Trotz neuer experimenteller Ein- sichten auf der Grundlage der Patho- genese scheinen uns und anderen (4) die Ergebnisse für den Patienten bis- her enttäuschend. Analog den Er- kenntnissen über die Ursachen der peptischen Geschwüre wird deshalb trotz aller Faszination durch Zytokine wahrscheinlich weniger die Pathoge- nese als die Ätiologie einen Durch- bruch bringen. Ob dieser allerdings in der nächsten Dekade gelingen wird, erscheint mehr als fraglich.
Literatur
1. Greenberger NJ, Miner PB: Is maintenance therapy effective in Crohn’s Disease? Lan- cet 1994; 344: 900–901.
2. Hayllar J, Bjarnason I: Sulphasalazine in ul- verative colitis: in memoriam? Gut 1991;
32: 462–463.
3. Pullan RD, Rhodes J, Ganesh S et al.:
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4. Rhodes J, Thomas G: Nicotine treatment in ulcerative colitis. Current status. Drugs 1995; 49: 157–160.
5. Rhodes J, Thomas G, Evans BK: Inflam- matory bowel disease management. Some thougths on future drug developments.
Drugs 1997: 53: 189–194.
6. Thomas G, Rhodes J, Mani V et al.: Trans- dermal nicotine as maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 1995; 332:
988–992.
Dr. med. Elisabeth Engelhardt Prof. Dr. med. Karlheinz Engelhardt Jägerallee 7
24159 Kiel
Die ansonsten gut geschriebene Arbeit bedarf in Hinblick auf das the- rapeutische Spektrum chronisch ent- zündlicher Darmerkrankungen er- gänzender Bemerkungen zur chirur- gischen Therapie. Dies scheint mir insbesondere deshalb wichtig, da un- ter der Rubrik „Zur Fortbildung“ für einen weiteren Leserkreis Standards gesetzt werden sollen.
Morbus Crohn
« Chronischer Ileus/Stenose:
Die Stenose ist meist im termina- len Ileum oder im linken Hemikolon lokalisiert. Klassischerweise besteht eine narbige Umwandlung der Darm- wand mit nur noch geringer Entzün- dungsaktivität, weshalb entzündungs-
hemmende Medikamente hier in der Regel ohne Einfluß bleiben. Stan- dardtherapie derartiger narbiger Ste- nosen ist die kurzstreckige Resektion.
Bei sehr kurzen Dünndarmstenosen kann auch die alleinige Strikturopla- stik (Längsspaltung und Querver- nähung der Stenose) durchgeführt werden. Die von den Autoren ge- nannte endoskopische Ballondilatati- on ist mit hoher Rezidivrate belastet und deshalb sowohl in deutschen als auch in anglo-amerikanischen ga- stroenterologischen Zentren Sonder- indikationen milderer Stenoseformen vorbehalten.
¬ Therapierefraktäre Entero- kolitis Crohn:
Diese liegt vor, wenn trotz mehr- wöchiger hoher Kortisongabe (etwa 50 mg Prednisolon pro Tag) Krämpfe, Di- arrhoen und intermittierende trans- anale Blutungen persistieren. Teilwei- se bestehen auch deutliche Zeichen der unerwünschten Wirkungen lang- fristiger Glukokortikosteroidtherapie.
Die entzündungstragenden Darmseg- mente (meist Kolon) werden reseziert unter darmwandnaher Skelettierung des Mesenteriums (nicht radikulär).
Besondere Formen des Crohn- assoziierten Fistelleidens (unter ande- rem entero-vesikale Fisteln, ausge- dehnte retroperitoneale Fisteln mit Abszessen, hohe interenterische Fi- steln, perianale Fisteln).
® Intraabdominelle Abszesse (Notfallindikation!):
Die Rezidivprophylaxe mit Bu- desonid wurde in ersten Studien ge- prüft. Sie kann jedoch zum jetzigen Zeitpunkt keinesfalls als allgemeine Therapieempfehlung ausgesprochen werden. Ihr Einsatz ist auch gerade im Zusammenhang mit Ballondilatatio- nen von Stenosen unlogisch: Die nach diesem Verfahren verbliebene narbi- ge Stenose hat in der Regel nur gerin- ge Entzündungsaktivität, weshalb entzündungshemmende Medikamen- te auf das Narbengewebe ohne Ein- fluß bleiben.
Der Stellenwert von Metronida- zol zur Behandlung des Crohn-assozi- ierten Fistelleidens ist unumstritten.
Bei bestimmten Fistelformen (siehe oben) muß die chirurgische Option bedacht werden, da es ansonsten zu dramatischen septischen Verläufen kommen kann.
Colitis ulcerosa
Auch hier sollte ein Übersichtsar- tikel eine essentielle Therapieoption wie die totale Kolektomie und ihre In- dikationen nicht vorenthalten. Colitis ulcerosa-Patienten haben in Abhän- gigkeit von der Bestehensdauer der Erkrankung, ihrer Ausprägung und dem Vorliegen von Dysplasien ein bis zu 20fach erhöhtes Krebsrisiko. Der Colitis-Patient bedarf der lebenslan- gen Überwachung mit der wiederhol- ten Durchführung von Koloskopien und Stufenbiopsien. Bei therapiere- fraktären schweren Verläufen und (eventuell multiplen) Dysplasien ist die totale Kolektomie mit ileo-analer Pouchanlage das Verfahren der Wahl.
Diese Operation wurde weltweit heu- te vieltausendfach durchgeführt und führt zu guten funktionellen Ergebnis- sen. Eingeschränkte Resektionen (zum Beispiel Hemikolektomie links oder auch die alleinige Ileo-Rektosto- mie nach subtotaler Kolektomie) ber- gen ein deutlich erhöhtes Risiko der Karzinomentwicklung im Restkolon.
Sie sollten heute Sonderindikationen vorbehalten bleiben. Bei dem teil- weise hochdramatisch verlaufenden Krankheitsbild des „toxischen Mega- kolons“ muß als Sofortmaßnahme die subtotale Kolektomie mit Ileostoma- anlage durchgeführt werden, der in ei- ner zweiten Operation die definitive rekonstruktive Versorgung mittels Restkolektomie und Pouchanlage folgt.
Der Chirurg ist oftmals mit einer negativen Auswahl von M.-Crohn- und Colitis-ulcerosa-Kranken kon- frontiert. Er sieht die Colitis-assozi- ierten Karzinome und die schwer dystrophen therapierefraktären Crohn- Patienten mit Konglomerattumoren und jahrelangen chronischen Steno- sen, latent septischen Verläufen auf- grund von retroperitonealen Fisteln oder schweren Nebenwirkungen der Kortisontherapie. Für diese Patienten kann die rechtzeitige Indikationsstel- lung zur chirurgischen Therapie außerordentlich wichtig sein. Aus chirurgischer Sicht muß daher der Appell der Autoren zur interdiszi- plinären Zusammenarbeit bei der Be- handlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen unbedingt unter-
strichen werden. !
A-292
M E D I Z I N DISKUSSION
(48) Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 6, 6. Februar 1998
Bemerkungen zur
chirurgischen Therapie
Literatur
1. Schürmann G, Krieglstein C, Herfarth C:
Chirurgisches Vorgehen bei M. Crohn.
Dtsch med Wschr 1996; 121: 1403–1406.
Priv.-Doz. Dr. med. G. Schürmann Universität Münster
Klinik und Poliklinik für Allgemeine Chirurgie 48129 Münster
Die intestinale Flora steht in en- gem Kontakt mit dem Mukosa-assozi- ierten Immunsystem der intestinalen Schleimhäute. Auch wenn ein spezifi- scher Erreger im Gegensatz zur H.
pylori-induzierten Gastritis des Ma- gens bei den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen nicht vorzulie- gen scheint, so ist die Pathophysiolo- gie der Entzündung nur in der Inter- aktion zwischen Immunsystem und Flora vollständig zu begreifen. Es mehren sich Hinweise, daß diese In- teraktion genetisch determiniert und damit wahrscheinlich ein Teil des ver- erbbaren Hintergrunds der Erkran- kung ist (1).
Ebenso wie therapeutische Ein- griffe in das intestinale Immun- system möglich sind, scheint auch eine Beeinflussung der Stuhlflora sinnvoll zu sein. Das Ziel eines Ein- griffs in die Zusammensetzung der Flora ist jedoch noch weit schwieriger zu definieren als bei vergleichbaren experimentellen Immuntherapiever- fahren.
Der Einsatz spezifischer Anti- biotika (Metronidazol) verlängert wahrscheinlich die Dauer der post- operativen Remission beim M.
Crohn (2). Eine probiotische Vor- gehensweise durch hochdosierte ora- le Gabe von E.-Coli-Präparationen könnte bei Colitis ulcerosa remissi- onserhaltend wirken (3). Beide Be- funde müssen jedoch noch in ausrei- chend großen, kontrollierten Studien bestätigt werden, deren Ergebnisse derzeit mit Spannung erwartet wer- den.
Es sind insbesondere beim M.
Crohn bislang kaum Therapiestudien durchgeführt worden, die verschiede- ne Mesalazin-Formulierungen bezie- hungsweise an Trägermoleküle ge- bundene Formen der 5-Aminosalizyl-
säure in den heute üblichen Dosierun- gen miteinander vergleichen. In vie- len Studien ist eine Wirksamkeit die- ser Präparate immer wieder im Ver- gleich zu Placebo oder zum Salazosul- fapyridin (zum Beispiel Azulfidine, ColoPleon) gezeigt worden. Unklar ist jedoch, wie die Äquivalenzdosen zwischen verschiedenen Präparatio- nen und chemischen Verbindungen sind.
Insbesondere interessant wäre auch, inwieweit eine Differential- therapie mit Aminosalizylaten unter- schiedlicher Freisetzungscharakteri- stika auch eine klinisch relevante, lo- kalisationsspezifische Therapie er- möglichen würde. Solche Effekte las- sen sich aus Studien vermuten, die ei- ne höhere Wirksamkeit von oral ver- abreichten Doppelmolekülen (Olsa- lazin, Balsalazid) bei distaler (Links- seiten-)Colitis ulcerosa gegenüber delayed release Mesalazinpräpara- ten (zum Beispiel Salofalk, Claver- sal, Asacol) beschreiben (4, 5). Slow release Mesalazinpräparate (zum Beispiel Pentasa) scheinen hochdo- siert bei der postoperativen Remissi- onserhaltung des M. Crohn vorwie- gend bei Dünndarmbefall wirksam zu sein (6), während sich solch ein Unterschied für delayed release For- mulierungen (zum Beispiel Salofalk) nicht ergibt (7). Diese Daten sind je- doch aus der retrospektiven Analyse von Patientensubgruppen abgeleitet und es fehlen entsprechende pro- spektiv randomisierte und kontrol- lierte Untersuchungen. Ewe und Mitarbeiter fanden in einer Studie, die eine intraluminale Transportson- de mit telemetrischer Übermittlung des pH nutzte, daß bereits im unte- ren Jejunum ein für die Freisetzung aus delayed release Mesalazinpräpa- rationen ausreichender pH erreicht wird (K. Ewe, persönliche Mittei- lung).
Angesichts der noch fehlenden vergleichenden klinischen Daten stüt- zen sich unsere Empfehlungen auf die zu den einzelnen Präparaten publi- zierten Effizienznachweise, nicht je- doch auf theoretische Überlegungen zur Freisetzungskinetik. Wir würden die Heranziehung theoretischer phar- makokinetischer Überlegungen zur Beurteilung des Kosten/Nutzen-Ver- hältnisses einzelner Aminosalizylat-
Präparate als derzeit ungeeignet ein- schätzen.
Wir geben allerdings den Auto- ren Engelhardt recht, daß Salazosul- fapyridin sowohl in der Indikation Colitis Crohn als auch Colitis ulcerosa wirksam sind und zu den preiswerte- ren Präparaten der Gruppe gehört.
Salazosulfapyridin hat aufgrund des Sulfapyridinanteils insbesondere in höheren Dosierungen eine größere Nebenwirkungsrate als Mesalazin- präparate beziehungsweise Olsalazin und Balsalazid.
Die transdermale Gabe von Ni- kotin ist ein interessantes Konzept, das auf epidemiologischen Daten ba- siert, die einen positiven Einfluß des aktiven wie auch des passiven Rau- chens auf den Verlauf der Colitis ul- cerosa, jedoch einen negativen Ein- fluß auf den M. Crohn belegen. Bis- lang sind die zum Einsatz von Niko- tin an einer kleinen Fallzahl von Co- litis-ulcerosa-Patienten durchgeführ- ten Therapiestudien noch nicht in größeren Untersuchungen kontrol- liert worden. Diese Folgestudien zum Nikotin, das möglicherweise im- munmodulatorische Eigenschaften aufweist, werden daher mit Interesse erwartet.
Die chirurgische Intervention sowohl bei Komplikationen des M.
Crohn als auch bei Colitis ulcerosa ist ein wichtiger Bestandteil des the- rapeutischen Gesamtkonzepts. Auf- grund der umfangreichen Problema- tik und des beschränkten zur Verfü- gung stehenden Raumes wurde dar- auf von uns nicht eingegangen.
Wir danken Herrn Schürmann für diese sehr wichtige Ergänzung, die die chirurgischen Optionen kurz zusammenfaßt. Insbesondere möch- ten wir den abschließenden Aufruf nach einer frühen interdisziplinären Zusammenarbeit unterstützen. Von großer Wichtigkeit ist die rechtzeiti- ge, gemeinsame Indikationsstellung, um die von Herrn Schürmann be- fürchtete negative Auswahl von Risi- kopatienten für den Darmchirurgen zu vermeiden.
Literatur
1. Hampe J et al.: Linkage to a susceptibility region on chromosome 12, but not 16, in a north central European IBD family sample by multipoint nonparametric linkage analy- sis. Gastroenterology 1997; 112: A 990.
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M E D I Z I N DISKUSSION
Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 6, 6. Februar 1998 (49)
Schlußwort
Bereits im Jahre 1864 findet die Symptomatik des Sudeck-Syndroms als eigenständige Erkrankung erst- mals Erwähnung in der medizinischen Literatur. Als Ursache des meist nach einem Extremitätentrauma auftreten- den Syndroms (diffuse Schmerzen, Ödem, Verfärbung, Hyperhidrose, Versteifung) wurde von verschiede- nen Autoren eine Funktionsstörung des peripheren und/oder autonomen Nervensystems mit nachfolgender, ad- renerg vermittelter Vasokonstriktion und Ischämie angeführt. Sudeck be- schrieb im Jahr 1942 die Ähnlichkeit des Syndroms mit einer überschießen- den Entzündungsreaktion, die seiner Ansicht nach auf einen in zu hohen Konzentrationen auftretenden Gewe- bemediator zurückzuführen war. In den Folgejahren wurden weitere Hy- pothesen zur Pathogenese des Su- deck-Syndroms publiziert, meist wur- de jedoch eine Hyperaktivität des sympatischen Nervensystems oder ei- ne autonome Dysfunktion in den Vor- dergrund gestellt.
In einer Arbeit mit Literatur- übersicht, eigenen Untersuchungen an Patienten mit Sudeck-Syndrom sowie tierexperimentellen Modellen konnten Autoren aus den Nieder- landen die Sudecksche Theorie mit überschießender Entzündung als Ursache des nach ihm benannten Syndroms untermauern. Durch Ein- satz neuerer Untersuchungsverfah- ren (Indium-111-Immunglobulin-G-
Szintigraphie zum Nachweis erhöhter Gefäßpermeabilität mit Extravasati- on von Immunglobulinen, Messung des arteriellen und venösen Blutflus- ses mit Sauerstoffextraktion und Be- stimmung des Laktatflusses in der be- troffenen versus der gesunden Extre- mität sowie Analyse des muskulären Energiestoffwechsels mit der 31- Phosphor-Magnetresonanz-Spektro- skopie) konnten die Autoren die in-
flammatorische Komponente als maßgebend bei diesem Syndrom her- ausarbeiten.
Durch histologische Untersu- chungen mit Licht- und Elektronen- mikroskopie konnte in der betroffe- nen Muskulatur eine Zunahme von Lipofuszin sowie eine Schädigung des Sarkolemms, der Mitochondrien und der Myofibrillen als Folge von ver- mehrtem oxidativem Streß gezeigt werden. Tierexperimentell konnte bei Ratten durch Infusion freier Ra- dikale in eine Extremität ein Sudeck- Syndrom imitiert werden. In einem Therapiemodell erwiesen sich beim Menschen Radikalenfänger (Scaven- ger), wie zum Beispiel das Dimethyl- sulfoxid (DMSO), als hilfreich in der Behandlung und Prävention des Su- deck-Syndroms.
Zusammenfassend sehen die Au- toren die Hypothese einer übermäßig stark ausgeprägten Entzündungsre- aktion, wie sie bereits von Paul Su- deck postuliert worden war, durch ih- re Untersuchungen bestätigt. acc Van der Laan L, Goris RJA: Sudeck- Syndrom (Hatte Sudeck recht?) Unfall- chirurg 1997; 100: 90–99.
L. van der Laan, Abteilung für Chirur- gie, Postfach 91 01, 6500 HB Nijmegen, Niederlande.
2. Rutgeerts P, Hiele M, Geboes K et al.: Con- trolled trial of metronidazole treatment for prevention of Crohn’s reoccurence after ile- al resection. Gastroenterology 1995; 108:
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3. Kruis et al.: Double blind comparison of an oral Escherichia coli preparation and me- salazine in maintaining remission of ulcera- tive colitis. Aliment Pharmacol Ther, in press 1997.
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110: A 942.
5. Levine DS et al.: A multi-center, double- blind dose-response trial of colsalazide (balsalazide disodium) and asacol (mesala- mine) for mild-moderately acute ulcerative colitis. Gastroenterology 1997; 112: A 1026.
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Gastroenterology 1997; 112: A 1027.
7. Mc Leod RS et al.: Prophylactic mesalami- ne treatment decreases postoperative re- currence of Crohn’s disease. Gastroentero- logy 1995; 109: 404–413.
Prof. Dr. med. Eduard Stange Medizinische Universität zu Lübeck Medizinische Klinik I
Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck
Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Schreiber Universiätsklinikum Charité, Medizinische Fakultät der Humboldt-Universität zu Berlin, IV. Medizinische Universitätsklinik und Poliklinik,
Schumannstraße 20/21, 10117 Berlin
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M E D I Z I N DISKUSSION/FÜR SIE REFERIERT
(50) Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 6, 6. Februar 1998
In einer schwedischen Multizen- terstudie wurde untersucht, ob eine kurzfristige oder eine dauerhafte ora- le Antikoagulation bei Patienten mit rezidivierenden venösen Thrombo- embolien effektiver ist. 227 Patienten mit Rezidiv eines venösen throm- boembolischen Ereignisses wurden untersucht und entweder über sechs Monate (n = 111) oder dauerhaft (n = 116) mit einer Ziel-INR (internatio- nal normalized ratio) von 2,0 bis 2,85 oral antikoaguliert.
In der vierjährigen Nachbeob- achtung kam es zu insgesamt 26 Rezi- div-Thromboembolien, 23 davon in der Gruppe der sechsmonatigen Anti- koagulation, drei in der Gruppe der dauerhaft Antikoagulierten. Das rela- tive Risiko eines Rezidivs war für die kurzfristige Antikoagulation um den
Faktor 8 erhöht. Dagegen traten im selben Zeitraum 13 signifikante Blu- tungsepisoden auf, 10 davon in der dauerhaft antikoagulierten Gruppe, drei in der kurzfristig antikoagulier- ten Gruppe. Das Blutungsrisiko war für die langfristig antikoagulierten Patienten um den Faktor 3 erhöht.
Die Autoren folgern, daß sich bei Rezidiv-Phlebothrombosen un- ter Inkaufnahme eines mäßig erhöh- ten Blutungsrisikos durch dauerhaf- te Antikoagulation weitere Rezidive mit großer Sicherheit verhindern las-
sen. acc
Schulman S et al.: The duration of oral an- ticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. N Engl J Med 1997; 336: 393–398.
Dr. Schulman, Dep. of Internal Medi- cine, Karolinska Hospital, S-17176 Stock- holm, Schweden.
