Archiv "Morbus Crohn und Colitis ulcerosa: Von der Immunpathogenese zur Therapie" (30.05.1997)

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M

orbus Crohn und Colitis ulcerosa sind chronisch entzündliche Darmerkran- kungen (CED) unklarer Ätiologie, für die in vielen Fällen keine dauerhaft befriedigende The- rapie zur Verfügung steht. Die durch- geführte antientzündliche Behand- lung basiert auf empirisch abgeleite- ten Strategien. Durch den Einsatz neuer Immunsuppressiva ist es mög- lich geworden, die Effizienz einer breiten Herabregulation des Immun- systems zu erhöhen und dabei gleichzeitig Nebenwirkungen zu reduzieren. In den letzten Jahren konnten jedoch wesentliche Mechanismen der Pathophysiologie der schubweise verlaufenden intestinalen Entzün- dungsreaktion aufgeklärt werden.

Die durch Monozyten und Makro- phagen produzierten proentzündli- chen Zytokine Interleukin 1 (IL-1), Interleukin 6 (IL-6) und Tumor- nekrosefaktor a (TNF-a) sind von großer Bedeutung in der Steuerung des intestinalen Entzündungsgesche- hens. Dem Einfluß der proentzündli- chen Zytokine stehen entzündungs- hemmende Mediatoren wie In- terleukin-1-Rezeptorantagonist (IL- 1ra), Interleukin 10 (IL-10) und In- terleukin 4 (IL-4) gegenüber. Die In- itiation wie auch die Chronifizierung der intestinalen Entzündung läßt sich weitgehend aus Ungleichge- wichten zwischen pro- und kontra- entzündlichen Mediatoren erklären.

Da eine kausale Therapie nach wie vor nicht möglich ist, zielt ein Großteil der neueren, in der Im- muntherapie eingesetzten Medika- mente auf eine Immunmodulation, das heißt eine Beeinflussung des Gleichgewichts zwischen entzün- dungsfördernden und -hemmenden Zytokinen. Dies kann entweder erreicht werden, indem die Sekretion proinflammatorischer Zytokine un- terdrückt wird, oder indem kontrain- flammatorische Zytokine wie Inter- leukin 10 oder Interleukin 4 in ihrer Bildung stimuliert oder substituiert werden. Die immunsuppressive (Aza-

thioprin, Methotrexat, Ciclosporin, Takrolimus) beziehungsweise -modu- latorische (Interferon, IL-10, Inter- leukin-1-Rezeptorantagonist, Anti- TNF-Antikörper) Therapie der CED ist Gegenstand einer Reihe von kürz- lich abgeschlossenen und noch laufenden Studien, deren Ergebnisse neue therapeutische Optionen aufzei- gen. Entzündungsmediatoren, aber auch molekulare Immunregulations- vorgänge, werden Zielstrukturen zukünftiger, gezielter therapeutischer Interventionen sein. Die Alternative einer chirurgischen Intervention muß natürlich in jedem individuellen Fall mitbedacht werden, ist aber nicht Ge- genstand der vorliegenden Übersicht.

Therapie von M. Crohn und Colitis ulcerosa

Standardtherapie

Eine Übersicht über das gängige therapeutische Vorgehen bei M.

Crohn und Colitis ulcerosa findet sich in den Textkästen. Die derzeit eta-

blierte Therapie für chronisch ent- zündliche Darmerkrankungen basiert im wesentlichen auf unspezifi- schen, entzündungshemmenden Sub- stanzen wie Glukokortikoiden und Aminosalizylaten. Glukokortikoide hemmen über eine Reduktion von nukleärem Faktor Kappa B die Syn- these fast sämtlicher proentzündli- cher Zytokine, die Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und E- Selektin sowie durch Induktion von Lipocortin die Produktion von Pro- staglandinen und Leukotrienen (1, 38). Aminosalizylate (5-Aminosalizy- lat sowie die „Prodrugs“ Olsalazin und Sulfasalazin) reduzieren ebenfalls den nukleären Faktor Kappa B und damit die Bildung von proent- zündlichen Zytokinen beziehungsweise ihrer Rezeptoren (19). Dieser Effekt ist jedoch weit schwächer aus- geprägt als bei Steroidbehandlung (1, 19). Zusätzlich sind Aminosalizylate in der Lage, toxische Sauerstoffradi- kale direkt zu inaktivieren, und inhibieren das für die Synthese von Leu- kotrienen entscheidende Enzym 5- Lipoxygenase (47). Das Dosierungs- schema für den Einsatz von Gluko- kortikoiden bei M. Crohn und Colitis ulcerosa wurde auf empirischer Basis etabliert (27, 46). Es ist zwischenzeit- lich in umfangreichen kontrollierten Studien überprüft worden. Die Dau- er und die Form der Dosisreduktion

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

Von der Immunpathogenese zur Therapie

Eduard F. Stange

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Stefan Schreiber

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Die immunsuppressive Standardtherapie bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa führt bei refraktären, chronischen Verläufen oft zu unzufriedenstellenden Ergeb- nissen. Nachdem in Heft 19 des Deutschen Ärzteblattes bereits die molekularen Mechanismen der Immunpathogenese dargestellt wurden, werden im folgenden mögliche Therapieschemata diskutiert. Die Einführung neuer Immunsuppressiva in den letzten Jahren erlaubt eine nebenwirkungsärmere und effizientere gene- relle Immunsuppression. Immunologische Strategien eines gezielten Eingriffes in das Netzwerk entzündlicher Mediatoren und Zytokine werden jedoch in den näch- sten Jahren zu therapeutisch hocheffizienten und möglicherweise neben- wirkungsarmen Modalitäten zur Unterbrechung des schubweisen Verlaufs führen.

1 Medizinische Klinik I (Direktor: Prof. Dr.

med. Horst Lorenz Fehm), Medizinische Uni- versität zu Lübeck

2IV. Medizinische Klinik (Direktor: Prof. Dr.

med. Heribert Lochs), Universitätsklinikum Charité der Humboldt-Universität zu Berlin

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sollte sich nicht nach einem strikten Therapieschema, sondern nach dem klinischen Ansprechen und Verlauf richten. Eine Langzeitprophylaxe mit Kortikosteroiden ist nicht sinnvoll, da diese bisher nicht in kontrollierten Studien eindeutig gesichert wurde und mit der langfristigen Gabe gra- vierende unerwünschte Wirkungen vergesellschaftet sind. Dies gilt leider auch für die topische Applikation in Form von Klysmen, da eine mitunter erhebliche systemische Wirkung erfolgen kann.

Neuere Glukokortikoide sind entwickelt worden, um das Prinzip der topischen Therapie von den Aminosalizylaten auf die Steroide zu übertragen. Dabei wird versucht, über einen verzögerten Freisetzungs- mechanismus die systemische Wir- kung des Medikamentes nach Mög- lichkeit zu minimieren und die in- testinale Schleimhaut vom Lumen (topisch) zu therapieren. Ein solches neues Glukokortikoid ist das für die orale und rektale topische Verabrei- chung formulierte Budesonid (15, 35). Budesonid gelangt nach der Re- sorption über die Pfortader zur Le- ber und wird dort durch eine hohe First-Pass-Inaktivierung nahezu voll- ständig eliminiert. In der Akutthera- pie konnte beim mäßig aktiven ileo- coekalen M. Crohn ein dem systemisch wirksamen Glukokortikoid nahekommender Effekt belegt werden; eine Studie zur Erhaltung einer Langzeitremission zeigte allerdings nur einen vorübergehenden Effekt (25). Allerdings muß in der akuten Phase Budesonid so hoch dosiert werden, daß über die topische Wir- kung hinaus auch eine, wenn auch geringe, systemische Wirkung zu be- obachten ist. Im Gegensatz zu kon- ventionellen Steroiden reicht schon ein kurzer Kontakt zum Glukokorti- koidrezeptor auf Makrophagen aus, um diese bis zu 72 Stunden zu deakti- vieren (39). In der Reduktionsphase dürfte eine systemische Wirkung nicht mehr auftreten. Die bisher vorliegenden Studien konnten zeigen, daß der Einsatz von Budesonid zumindest kurzfristig die Nebenwir- kungen der Steroidtherapie verrin- gert (15, 25, 35). Dieser Eindruck muß jedoch in der längerfristigen Nachbeobachtung noch weiter un-

Therapie des M. Crohn

Basisziele

Multidisziplinäre Betreuung durch Hausarzt, Gastroenterologen, gegebenenfalls Chirurgen, Diätetik, Psychosomatik und Patientengruppe (zum Bei- spiel die Deutsche Crohn und Colitis Vereinigung [DCCV]). Bei chronisch-aktivem Verlauf Mitbetreuung durch Spezialisten. Regelmäßige Verlaufskontrol- len, zeitliche Intervalle abhängig von klinischer Aktivität. Nikotinabstinenz.

Therapie des mäßig aktiven Schubes

5-Aminosalizylsäure (Mesalazin) oder Sulfasalazin 3–4 g/die oder Pred- nisolon 40–60 mg/die oral (oder andere Glukokortikoide in äquipotenter Dosis). Langsame Reduktion der Glukokortikoide (um etwa 5–10 mg/Wo- che) über 6–12 Wochen je nach klinischem Verlauf. Vor allem bei Kindern (Dünndarmbefall) alternativ enterale, bilanzierte Sondendiät. Bei ileocoe- kalem Befall Budesonid 9 mg/die oder mehr. Zusätzlich lokale Therapie bei distalem Kolonbefall mit 5-Aminosalizylsäuresuppositorien (1–1,5 g/die) oder -Klysmen (2–8 g/die) beziehungsweise Glukokortikoiden als Klysma oder Schaum (zum Beispiel Betametason, Hydrocortison-21-acetat).

Therapie des schweren Schubes

Zunächst Versuch mit oralen Glukokortikoiden wie oben, bei fehlen- dem Ansprechen 100 mg/die Prednisolon i. v.. Bei septischen Komplikatio- nen antibiotische Abdeckung. Bei Subileus/Ileus parenterale Ernährung.

Experimentell (im Rahmen klinischer Studien): Ciclosporin 4 mg/kg Kör- pergewicht pro die i. v., IL-10, TNF-Antikörper. Chirurgische Intervention bei Therapieresistenz.

Intervalltherapie in Remission und postoperativ

5-Aminosalizylsäure 2,4–4,5 g/die (möglichst im Anschluß an oder in Fortsetzung der Therapie während des akuten Schubes). Alternativ: Fischöl- präparat mit Freisetzung im Dünndarm (in Deutschland noch nicht im Han- del). Postoperativ: Metronidazol 800–1200 mg/die oder 5-Aminosalizylsäure 1,5–4,5 g/die. Ansonsten: fraglich Ausschlußdiät, bei Stenose ballaststoffar- me Diät. Generell: Cave Vitamin B12-, Eisen- und Folsäuremangel.

Chronisch aktiver Verlauf

Azathioprin (1,5–2,5 mg/kg Körpergewicht pro die) oder 6-Mercaptopurin (1,5–2,5 mg Azathioprin/kg Körpergewicht pro die) oral. Bei Unverträglichkeit Methotrexat 25 mg/Woche i. m., eventuell bei günstigem Verlauf Umstellen auf oral. Meist zunächst Kombination mit niedrigdosierten Kortikosteroiden er- forderlich, dann aktive Osteopenie-Prophylaxe mit Vitamin D 1000 I.E./die.

Komplikationen

Perianale Fisteln: Versuch mit Metronidazol 800–1200 mg/die, Faden- drainage, eventuell Operation. Interenterische oder enterokutane Fisteln:

Resektion der Fistel mit dem fisteltragenden Darmsegment, eventuell Ver- such mit immunsuppressiver Therapie, zum Beispiel Azathioprin 1,5–2,5 mg/kg Körpergewicht pro die. Abszeß: In der Regel chirurgisch, gegebenenfalls sonographisch oder CT-gesteuerte Drainage, Antibiotika. Stenosen:

Falls endoskopisch erreichbar: Ballondilatation, gegebenenfalls Re-Steno- seprophylaxe mit Budesonid (6–9 mg/die) in Kombination mit Azathioprin.

Extraintestinale Manifestationen

Periphere Oligoarthritis: Sulfasalazin 2–4 g/die, möglichst keine nicht- steroidalen Antirheumatika (Schubauslösung?). Sakroileitis: physikalische Therapie. Pericholangitis, primär sklerosierende Cholangitis: Ursodeoxy- cholsäure 10–15 mg/kg Körpergewicht pro die oral. Erythema nodosum:

Glukokortikoide. Pyoderma gangränosum: zusätzlich Ciclosporin i. v. (cave opportunistische Infektionen bei Immunsuppression).

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termauert werden. Budesonid wird derzeit in verschiedenen Formulie- rungen entwickelt, um eine auf den Krankheitsort adaptierte Wirkung zu ermöglichen. Eine solche Freiset- zungsform wurde vor kurzem für die Colitis ulcerosa in einer kontrollierten Studie als klinisch wirksam vor- gestellt (24). Die Markteinführung von Budesonid in verschiedenen Formulierungen steht offenbar be- vor.

5-Aminosalizylate mit retar- dierter Freisetzung haben zwi- schenzeitlich wegen geringerer Ne-

benwirkungen das ältere, ein Sulfon- amid-Trägermolekül enthaltende Sulfasalazin weitgehend abgelöst.

Ein Einsatzgebiet des auch in der Therapie rheumatischer Erkrankun- gen weit verbreiteten Sulfasalazins sind jedoch weiterhin die Patienten mit Gelenkbeschwerden als extrain- testinaler Manifestation der CED.

Aminosalizylate sind jedoch insge- samt weniger wirksam als Glukokor- tikoide. Die verwendeten galeni- schen Formulierungen sind mit dem Ziel einer unterschiedlichen Frei- setzungscharakteristik (proximaler

Dünndarm bis zum proximalen Ko- lon) konzipiert worden. Es ist bislang nicht gesichert, daß sich Unter- schiede am anatomischen Freiset- zungsort auch tatsächlich im Sinne einer lokal gezielteren Therapie zu einem therapeutischen Vorteil aus- nützen lassen.

Klinisch wichtig ist jedoch eine ausreichende Dosierung im akuten Schub und eine reduzierte Dosis zur Rezidivprophylaxe. Im akuten Schub sind 3,6 g/die bei Colitis ulcerosa wirksamer als 1,2 g/die (28).

Bei Morbus Crohn sind die Daten nicht eindeutig, eine Wirksamkeit ist jedoch erst bei Dosierungen

>4g/die anzunehmen (41). Eine re- missionserhaltende Wirkung ist für eine Dosis von 1,2 bis 1,5 g/die bei Colitis ulcerosa langjährig gesichert.

Eine Alternative mit etwa gleicher Wirksamkeit bietet Olsalazin, das Doppelmolekül der 5-ASA. Olsala- zin ist möglicherweise bei der distalen Colitis den anderen 5-ASA-For- mulierungen geringgradig überlegen (20). Beim Morbus Crohn ist die Da- tenlage erneut weniger klar: Hier scheinen Patienten postoperativ in einer Dosierung von 3 g/die bis zu einem Jahr von einer Aminosalizylat- therapie zu profitieren (21).

Patienten mit medikamentös induzierter Remission profitieren von einer Aminosalizylat-Therapie, wenn sie innerhalb von drei Mona- ten nach Remissionsinduktion in einer Dosis von 2 g/die begonnen wird und über zwei Jahre fortgeführt wird (13). Die in der Akutphase häufig praktizierte Kombination von Glu- kokortikoiden und Aminosalizyla- ten scheint – einer allerdings bislang nicht bestätigten neueren Studie zu- folge – die Steroidreduktion zu er- leichtern und in der folgenden Re- mission Vorteile zu bringen (29).

Statt der oder zusätzlich zur oralen Therapie ist jedoch die rektaltopi- sche Applikation bei einem distalen Befallsmuster von großer klinischer Wichtigkeit (31).

Als gut etabliert gilt die Therapie von perianalen Fisteln beim M.

Crohn mit Metronidazol. Dieses An- tibiotikum ist bei der Colitis Crohn symptomatisch ebenso wirksam wie Sulfasalazin (48) und verzögert, wenn unmittelbar postoperativ über drei

Therapie der Colitis ulcerosa

Basisziele

Multidisziplinäre Betreuung wie bei M. Crohn. Bei chronisch aktivem Verlauf Mitbetreuung durch Spezialisten. Regelmäßige Verlaufskontrolle, zeitliche Intervalle abhängig von klinischer Aktivität.

Therapie des mäßig aktiven Schubes

Bei Linksseitenbefall (aboral der linken Flexur): Lokale Therapie mit 5- Aminosalizylsäure-Klysmen 4–8 g/die oder Suppositorien (nur Rektum) 1–1,5 g/die (beziehungsweise Glukokortikoide als Klysma oder Schaum, zum Beispiel Betamethason, Hydrocortison-21-acetat). Bei Pankolitis oder Befall proximal der linken Flexur: 5-Aminosalizylsäure (Mesalazin, Olsala- zin oder Sulfasalazin) 2,0–4,5 g/die oder Prednisolon 40–60 mg/die oral (beziehungsweise andere Glukokortikoide in äquipotenter Dosis). Langsame Reduktion der Glukokortikoide (um etwa 5–10 mg/Woche) über 6–12 Wo- chen je nach klinischem Verlauf. Budesonid scheint nach neueren Studien wenig sinnvoll. Zusätzliche lokale Therapie (wie oben).

Therapie des schweren Schubes

Zunächst Versuch mit oralen Glukokortikoiden wie oben, bei fehlen- dem Ansprechen 100 mg/die Prednisolon i. v. Bei septischen Komplikatio- nen antibiotische Abdeckung. Bei Subileus/Ileus parenterale Ernährung.

Bei beginnendem toxischen Megakolon (in enger Absprache mit dem Chir- urgen): Ciclosporin 4 mg/kg Körpergewicht pro die i. v. (cave opportunistische Infektionen durch Immunsuppression). Experimentell (im Rahmen klinischer Studien): IL-10, Takrolimus, Heparin, Faktor XIII. Chirurgisches Konsil.

Intervalltherapie in Remission

5-Aminosalizylsäure 1,5–3 g/die oder Sulfasalazin 3 g/die. Keine spezifi- sche Diät.

Chronisch aktiver Verlauf

Therapieversuch mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin 1–2,5 mg/kg Körpergewicht pro die oral. Experimentell (Studien): IL-10. Gegebenenfalls Kolektomie mit ileoanalem Pouch.

Therapierefraktäre Proktitis

Versuch mit kurzkettigen Fettsäuren peranal, eventuell Ciclosporin Klysma (beides nicht kommerziell erhältlich).

Extraintestinale Manifestationen Siehe M. Crohn.

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Monate gegeben, sowohl das Auftre- ten eines endoskopischen als auch eines klinischen Rezidivs (36). Die Therapie mit anderen Antibiotika ist, außer bei septischen Komplikatio- nen, noch experimentell. Insbesonde-

re gibt es bisher nur spärliche Daten, die für eine gegen Mykobakterium paratuberculosis gerichtete Antibio- se sprechen (14).

In bestimmten klinischen Situa- tionen kann die Umstellung der Ernährung sehr nützlich sein. Im schweren Schub ist sowohl bei M.

Crohn als auch bei Colitis ulcerosa eine komplette parenterale Ernährung sinnvoll (23). Eine allerdings etwas weniger wirksame Alternative zu Glukokortikoiden stellen vor allem bei M. Crohn mit Dünndarmbefall die bilanzierten enteralen Diäten dar (34). Diese Therapieform ist vor allem bei Kindern mit Wachstums- störungen oder bei schweren Steroid- nebenwirkungen indiziert. Am besten ist die Compliance bei kontinuierli- cher Gabe über eine nasoduodenale Sonde. Ansonsten gibt es keine in ihrer Wirksamkeit gesicherte „M.

Crohn- und Colitis-Diät“, auch die Studien zur Ausschlußdiät (34, 43), zur kohlenhydratreduzierten Diät (26) oder zu Fischölpräparaten (26) ergeben noch zum Teil widersprüchli- che Befunde.

Immunsuppressive Therapie Die immunsuppressive Therapie im engeren Sinne, das heißt mit Medi- kamenten wie Azathioprin, seinem Metaboliten 6-Mercaptopurin, Me-

thotrexat oder Ciclosporin-A ist insbesondere bei den chronisch aktiven Patienten (etwa 10 bis 30 Prozent) er- forderlich. Diese Patienten benötigen eine Steroidlangzeitmedikation zur Beherrschung der Symptome („stero- idabhängig“), mit raschem Rezidiv beim Ausschleichversuch, oder sind auch hierunter nicht befriedigend ein- stellbar („steroidrefraktär“). Seit lan- gem bewährt ist in dieser Situation das unspezifisch zytotoxisch und dadurch immunsuppressiv wirksame Azathio- prin und sein Metabolit 6-Mer- captopurin. Diese Substanzen führen meist nicht nur zur Induktion einer Remission, sondern erlauben auch eine Reduktion der notwendigen Stero- iddosis (30, 32, 33). Ein positiver Ef- fekt auf Fistelheilung und -absonde- rung wurde klinisch immer wieder beschrieben, jedoch nie in großen Studi- en prospektiv und kontrolliert abgesi- chert (32, 33). Leider tritt in den mei- sten Studien mit oraler Gabe die Wir- kung erst nach etwa 6 bis 24 Wochen ein. Azathioprin kann jedoch beim Einsatz im akuten Schub intravenös rasch aufgesättigt werden. Neben der

Wirkung bei chronisch aktivem Mor- bus Crohn hat Azathioprin eine rezi- divprophylaktische Wirkung in mindestens der Hälfte der Patienten (auch ohne gleichzeitige Steroidgabe), sollte aber für mindestens vier Jahre verab- folgt werden (5). Azathioprin ist wohl auch zur Rezidivprophylaxe der Coli- tis ulcerosa geeignet, aber nur in weni- gen älteren Studien untersucht. We- gen seltener, aber potentiell dramati- scher Nebenwirkungen wie Leukope- nie oder Pankreatitis ist allerdings eine engmaschige Kontrolle unbedingt angezeigt. Alternativ, insbesondere bei Unverträglichkeit von Azathio- prin, kann bei M. Crohn Methotrexat eingesetzt werden, das allerdings zur Remissionserhaltung weniger geeignet scheint als Azathioprin (11). Bei Colitis ulcerosa hat sich die Substanz bisher als unwirksam erwiesen.

Ebenfalls intensiv untersucht wurde Ciclosporin-A, das im Gegen- satz zu den oben genannten Immun- suppressiva durch Hemmung der IL- 2-Synthese einen spezifischen An- satzpunkt hat. Mehrere neuere, multizentrisch angelegte Therapiestudien konnten zeigen, daß die zusätzliche Gabe von niedrig dosiertem Ciclospo- rin weder die Symptome von Patien- ten mit M. Crohn verbesserte, noch in der Lage war, die benötigte Steroid- menge zu reduzieren (10, 18, 44).

Demgegenüber wird Ciclosporin mit gutem Effekt bei Fällen einer fulmi- nanten, ansonsten therapiefraktären Colitis ulcerosa angewendet (22) und kann in ungefähr der Hälfte dieser ansonsten operationspflichtigen Patien- ten eine Kolektomie mittelfristig ver- meiden helfen. Eine Ciclosporin-A- Therapie vermag daher ein zeitliches Fenster im Falle eines hochakuten Krankheitsverlaufs zu schaffen, er- gänzt sich also mit dem langfristigeren Effekt des Azathioprin. Bei allen genannten Immunsuppressiva sollte immer das Risiko unerwünschter Ne- benwirkungen sorgfältig gegen den erwarteten therapeutischen Effekt abgewogen werden.

Immunmodulatorische Therapiestrategien

1980 wurden erstmals Einzelfall- berichte publiziert, die beschrieben, daß die Behandlung von Patienten Grafik 1

IL-10 IL-1ra IL-13IL-4 TNF-a

IL-1b IL-12IL-8

proentzündlich kontraentzündlich

IL-6

Proentzündliche oder kontraentzündliche Zytokine stehen in einem Gleichgewicht der wechselseitigen Beein- flussung. Viele der entzündlichen Phänomene lassen sich durch Störungen der im normalen Darm sehr stabilen Gleichgewichte zwischen pro- und kontraentzündlichen Mediatoren erklären. Gezielte immuntherapeutische Interventionen zielen auf die Wiederherstellung des Gleichgewichts entweder durch die Hemmung proent- zündlicher Zytokine oder durch die Zuführung kontraentzündlicher Mediatoren. (IL = Interleukin, TNF = Tu- mornekrosefaktor, IL-1ra = Interleukin-1-Rezeptorantagonist)

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mit einer Colitis Crohn durch Inter- feron büber drei bis sechs Wochen die Krankheitsaktivität deutlich ver- minderte (49). Weitere Studien, die mit Interferon g durchgeführt wurden, waren nicht in der Lage, diese Befunde zu reproduzieren (51). Die- se Untersuchungen wurden jedoch nicht mit rekombinantem Interferon, sondern mit biologischen Extrakten durchgeführt. Trotz der Verfügbar- keit von rekombinantem Interferon ab Mitte der 80er Jahre wurden bislang nur wenige Pilotstudien durch- geführt. In zwei Pilotstudien wurde bei Colitis ulcerosa durch Interferon a 2A in über 80 Prozent der Patien- ten eine klinische Remission indu- ziert (16, 17, 45). In einer Pilotstudie an Patienten mit steroidrefraktärem M. Crohn hatte im Vergleich zu einer Plazebogruppe Interferon a 2A keine klinische Wirksamkeit (12, 50).

Diese Studie wurde daher nach Be- handlung weniger Patienten vorzei- tig beendet. In einer ebenfalls sehr kleinen offenen Studie wurde kürz- lich eine Wirkung von Interferon a bei refraktärer Colitis ulcerosa beschrieben (45). Der Wirkmechanis- mus von Interferon a, b oder g bei chronisch entzündlichen Darmer- krankungen ist vollständig unklar.

Möglich wäre die Elimination zum Beispiel einer Masernvirusinfektion oder die Induktion von kontraent- zündlichen Zytokinen wie Inter- leukin 10, IL-1-Rezeptorantagonist oder Interleukin 4. Die Induktion von kontraentzündlichen Zytokinen wäre in der Lage, die in der Patho- physiologie der intestinalen Entzün- dung als ursächlich angeschuldigten proentzündlichen Zytokine Inter- leukin 1b, Interleukin 8, Tumorne- krosefaktor aund Interleukin 6 her- abzuregulieren (Grafiken 1 und 2).

Eine abschließende Beurteilung, inwiefern einzelnen Interferonen ein Stellenwert in der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankun- gen zukommt, ist derzeit nicht mög- lich.

Es ist daher sowohl in vitro als auch in vivo versucht worden, kontra- entzündliche Zytokine systemisch zur Unterdrückung der gesteigerten Im- munaktivierung einzusetzen. Dies hat bei einer Reihe von Erkrankungen zu vielversprechenden tierexperimentel-

len Erfolgen geführt. Gleichzeitig wurde jedoch auch klar, daß einige der kontraentzündlichen Zytokine, wie zum Beispiel Interleukin 4, ein nicht zu unterschätzendes Nebenwir- kungspotential aufweisen, während andere wie Interleukin 10 auch in sehr hohen Dosen noch gut toleriert werden.

Interleukin 10 ist nicht nur tier- experimentell, sondern topisch ap- pliziert auch bei florider Colitis ulcerosa sowohl in der Mucosa als auch systemisch erheblich antientzündlich wirksam (40). Inwiefern Interleukin 10 eine klinische Effektivität bei der Behandlung dieser Krankheitsgrup- pe zukommt, werden derzeit laufen- de multinationale Studien der Phase II klären.

Die Imbalance von Interleukin 1b und Interleukin-1-Rezeptorant-

agonist ist ein weiterer denkbarer therapeutischer Ansatzpunkt. Es wird daher gegenwärtig versucht, rekom- binanten Interleukin-1-Rezeptorant- agonist in der Therapie des M.

Crohns einzusetzen. Ein theoreti- sches Problem ist dabei sicher die Heranführung ausreichender Kon- zentrationen von Interleukin-1-Re- zeptorantagonist in das „micro envi- ronment“ der intestinalen Lamina propria, da es sich um ein relativ großes Molekül handelt. Möglicher- weise werden neue Methoden des

„drugtargeting“ oder der gezielten genetischen Manipulation von Zel- len der intestinalen Lamina propria es ermöglichen, auch in diesem abgeschlossenen Feld ausreichende Kon- zentrationen von Interleukin-1-Re- zeptorantagonist für eine antient- zündliche Therapie zu erreichen.

Adhäsionsmoleküle vermitteln den Eintritt von Entzündungszellen in Gewebe. Insbesondere das inter- cellular adhesion molecule 1 (ICAM- 1) stellt ein interessantes Ziel für eine

therapeutische Blockade dar. In einer Therapiestudie wird derzeit mit ICAM-1-antisense-Oligonukleotiden auf Transkriptions-Ebene versucht, die mRNA des Adhäsionsmoleküls Grafik 2

NFkB

Inaktives NFkB

p65 Inhibitor

Aktiviertes NFkB

Transkription von Entzündungsgenen

Aktivierung durch TNF-a, LPS Inhibition durch Steroide, IL-10, 5-ASA

Degradation

Die entscheidenden Stellwerke, die die Einflüsse pro- und kontraentzündlicher Zytokine in der Zelle in eine Transkription entsprechender Entzündungsgene übersetzen, sind zytokinaktivierte Transkriptionsfaktoren. Bei der Analyse dieser Faktoren als zukünftige Zielstrukturen immunologischer Therapie zeigt sich, daß viele empirisch als immunsuppressiv charakterisierte Substanzen über eine Beeinflussung von Transkriptionsfaktoren wirken. Der nukleäre Faktor kappa B (NFkB), der beispielsweise die Transkription nahezu sämtlicher proent- zündlicher Zytokine reguliert, wird in seiner Aktivierung durch Steroide, Interleukin 10 (IL-10) und in schwächerem Ausmaß auch 5-Aminosalizylsäure (5-ASA) gehemmt.

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und damit seine Ausbildung auf der Oberfläche von Immunzellen bei M.

Crohn-Patienten zu vermindern. Die- se Studie wird multizentrisch in Deutschland und Nordamerika durchgeführt.

Ein entscheidender therapeutischer Fortschritt ist offenbar die An- wendung von Antikörpern gegen ein proentzündliches Zytokin, dem Tu- mornekrosefaktor-a (TNF-a). Die- ses Zytokin nimmt möglicherweise eine Schlüsselstellung in der Steue- rung der intestinalen Entzündungs- reaktion ein. In einer kürzlich von van Dullemen et al. durchgeführten offenen Studie konnte gezeigt werden, daß eine einmalige Applikation eines humanisierten anti-TNF-a- Antikörpers (cA2) bei Patienten mit steroidrefaktärem M. Crohn eine Remission zu induzieren vermag. Bei acht von zehn Patienten wurde innerhalb von vier Wochen eine nahezu vollständige endoskopische Abhei- lung erreicht (6, 7). Ein Problem könnte jedoch sein, daß der cA2-An- tikörper nicht nur lösliches TNF-a bindet, sondern auch in der Lage ist, an eine membranständige Form von TNF-azu binden (37).

Da es sich um einen humanisierten IgG1-Antikörper handelt, ist dieser dann auch in der Lage, Kom- plementfaktoren zu aktivieren und so Zellen durch Lyse zu zerstören (37). Für diesen Wirkungsmechanis- mus spricht, daß eine nur einmalige Gabe von TNF-a-Antikörper eine so eindrucksvolle klinische Wirkung zu induzieren vermag.

Gleichzeitig stellt jedoch die ir- reversible Verminderung von Zell- populationen ein immunologisches Risiko dar, insbesondere bei Mehr- fachgabe. In den derzeit laufenden klinischen Studien der Phasen II und III (M. Crohn, rheumatische Arthri- tis) ist es zum mehrfachen Auftreten von Lymphomen gekommen.

Dies könnte ein erhebliches kli- nisches Problem darstellen, da eine durch anti-TNF-a-Antikörper-The- rapie induzierte Remission nur etwa drei Monate anzuhalten scheint. Für die Hypothese spricht, daß ein weiterer humanisierter Antikörper der Subklasse IgG4, der kaum Komple- ment zu aktivieren vermag, bei M.

Crohn auch nach Mehrfachgabe eine

erheblich geringere Wirksamkeit hatte (42).

In einer ebenfalls nicht kontrollierten Studie setzten wir hochdo- siert Pentoxifyllin zur Therapie von Patienten mit steroidrefraktärem M.

Crohn ein. Auch Pentoxifyllin ist in der Lage, in vitro wie in vivo die Be- reitstellung von TNF-a dosisabhän- gig zu inhibieren. Die dabei gewähl- te Dosierung von 4 3400 mg läßt eine erhebliche Inhibition der Bereit- stellung von TNF-aerwarten. In dieser Studie an 17 Patienten mit stero- idrefraktärem M. Crohn konnte jedoch keine klinische oder endoskopische Besserung über eine Thera- piedauer von vier Wochen beobach- tet werden (2, 3). Diese Studie unter- stützt daher ebenfalls die Auffas- sung, daß eine Therapie mit mono- klonalen Antikörpern gegen TNF-a möglicherweise durch Depletion von TNF-a produzierenden Zellen und damit die Ausschaltung von ganzen Zellpopulationen effektiv ist.

Derzeit werden eine Reihe weiterer, nicht komplementaktivieren- der und damit nicht zytotoxischer TNF-a-Antikörper ebenso wie hochwirksame TNF-a/IL-1b-Inhibi- toren klinisch erprobt. Die Ergeb- nisse dieser Studien werden mit großer Spannung erwartet, da sie auch dazu beitragen werden, die pa- thophysiologische Rolle von TNF-a bei der Enstehung und beim Unter- halt der chronischen intestinalen Entzündung zu bewerten.

Eine Alternative stellen die An- ti-T-Zell-Antikörper dar. Monoklo- nale Antikörper gegen die auf der Zelloberfläche ausgebildeten Mo- leküle CD3 (T-Zell-Rezeptor) und CD4 (T-Helferzellmarker und Mo- nozyten/Makrophagen) sind für die gezielte Verminderung von immun- kompetenten T-Zellen bei Ab- stoßungsreaktionen in der Trans- plantationschirurgie entwickelt worden.

Die Gabe solcher Antikörper, die auch in größeren Studien bei rheumatoider Arthritis und bei M. Crohn erfolgte, ist sowohl in der Lage, eine komplementinduzier- te zytotoxische Elimination von Zielzellen, die die entsprechenden Antigene tragen, zu induzieren, als

auch möglicherweise Immunfunkti- on komplex zu modulieren. Die klinische Effektivität einer anti-CD4- Antikörper-Therapie bei steroidre- fraktärem M. Crohn ist umstritten (8, 9). Diese Therapie ist jedoch in den Hintergrund getreten, seitdem klar ist, daß die anti-CD4-Antikör- pertherapie zu einer irreversiblen Verminderung von CD4-T-Helfer- zellen führen kann.

Diese Problematik erstreckt sich auf zumindest einen der verwendeten anti-CD4-Antikörper. In- wiefern weitere Antikörper, die weniger zytotoxische als immunmodulatorische Funktion aufweisen, für die Therapie des M. Crohns geeignet sind, wird in derzeit laufenden Studi- en untersucht (8, 9).

Die Therapie der chronisch ent- zündlichen Darmerkrankungen ist in einem grundlegenden Umbruch be- griffen. Neue Einblicke in die Patho- physiologie haben Aussichten auf ge- zieltere Behandlungsverfahren eröff- net, die geeignet sein könnten, das derzeit unbefriedigende therapeutische Spektrum zu erweitern. Stan- dardtherapien werden in Zukunft durch gezielte Eingriffe in das Im- munsystem ergänzt werden können.

Vermutlich wird allerdings erst die ätiologische Klärung dieser idiopathi- schen Erkrankungen einen Ansatz zur Heilung bieten. Dabei wird der Fortschritt in der Entschlüsselung komplexer genetischer Defekte, die in Zusammenwirkung mit epigeneti- schen (Umwelt-)Faktoren die Ma- nifestation chronisch entzündlicher Darmerkrankungen bestimmen, die entscheidenden Einblicke in ursächli- che Immundefekte geben.

Zitierweise dieses Beitrags:

Dt Ärztebl 1997; 94: A-1493–1498 [Heft 22]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.

Anschrift für die Verfasser

Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Schreiber Universitätsklinikum Charité der Humboldt-Universität zu Berlin IV. Medizinische Klinik

Schumannstr. 20/21 10117 Berlin