in der Re- gel reversibel (23), wenngleich ein- zelne Fälle von Polyneuropathien beschrieben sind, die auch mehrere Monate nach Absetzen des Medika- mentes persistierten (26).
2.3. Mutagenität und Kanzerogenität
Metronidazol ist ein Mutagen für Bakterien (19) und ein Kanzerogen für bestimmte Labortiere (23, 24, 25).
Tabelle 1: Veränderungen klinischer Parameter in der "Cooperative Crohn's Disease Study in Sweden" (CCDSS; aktiver Morbus Crohn)
SASP Metronidazol (M} M vs SASP
Abnahme des CDAI < 0,001 < 0,001 ns
BSG < 0,001 < 0,001 ns
Serum-Orosomukoid < 0,001 < 0,001 < 0,01
Hb ns < 0,001 < 0,001
Besserung der Röntgenbefunde:
Dünndarm ns ns ns
Colon ns (1/13) < 0,05 (8/17) <0,05
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Der Verdacht einer mutagenen Wir- kung von Metronidazol beim Men- schen, unter anderem aufgrund der Beschreibung von Chromosomen- aberrationen in peripheren Blutlym- phozyten von Crohn-Patienten unter Metronidazol (21 ), konnte in um- fangreicheren Untersuchungen an diesen Patienten nicht erhärtet wer- den (12), so auch nicht in der CCDSS (Järnerot, 1980, persönliche Mitteilung). Dennoch sollte Metroni- dazol wegen der potentiellen Terato- genität (13; siehe jedoch auch 4, 5) während der Schwangerschaft und während des Stillans nicht gegeben werden.
Hinsichtlich einer diskutierten po- tentiellen Kanzerogenität des Metro- nidazol können vor allem epidemio- logische Studien des in der Vergan- genheit bereits erfolgten klinischen Einsatzes mit Einschränkung rele- vante Informationen geben. ln zwei ersten retrospektiven Studien - 771 Frauen (4, 5) beziehungsweise 2236 Frauen und 224 Männer (8), die we- gen Trichomoniasis mit Metronida- zol behandelt worden waren- konn- te keine nennenswerte Steigerung der Karzinomrate festgestellt wer- den (5, 8).
Allerdings wird die Aussagekraft die- ser Studienaufgrund der kurzen Be- handlungsdauer von etwa 10 Tagen und des noch kurzen Beobach- tungszeitraumes (bei [5] im Mittel10 Jahre) eingeschränkt.
Tabelle 2: Metronidazoi-Ne- benwirkungen (dosisabhängig)
..,.. Nausea ..,.. Kopfschmerz ..,.. Schwindel ..,.. Müdigkeit ..,.. Metallgeschmack ..,.. Parästhesien
..,.. akustische Halluzinationen ..,.. Alkoholunverträglichkeit
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Nach Goldmann (10) lassen sich die Ergebnisse diesbezüglicher Unter- suchungen (4, 5, 8) gegenwärtig und vorläufig in dem Sinne zusammen- fassen, daß das Risiko der Kanzero- genität des Metronidazol beim Men- schen „mit an Sicherheit grenzen- der Wahrscheinlichkeit nicht groß (almost certainly not large)" und
„wahrscheinlich vernachlässigens- wert (probably negligible)" ist.
3. Wie wirkt Metronidazol bei Morbus Crohn?
Die Ätiologie des Morbus Crohn ist unbekannt und damit auch der Wir- kungsmechanismus des Metronida- zol bei Morbus Crohn. Drei Möglich- keiten werden diskutiert.
3.1. Bakterizide Wirkung auf Anaerobier
Im Dickdarm dominieren mit über 99 Prozent der intraluminalen Flora die Anaerobier. Es wurde zwischen the- rapeutischem Effekt des Metronida- zol und der Verminderung der Kon- zentration der Anaerobier Bacteroi- des fragilis im Stuhl eine gute Korre- lation beobachtet (16, 17). Deshalb wird die bakterizide Wirkung auf Anaerobier der Darmflora als ein An- griffspunkt des Metronidazols disku- tiert (14, 16, 17, 22). Dabei ist unklar, ob und wieweit Anaerobier eine pri- märe oder sekundäre Rolle in der Pathogenese des Morbus Crohn spielen (1).
3.2. Immunsuppressive Wirkung Metronidazol unterdrückt im Tier- versuch vor allem die primäre zelt- vermittelte Immunantwort und die Granulombildung (9). Erste, jedoch nur vorläufige Untersuchungen er- gaben keinen Hinweis auf einen im- munsuppressiven Effekt beim Men- schen (6).
3.3. Direkte wundheilende Wirkung Diese dritte Möglichkeit ist vorerst rein hypothetisch (6).
Morbus Crohn
4. Zusammenfassung
Zusammenfassend legen die vorläu- figen Ergebnisse der CCDSS nahe, daß Metronidazol bei aktivem Mor- bus Crohn in einer Dosis von 800 mg/d eine Therapiealternative zum SASP darstellt und somit bei zum Beispiel SASP-Allergie oder ausge- prägten nichtallergischen Nebenwir- kungen des SASP eine Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten bedeutet. So ist Metronidazol keine trügerische Hoffnung mehr; es hat seinen gesicherten Wert in der kon- servativen Therapie dieser chro- nisch entzündlichen Darmerkran- kung. Hinsichtlich einer remissions- erhaltenden Wirkung liegen keine Studien vor. Ob Metronidazol in der Therapie des Morbus Crohn dem Durchbruch gleichzusetzen ist, den manche Autoren in ihm sehen, ist jedoch zweifelhaft. Eine endgültige Beurteilung ist zumindest verfrüht.
Durch übertriebene Erwartungen an Metronidazol besteht die Gefahr, daß der durch die CCDSS bereits erwiesene Nutzen bei aktivem Mor- bus Crohn in Mißkredit gerät. Jeder über diesen Nutzen hinausgehende Fortschritt, zum Beispiel bei der Therapie perianaler Läsionen, ist erst noch zu belegen.
Literatur
Auer, I. 0.: Immunreaktionen bei Magen- Darm-Krankheiten mit Autoimmunmarkern, in:
Ergebnisse der Gastroenterologie 1978 (Hsgb.
Seifert, G.; Classen, M.), Zeitschr. f. Gastro- enterol. Suppl. 14 (1979) 48-69 — Bernstein, L.
H.; Frank, M. S.; Brandt, L. J.; Boley, S. J.:
Healing of perineal Crohn's disease with met- ronidazole, Gastroenterol. 79 (1980) 357-365 — Goldmann, P.: Metronidazole, New Engl. J.
Med. 303 (1980) 1212-1217 —Järnerot, G.; Urs- ing, B.; Alm, T.; Barany, F.; Bergelin, I.; Ganrot- Norlin, K.; Krause, U.; Krook, A.; Rosen, A.:
Treatment of active Crohn's disease with met- ronidazole or sulphasalazine, A preliminary re- port of a double blind controlled triel (CCDSS), in: Pena, A. S., Weterman, I. I., Booth, C. C., Strober, W. (Edts.), Recent Advances in Crohn's Disease, Martinus Nijhoff Publishers, The Hague/Boston/London (1981) 469-473 — Krook, A.; Danielsson, D.; Kjellander, J.; Jär- nerot, G.: Changes in the fecal flora of patients with Crohn's disease during treatment with metronidazole, A preliminary report, Scand. J.
Gastroenterol. 14 (1979) 705-710
Anschrift des Verfassers:
Privatdozent Dr. med. Ignaz 0. Auer Medizinische
Universitätsklinik Würzburg Josef-Schneider-Straße 2 8700 Würzburg
AUSSPRACHE
Suchtprobleme
Zum Beitrag von Professor Dr. med. Joachim Ernst Meyer in Heft 3/1981, Seite 75 ff.
Die Darstellung in der genannten Abhandlung ist insofern verdienst- voll, als darin auf die große Proble- matik der Suchtkrankheit hingewie- sen wird. Ich kann jedoch eine Aus- sage nicht unwidersprochen hin- nehmen, daß nämlich „fast überall
... ohne eine, methodisch brauch-.
bare Effizienzkontrolle gearbeitet"
werde. Dabei wird die Begründung zum Teil darin gesehen, „daß sich Psychibter und Ärzte allgemein mehr und mehr aus einer hauptamt- lichen Tätigkeit an solchen Institu- tionen zurückziehen, sie nur auf Ho- norarbasis betreuen und so keinen Einfluß mehr auf die Leitung und Arbeitsweise in derartigen Häusern haben. Meist besteht eine freie Trä- gerschaft, und damit hängt es wohl zusammen, daß die Mitarbeiter oft nur kurzfristige Angestelltenverträ- ge erhalten. Es ist klar, daß dadurch Kontinuität und Effektivität dieser Einrichtungen empfindlich beein- trächtigt werden."
Mir ist es unerfindlich, wodurch die- se Einschätzung begründet werden soll. Das Gegenteil stimmt: Die Emp- fehlungsvereinbarungen der Ko- stenträger (Rentenversicherungsträ- ger und Krankenkassen) schreibt zwingend Personalschlüssel vor, die eine sachgerechte Betreuung im or- ganmedizinischen wie im psycho- therapeutischen Bereich gewährlei- sten.
Während vor einem Jahrzehnt im Bereich der Behandlung Abhängi- ger zahlreiche Einrichtungen vor- findbar waren, in denen eine ärztli- che Betreuung lediglich konsilia- risch gewährleistet war, sind diese weitgehend durch voll ausgebaute Fachkliniken ersetzt. Obwohl ich aus eigener Anschauung einen gro- ßen, wenn nicht den größten Teil der entsprechenden Fachkliniken in der Bundesrepublik kenne, habe ich kei- DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 44 vom 29. Oktober 1981 2081
