Archiv "Morbus Crohn und Colitis ulcerosa: Fortschritte in der medikamentösen Therapie" (26.11.1993)

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Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

Fortschritte in der

medikamentösen Therapie

Volker Groß

Jürgen Schölmerich

Die Ätiologie der chronisch entzündli- chen Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ist trotz in- tensiver Forschungsarbeiten und zahlreicher Hypothesen bisher unbe- kannt. Als gesichert kann eine gene- tische Komponente gelten, die beim Morbus Crohn stärker ausgeprägt zu sein scheint als bei der Colitis ulcero- sa, jedoch keinem einfachen Erbgang folgt. Trotz des unvollständigen pa- thophysiologischen Verstä ndnisses

wurden in der Vergangenheit empi- risch Therapieformen getestet, die es erlauben, fast drei Viertel der Patien- ten mit einem akuten Schub einer chronischen entzündlichen Darmer- krankung erfolgreich medikamentös zu behandeln. Therapeutische Pro- bleme stellen die therapierefraktären und chronisch aktiven Fälle dar. Ein weiteres bisher nicht befriedigend ge- löstes Problem ist die Rezidivprophy- laxe beim Morbus Crohn.

D

ie medikamentöse Therapie ist ein wesentlicher Baustein in der Behandlung von Pa- tienten mit chronisch ent- zündlichen Darmerkrankungen. Eine konservative Behandlung sollte jedoch stets unter dem Gesichtspunkt möglicher chirurgischer Maßnahmen erfolgen, um notwendige und sinnvol- le Eingriffe nicht unnötig hinauszuzö- gern.

Zur medikamentösen Behand- lung chronischer entzündlicher Darm- erkrankungen kommen als wesentli- che Medikamentengruppen 5-Amino- salizylsäure-freisetzende Präparate, Kortikosteroide, Antibiotika (Metro- nidazol) und Immunsuppressiva zum Einsatz. Darüber hinaus gibt es zahlreiche Berichte über verschiedene sy- stemisch und topisch wirkende Sub- stanzen, deren Einsatz jedoch im wesentlichen noch als experimentell an- zusehen ist.

Obwohl zur Behandlung von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa im Prinzip dieselben Medikamente angewendet werden, existieren jedoch durch die Ergebnisse von Studi- en begründete differentialtherapeu- tische Gesichtspunkte. Diese werden durch die Lokalisation und Ausdeh- nung der Erkrankung, die entzündli- che Aktivität und das eventuelle Vor- handensein von Komplikationen und Mangelerscheinungen bestimmt Im

Folgenden soll ein Überblick über den gegenwärtigen Stand der Be- handlung bei Morbus Crohn und Co- litis ulcerosa gegeben werden, wobei auf Maßnahmen bei akuten Erkran- kungsschüben, therapeutische Mög- lichkeiten bei chronisch aktiver Er- krankung und Möglichkeiten zur Verhinderung von Erkrankungsrezi- diven eingegangen wird.

Morbus Crohn

Akute Schubbehandlung

Sowohl die nordamerikanische als auch die europäische Crohn-Stu- die ergaben, daß Kortikosteroide die wirksamsten Medikamente zur Be- handlung akuter Schübe des Morbus Crohn sind (38, 60). Während einer 18wöchigen Behandlung ließen sich 60 bis 80 Prozent der Patienten mit akutem Schub eines Morbus Crohn durch Kortikosteroide in Remission bringen. Die spontane Remissionsra- te unter Plazebo betrug 30 bis 40 Pro- zent. Im Vergleich zu Prednisolon (60) beziehungsweise Methylpredni- solon (38) erwies sich Sulfasalazin als weniger wirksam (Remissionsrate 40

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I der Universität Regensburg (Direktor: Prof. Dr.

med. Jürgen Schölmerich)

bis 50 Prozent). Die Kombination von Sulfasalazin und 6-Methylpred- nisolon ergab keine höhere Remissi- onsrate als die alleinige Gabe von 6-Methylprednisolon (38).

Die Steroidtherapie des akuten Morbus Crohn wird im allgemeinen nach einem Standardschema durch- geführt, das in Abhängigkeit von dem Ansprechen des Patienten selbstver- ständlich Modifikationen zuläßt. Ein derartiges Schema ist in der Tabelle 1 dargestellt. Aufgrund pharmakologi- scher Aspekte ist der Einsatz von Prednisolon und noch besser 6-Me- thylprednisolon dem von Prednison vorzuziehen.

Aufgrund der hohen Rate uner- wünschter Wirkungen, die unter einer hochdosierten und länger dau- ernden Kortikosteroidbehandlung zu beobachten sind, haben verschiedene Autoren in jüngster Zeit den Wert von 5-Aminosalizylsäure, der aktiven Komponente des Sulfasalazins, in

„slow release"-Präparationen unter- sucht (23, 49, 54). Aufgrund der ge- ringeren Nebenwirkungsrate läßt sich 5-Aminosalizylsäure bezogen auf die Wirksubstanz höher dosieren als Sulfasalazin. In der üblichen Dosie- rung von 2 g/Tag erwies sich 5-Ami- nosalizylsäure der Gabe von 6-Me- thylprednisolon als deutlich unterlegen (54) (Tabelle 2). Eine große Do- sisfindungs-Studie in Nordamerika

A1 -3160 (70) Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 47, 26. November 1993

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1. Woche 2. Woche 3. Woche 4. Woche 5. Woche 6. Woche 7.-14. Woche

Prednisolon- Äquivalent

60 mg 50 mg 40 mg 30 mg 20 mg 15 mg 10 mg Tabelle 1: Steroidtherapie bei akutem Morbus Crohn

anschließend 10 mg jeden 2.

Tag für 3-6 Monate

Tabelle 2: Vergleich zwischen 5-Aminosalizylsäure (2 g/die) und 6-Methylprednisolon (Reduktionsschema) bei akutem Morbus Crohn

5-ASA 6-Methylprednisolon Therapieerfolge

Relevante Nebenwirkungen

27%

11%

64%

26%

zeigte ebenfalls, daß 1 g und 2 g 5- Aminosalizylsäure täglich beim akuten Morbus Crohn einer Plazebobe- handlung nicht überlegen sind. Le- diglich eine hochdosierte Behand- lung mit 4 g 5-Aminosalizylsäure pro Tag führte im Vergleich zu Plazebo (18 Prozent) zu einer signifikant hö- heren Remissionsrate (43 Prozent) (23), die jedoch immer noch unter derjenigen einer Standard-Kortiko- steroidbehandlung lag.

Metronidazol führt beim akuten Morbus Crohn in einem ähnlich hohen Prozentsatz wie Sulfasalazin zu einer Besserung (64), das heißt Me- tronidazol ist bei der Akutbehand-

(Schölmerich et al. 1990)

lung des Morbus Crohn sicher auch deutlich weniger wirksam als Korti- kosteroide. Eine Indikation für Me- tronidazol kann in der Behandlung von Patienten mit Fisteln gesehen werden (8); hier kann in bis zu etwa 50 Prozent der Fälle über einen Zeit- raum von etwa drei Monaten ein Fi- stelverschluß erreicht werden. Es ist allerdings zu erwähnen, daß Metro- nidazol gemäß der BGA-Zulassung nicht länger als zehn Tage gegeben werden sollte. Bei längerfristig mit Metronidazol behandelten Patienten muß daher besonders sorgfältig auf Nebenwirkungen geachtet werden, wobei insbesondere periphere Neuro- pathien mit Kribbelparästhesien in den Beinen zu erwähnen sind. Bei Auftreten derartiger Symptome ist Metronidazol sofort abzusetzen, um eine Rückbildung der Symptomatik zu erreichen; eine alleinige Dosisreduk- tion der Substanz ist nicht ausreichend.

Neben den medikamentösen Maßnahmen besitzt die Ernährungs- therapie einen gesicherten Stellen- wert in der Behandlung des akuten Morbus Crohn. Berücksichtigt man verschiedene Studien, läßt sich fest- stellen, daß eine parenterale Ernäh-

Tabelle 3: Chronisch aktiver oder refraktärer Morbus Crohn

Azathioprin (1-2 mg/kg/Tag) wirksam (langsam) Methotrexat (15-25 mg/Woche) Studien Ciclosporin A (< 5-7,5 mg/kg/Tag) Studien

CAVE

Stenosen beseitigen Chirurgie bedenken rung in ihrer Effektivität ähnlich wie eine enterale Ernährung mit Ele- mentardiäten oder polymeren Diäten einzuschätzen ist (21, 34, 48). Der Wirkmechanismus, über den ernäh- rungstherapeutische Maßnahmen zu einer Besserung führen, ist letztend- lich nicht geklärt. Es werden sowohl direkte Effekte auf den Darm disku- tiert, als auch indirekte Effekte, deren Hauptmechanismus in der Schaf- fung einer anabolen Stoffwechsellage liegt. Der direkte Vergleich einer Er- nährungstherapie mit einer klassischen Kortikosteroidtherapie ergab allerdings, daß die alleinige Ernäh- rungstherapie in ihrer Effektivität

der klassischen Kortikosteroidthera- pie signifikant unterlegen ist (35).

Während unter Kortikosteroiden in- nerhalb von sechs Wochen etwa 80 Prozent der Patienten in Remission waren, betrug der Anteil in der Er- nährungstherapiegruppe nahezu 60 Prozent, wobei der Zeitraum bis zum Eintritt der Remission bei den medi- kamentös therapierten Patienten kürzer war.

Insgesamt ergibt sich aus der vergleichenden Analyse der verschie- denen therapeutischen Maßnahmen beim akuten Schub eines Morbus Crohn eine Überlegenheit der Korti- kosteroidtherapie. Die weiteren kon- servativen Maßnahmen sind von ge- ringerer therapeutischer Wirksam- keit. Darauf weist auch eine jüngst publizierte Meta-Analyse hin, in der die Daten von sieben Studien vergli- chen wurden, welche die Effizienz einzelner Medikamente beim akuten Morbus Crohn Plazebo-kontrolliert untersuchten. Dabei brachten Korti- kosteroide den größten therapeutischen Gewinn ( + 29 Prozent) (53).

Chronisch aktive Erkrankung Zur Behandlung von Patienten mit einem chronisch aktiven oder einem gegenüber den klassischen The- rapiemaßnahmen refraktären Mor- bus Crohn kommen insbesondere Immunsuppressiva zum Einsatz. Die am besten gesicherten Erfahrungen liegen diesbezüglich mit 6-Mercapto- purin beziehungsweise der Vorläu- fersubstanz Azathioprin vor (39, 43, 45). Azathioprin wird in einer Dosie- rung von 1 bis 2 mg pro Kilogramm Körpergewicht täglich gegeben. Es kann bei etwa zwei Drittel der Patien- ten mit einem Ansprechen gerechnet werden. Es ist allerdings zu beachten, daß der Wirkungseintritt von Aza- thioprin langsam ist und in der Regel zwei bis drei Monate benötigt (43).

Erfahrungsgemäß wird Azathio- prin von etwa zehn Prozent der Pa- tienten aufgrund von Nebenwirkun- gen nicht vertragen, wobei die schwerstwiegenden Leukopenien (fast drei Prozent) und Pankreatiti- den (drei Prozent) sind (45, 57). Be- züglich einer längerfristigen Anwen- dung von Azathioprin bestehen gele- gentlich Bedenken wegen eines er- Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 47, 26. November 1993 (71) A1-3161

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Tabelle 4: Rezidivrate des Morbus Crohn unter 5-ASA

5-ASA (2,4 g)

Plazebo 3 Monate

6 Monate 12 Monate

12%

28%

34%*

22%

41%

55%

1

Chirurgie?

Abbildung 2:

Standardtherapie des Morbus Crohn

Therapie bei Morbus Crohn schwere Symptomatische

Erkrankung mit entzünd- licher Obstruktion

Corticosteroide parenteral

Parenterale Ernährung Elementardiäten

Rezidivprophylaxe mit 5-Aminosalizylsäure?

mäßig aktive Erkrankung (Erstmanifestation)

4

Prednisolon oral

Remission (6 Monate Prednisolon)

(10 mg/d) Absetzen der Medikation

Relaps

4.

0

Nebenwirkungen (zu hohe Dosis)

Prednisolon oral + Azathioprin?

Schub nach Absetzen

chronisch niedrig dosiertes Prednisolon

+ Azathioprin

1

asymptomatisch

0 Abbildung 1: Kumulative Wahrscheinlichkeit der Krankheitsaktivierung bei Patienten mit Morbus Crohn. A: Normalkost, B: zuckerarme, faserreiche Kost

höhten Tumorrisikos (27). In der Praxis ist dies jedoch in der Regel nicht von Relevanz.

Für Methotrexat liegen bisher keine kontrollierten, sondern lediglich offene Untersuchungen vor, die nur eine begrenzte Patientenzahl umfassen. Diese initialen Erfahrun- gen zeigen, daß Methotrexat in einer wöchentlichen Dosierung von 15 bis 25 mg bei fast drei Viertel der Pa- tienten mit einem therapierefraktä- ren Morbus Crohn zu einer Besse- rung führt (28), und bei 40 Prozent sogar eine endoskopische Remission auftritt. Möglicherweise können auch Patienten, die auf Azathioprin nicht ansprechen, von Methotrexat profi- tieren (29). Solange keine größeren kontrollierten Studien vorliegen, kann der Einsatz von Methotrexat bei Patienten mit Morbus Crohn al-

lerdings bisher nicht allgemein empfohlen werden. Es ist anzustreben, die in Frage kommenden Patienten in entsprechenden Studien kontrolliert zu behandeln.

Ähnlich wie für Methotrexat existieren auch für Ciclosporin A nur sehr limitierte Erfahrungen bei Pa-

tienten mit Morbus Crohn. In einer Plazebo-kontrollierten Studie, die 71 Patienten mit Morbus Crohn ein- schloß, fand sich unter Ciclosporin A (5 bis 7,5 mg/kg KG/Tag) zwar eine signifikante Besserung (50 Prozent versus 30 Prozent) (11), sechs Mona- te nach Ausschleichen und Absetzen

* p = 0,021 (Prantera et al. 1992)

der Medikation waren jedoch nur noch 19 Prozent der Patienten gebes- sert. Weitere Studien ergaben bisher kein einheitliches Bild bezüglich der Wirksamkeit von Ciclosporin A bei Morbus Crohn (2, 5), so daß der Ein- satz dieses Medikamentes außerhalb von Studien bislang nicht gerechtfer- tigt erscheint. Aufgrund des Neben- wirkungsprofils ist wohl nicht mit einem weit verbreiteten Einsatz bei dieser Indikation zu rechnen.

Ein wesentlicher Gesichtspunkt bei Patienten mit einem chronisch aktiven oder therapierefraktären Morbus Crohn ist die Erkennung chirurgisch behebbarer Ursachen der Symptome, wie Stenosen oder Fi- steln. Liegt eine chronisch aktive A1 -3162 (72) Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 47, 26. November 1993

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links total

Mild 5-ASA

oral 5-ASA

rektal

Tabelle 6: Stadiengerechte Standard- therapie der Colitis ulcerosa

Mittel- schwer

5-ASA/

Steroid rektal Schwer Steroid

rektal Steroid oral 5-ASA rektal

5-ASA!

Steroid oral Steroid oral Steroid i. v.

(5-ASA oral?)

Tabelle 7: Remissionserhaltung bei Colitis ulcerosa (5-Aminosalizylsäure vs Sulfasalazin [48 Wochen])

5-ASA (0,8 g) n = 48

SASP (2 g) n = 44 Rezidivrate 37,5% 38,6%

Neben- wirkungen

Kopf- schmerzen Ober- bauchbe- schwerden

8%

12%

27%*

32%*

oder refraktäre Erkrankung vor, die keinem chirurgischen Eingriff sinnvoll zugänglich ist, so ist als Medika- ment der ersten Wahl zur Zeit Aza- thioprin zu empfehlen. Es ist insbesondere bei steroidabhängigen Pa- tienten (> 15 mg Prednisonäquiva- lent für > sechs Monate) und bei Pa- tienten mit Kontraindikationen für Steroide angezeigt (Tabelle 3).

Remissionserhaltung

Ein wesentliches Problem bei der Betreuung von Patienten mit Morbus Crohn ist die hohe Rezidivrate nach Induktion einer Remission. Sowohl die europäische als auch die nordamerikanische Crohn-Studie ergaben, daß nach einem Jahr lediglich noch 60 Pro- zent und nach zwei Jahren noch 40 Prozent der Patienten in Remission waren (38, 60). Es entspricht der allgemeinen klinischen Praxis, nach Remis- sionsinduktion durch eine hochdosierte Steroidtherapie die Steroidbe- handlung nur langsam auszuschlei- chen, um Frührezidive zu verhindern.

Positive Berichte über eine langfristi- ge Rezidivprophylaxe bei größeren Gruppen mittels Kortikosteroiden liegen jedoch nicht vor.

Studien zur Remissionserhal- tung beim Morbus Crohn konzen- trierten sich im wesentlichen auf die Rolle der 5-Aminosalizylsäure zur Remissionserhaltung. Eine multina- tionale Multicenter-Studie ergab unter Behandlung mit 1,5 g 5-Aminosa- lizylsäure pro Tag eine statistisch signifikante Reduktion der jährlichen Rezidivrate von 36 auf 24 Prozent.

Dieser positive Effekt, der im wesentlichen auf Patienten mit Ileum- befall oder gemischten Ileum- und Kolonbefall zurückzuführen war, fand sich allerdings nur in drei von acht an der Studie teilnehmenden Ländern (25). In einer kürzlich veröf- fentlichten Untersuchung, in der 125 Patienten mit inaktivem Morbus Crohn ein Jahr lang mit 2,4 g 5-Ami- nosalizylsäure oder Plazebo behandelt wurden, waren die Rezidivraten in der 5-Aminosalizylsäuregruppe nach drei Monaten, sechs Monaten und einem Jahr signifikant reduziert (Tabelle 4). Der positive Effekt zeigte sich insbesondere bei Patienten mit Ileumbefall, bei Patienten mit vor-

(Sutherland et al. 1990)

*p < 0,05 (Riley et al. 1988)

ausgegangener Resektion und bei Patienten, die sich vor Beginn der Studie bereits in einer längeren Re- mission befanden (44). Einschrän- kend ist allerdings zu bemerken, daß eine weitere, jedoch kleinere und über einen kürzeren Zeitraum durchge-

führte Studie (44 Patienten, vier Mo- nate Nachbeobachtungszeit) keinen signifikanten Vorteil der 5-Aminosali- zylsäure-Prophylaxe erbrachte (13).

Bezüglich des Einsatzes von 5-Aminosalizylsäure zur Rezidivpro- phylaxe nach Operation eines Mor- bus Crohn liegen limitierte Erfahrun- gen vor (19, 20). Diese legen einen positiven Effekt der Substanz nahe, falls die prophylaktische Behandlung frühzeitig nach Erreichen der Remis- sion begonnen wird. Zur weiteren Ab- sicherung sind allerdings weitere kontrollierte Untersuchungen notwendig.

Zur Remissionserhaltung des Morbus Crohn durch diätetische Maß- nahmen wurden positive Erfahrungen mit einer sogenannten Ausschlußdiät mitgeteilt, daß heißt einer Diät, die al- le Nahrungsbestandteile eliminiert, die dem Patienten Symptome bereiten (26). Eine weitere kontrollierte Über- prüfung dieser ernährungstherapeuti- schen Maßnahme steht jedoch bislang noch aus. Aufgrund epidemiologi- scher Daten, denen zufolge Patienten mit Morbus Crohn mehr Zucker kon- sumieren als entsprechende Kontroll- personen, wurde eine zuckerarme Di- ät empfohlen. Diese zeigte jedoch keinen remissionserhaltenden Effekt (29, 51) (Abbildung 1).

Über den Einsatz von Immun- suppressivä zur Remissionserhaltung bei Morbus Crohn existieren nur wenige Erfahrungen (31). Die bisher durchgeführten Studien mit Ciclo- sporin A zur Rezidivprophylaxe des Morbus Crohn führten zu enttäu- schenden Ergebnissen (3, 33), so daß sich hier keine Indikation abzeichnet.

Zusammengenommen läßt sich konstatieren, daß 5-Aminosalizylsäu- re wahrscheinlich eine günstige Wir- kung bezüglich der Remissions- erhaltung bei Patienten mit Morbus Crohn besitzt, daß der Effekt jedoch Tabelle 5: 5-Aminosalizylsäure bei aktiver Colitis ulcerosa

Plazebo 2 g 5-ASA 4 g 5-ASA

n = 44 n = 45 n = 47

besser 23% 38% 64%

unverändert 26% 29% 16%

schlechter 51% 33% 20%

A1^-3164 (74) Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 47, 26. November 1993

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First pass Extraktion 1'

Extrahepatischer Metabolismus t Tixocortol-Pivalat

First pass Extraktion t Budesonid

Tabelle 8: Gründe für eine geringe Bioverfügbarkeit verschiedener nicht-systemischer Steroide

Prednisolon-1-Metasulphobenzoat Resorption 4

Beclomethason-Dipropionat First pass Extraktion t Resorption 1 (?)

Fluticason-Propionat First pass Extraktion t Resorption 1

1

asymptomatisch

"iv 1

Relaps

O

4,

Therapie bei Colitis Ulcerosa

Mäßig schwere Colitis I Erstmanifestation Schwere akute Colitis

Corticosteroide parenteral

0

Ausschleichen mit oralem Prednisolon gleichzeitig 5-ASA/SASP

Versuch mit 5-ASA/SASP oral oder rektal (Befallstyp)

9

Steroide oral oder rektal

L

^Remission

_{I `}

4,

Dauertherapie mit 5-ASA/SASP

Prednisolon oral

wiederholter Schub nach Absetzen des Prednisolons

Dauertherapie mit niedriger Dosis von Prednisolon + 5-ASA/SASP

Nebenwirkungen, wenn zu hohe Dosis erforderlich weiter aktive

Erkrankung

Kolektomie

nicht sehr ausgeprägt und in man- chen Bereichen noch nicht endgültig gesichert ist. In klinischen Untersu- chungen wird derzeit getestet, ob möglicherweise andere therapeutische Wirkprinzipien, wie beispiels- weise nicht-systemische Steroide (siehe Entwicklungen), eine bessere Rezidivprophylaxe gewährleisten.

Die Abbildung 2 gibt einen Über- blick über die Standardtherapie des Morbus Crohn.

Colitis ulcerosa

Akuter Schub

Die Medikamente der ersten Wahl zur Behandlung akuter Schübe der Colitis ulcerosa sind 5-Aminosa- lizylsäurepräparate und Kortikoste- roide. Die Effektivität von Kortiko- steroiden ist seit den klassischen Un- tersuchungen von Truelove und Mit- arbeitern Mitte der 50er Jahre (63) zweifelsfrei belegt. Ähnlich ist die Wirksamkeit von Sulfasalazin seit langem bekannt (7). Sulfasalazin ist ein Doppelmolekül, das aus 5-Ami- nosalizylsäure und Sulfapyridin besteht. Nach oraler Gabe wird nur ein geringer Anteil resorbiert und die Hauptmenge der Substanz erreicht in intakter Form das Colon. Dort wird Sulfasalazin durch bakterielle Enzy- me in seine beiden Komponenten ge- spalten. 1977 wurde erkannt, daß das wirksame Prinzip des Sulfasalazins bei Colitis ulcerosa die 5-Aminosali- zylsäure darstellt. Die rektale Appli- kation von 5-Aminosalizylsäure führte in einem nahezu identischen Prozent- satz wie die Gabe von Sulfasalazin zu

Abbildung 3:

Standardtherapie der Colitis ulcerosa

einer Besserung, während Sulfapyri- din signifikant schlechter wirkte (4).

5-Aminosalizylsäure beeinflußt ähnlich wie Kortikosteroide, die eine Hemmung zahlreicher zellulärer und humoraler Immunfunktionen bewir- ken, einen weiten Bereich immunolo-

gischer und inflammatorischer Reak- tionen; unter anderem wurden eine Hemmung der Chemotaxis weißer Blutzellen (42), eine Hemmung der Synthese von Leukotrienen (41), eine Hemmung der Synthese verschiedener Zytokine (37) und eine anti-oxi- dative Wirkung (66) beschrieben. Bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa besteht ein Zusammenhang zwischen der oral applizierten 5-Aminosalizyl- säuredosis und der klinischen Wirk- samkeit (siehe Tabelle 5). Mit 4 g 5-Aminosalizylsäure läßt sich bei etwa zwei Drittel der Patienten ein therapeutischer Effekt erreichen (61).

Bei rektaler Verabreichung scheinen andererseits sehr geringe Mengen 5-Aminosalizylsäure ausreichend zu sein, zumindest zeigte sich bei Patien- ten mit leichtem oder mittelschwerem Schub kein signifikanter Unterschied zwischen 1 g und 4 g rektal applizierter 5-Aminosalizylsäure (14).

Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 47, 26. November 1993 (75) A1-3165

(6)

10

4 6 8

Zeit (Wochen)

Krankheitsaktivität unter Therapie mit Budesonid CDAI

500 - 400

0 100 300 200 100 -

_

Cortisol (ng/ml) 300

320%

100%

250 -

200 - 150 -

100 -

50 -

CRF-Test 166%

Basal + CRF Basal + CRF

Vor Budesonid Nach Budesonid

Die Applikationsform von 5-Amino- salizylsäure und Steroiden richtet sich nach der Ausdehnung der Colitis ulcerosa (siehe Tabelle 6). Liegt eine linksseitige Colitis vor, so wird für milde und mittelschwere Schübe die Behandlung mit 5-Aminosalizylsäu- repräparaten rektal empfohlen. Die topische 5-Aminosalizylsäurebe- handlung erwies sich in Studien als mindestens ebenso wirksam wie Ste- roide (13, 17). Versagt die 5-Amino- salizylsäurebehandlung oder liegt ein schwerer Schub vor, sind Steroide rektal, gegebenenfalls auch oral indiziert. Als anatomische Grenze für eine erfolgreiche rektale Therapie kann die linke Flexur angesehen werden. Die Patienten sind anzuweisen, daß sie nach Applikation eines Klys- mas dieses längere Zeit halten sollten und durch Liegen beziehungsweise Linksseitendrehung für eine gute Ausbreitung des Klysmas sorgen sollten. Eine Alternative zu Klysmen stellen Schaumpräparate dar, welche bei vergleichbarer Wirkung zu weniger Unannehmlichkeiten und sehr viel höherer subjektiver Akzeptanz führen (15, 59). Liegt lediglich eine Proktitis vor, bietet sich die Behand- lung mit 5-Aminosalizylsäure-Zäpf- chen an.

Breitet sich die Colitis ulcerosa proximal über die linke Flexur hinaus aus, ist die rektale Therapie nicht mehr ausreichend. Bei leichten bis mittelschweren Schüben empfiehlt sich die Gabe von 5-Aminosalizylsäu- repräparaten oral, bei Versagen der 5-Aminosalizylsäuretherapie die Ga- be oraler Kortikosteroide. Bei schweren Schüben sind initial primär Kor- tikosteroide oral oder bei sehr schweren Verläufen intravenös indiziert.

Als Anfangsdosis werden 60 bis 100 mg Prednisolonäquivalent empfohlen. Die Dosisreduktion kann sich nach der Besserung der klinischen Symptomatik (blutige Diarrhoen) richten. Zur Orientierung kann das für den Morbus Crohn angegebene Reduktionsschema dienen, wobei die Therapie aber rascher ausgeschli- chen wird (siehe Tabelle 1).

Therapierefraktäre und chronisch aktive Erkrankung Nach Versagen einer hochdosierten (100 mg Prednisolon-Äquiva-

Abbildung 4: Krankheits- aktivität und CRF-Test unter Budesonidbehand- lung (3 x 3 mg/d) Neun Patienten mit aku- tem Morbus Crohn wur- den mit einem oralen

„slow release" -Bude- so n id-Präpa rat behan- delt. Unter einer Thera- pie mit 3 x 3 mg kam es initial bei allen Pa- tienten zu einer Besse- rung der Krankheitsakti- vität (CDAI). Bei vier Pa- tienten (a, Abszeß; ct, Konglomerattumor; en, Erythema nodosum; st, Magenbefall) wurde die Behandlung wegen er- neuter Verschlechterung abgebrochen. Unter Bu- desonid kam es zwar zu einer Reduktion der ba- salen Kortisolspiegel, die Ansprechbarkeit auf CRF blieb jedoch außer in ei- nem Fall erhalten.

lenz) Steroidtherapie in Fällen einer schweren Colitis ulcerosa sollte bei einer Verschlechterung des Patien- ten die Kolektomie erwogen werden.

Es liegen lediglich aus einer Studie Daten vor, die nahelegen, daß unter diesen Umständen Ciclosporin A von Nutzen sein könnte (32). Eine kontrollierte Überprüfung dieser Daten steht allerdings noch aus.

Bei der chronisch aktiven Colitis ulcerosa ist in erster Linie ebenfalls an chirurgische Maßnahmen zu den- ken, da die Erkrankung im Gegen- satz zum Morbus Crohn durch Kol- ektomie geheilt werden kann. Beste- hen Kontraindikationen gegen chirurgische Maßnahmen oder spricht sich der Patient dagegen aus, so steht als Reservemedikament der ersten Wahl 6-Mercaptopurin beziehungsweise Azathioprin zur Verfügung.

Man kann dadurch bei etwa zwei Dritteln solcher Patienten eine Re- mission erreichen (1, 46). Zu Metho- trexat und Ciclosporin A liegen bei chronischer therapierefraktärer Coli- tis ulcerosa bisher nur wenige Daten vor, so daß die Verwendung dieser

Medikamente außerhalb von Studien nicht empfohlen werden kann. Als Problem scheint sich abzuzeichnen, daß nach Absetzen von Methotrexat (30) oder Ciclosporin A (12, 47) rasch Rezidive auftreten. Dies gilt insbesondere auch für die Behand- lung der Proktosigmoiditis mit Ciclo- sporin-A-Klysmen.

Remissionserhaltung

Ähnlich wie der Morbus Crohn ist auch die Colitis ulcerosa durch eine hohe Spontanrezidivrate gekenn- zeichnet. Es kann als erwiesen be- trachtet werden, daß Sulfasalazin (etwa 2 g/die) oder 5-Aminosalizyl- säure (etwa 1 g/die) die Rezidivrate bei Colitis ulcerosa signifikant um etwa 50 Prozent vermindern (18, 62).

Dabei weisen die derzeit vorliegen- den Studien darauf hin, daß Sulfasa- lazin und 5-Aminosalizylsäure ähn- lich effizient sind, daß jedoch die Ra- te von Nebenwirkungen, insbesondere von Kopfschmerzen und abdomi- nellen Beschwerden unter der 5- Aminosalizylsäuretherapie geringer ist als unter der Sulfasalazinbehand- A1-3166 (76) Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 47, 26. November 1993

(7)

5 10 15 Jahre Kumulative Überlebensrate (%)

100

90

S0

1974-1984 O. M.G. E.

U. C.

1950-1967 Edinburgh 1938-1962 Oxford 1960-1971 Copenhagen

1966-1972 London

1954-1964 Leeds

lung (Tabelle 7) (50). Man nimmt an, daß die Sulfapyridin-Komponente für viele dieser Nebenwirkungen ver- antwortlich ist, da etwa 70 Prozent der Patienten, die Sulfasalazin nicht tolerieren, mit 5-Aminosalizylsäure- Präparaten behandelt werden kön- nen. Bei Patienten mit distaler Coli- tis ulcerosa kann die Prophylaxe auch durch 5-Aminosalizylsäure-Klysmen, bei Patienten mit Proktitis durch Zäpfchen erfolgen. Die Abbildung 3 gibt ein Schema der Behandlung der Colitis ulcerosa wieder.

Neue Entwicklungen Angesichts der bisher nur teil- weise befriedigenden Erfolge in der medikamentösen Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkran- kungen werden zahlreiche neue therapeutische Konzepte getestet. Zu diesen neuen therapeutischen Strate- gien zählen nicht-systemische Stero- ide, lokal wirksame Substanzen, wie zum Beispiel kurzkettige Fettsäuren, neue Immunsuppressiva beziehungsweise Immunmodulatoren, PAF-Ant- agonisten, Leukotriensynthese-Inhi- bitoren, Zytokinantagonisten, Anti- oxidanzien und zahlreiche weitere Einzelsubstanzen. In der Mehrzahl liegen bisher einzelne abgeschlosse- ne Studien vor, oder die Untersu- chungen laufen noch. Es ist daher nicht möglich, jetzt schon daraus Therapieempfehlungen abzuleiten.

Aufgrund der schon zahlreichen Erfahrungen soll im folgenden lediglich ausführlich auf die nicht-systemi- schen Steroide eingegangen werden.

Nicht-systemische Steroide werden seit Jahren erfolgreich vorwiegend zur inhalativen Therapie bei Patien- ten mit Asthma bronchiale verwen- det. Ihre reduzierte systemische Wirksamkeit resultiert entweder aus einer verminderten Resorption oder aus einem hohen first-pass-Metabo- lismus in der Leber. Substanzen, welche diese Bedingungen erfüllen, sind Beclomethason-Dipropionat, Bude- sonid, Fluticason-Propionat, Predni- son-Metasulphobenzoat und Tixo- cortol Pivalat (Tabelle 8) (55).

Bei Patienten mit distaler Colitis ulcerosa waren Beclomethason-Klys-

Abbildung 5: Kumulative Überlebensraten bei chronischen entzündli- chen Darmerkrankungen.

Historischer Vergleich.

men (6, 24, 40), Budesonid-Klysmen (16) oder Tixocortol-Klysmen (22) einer klassischen Steroidbehandlung gleichwertig, zum Teil sogar überle- gen, wiesen jedoch geringere systemische Wirkungen auf. Dies zeigte sich in einer verminderten oder fehlenden Suppression der Hypothalamus-Hy- pophysen-Nebennierenrinden-Achse (Abbildung 4).

Während bei distaler Colitis ulcerosa die rektale Applikation nicht- systemischer Steroide sinnvoll ist, be- dürfen die sich weiter nach proximal erstreckende Colitis ulcerosa und der Morbus Crohn einer oralen Medika- tion. Diese erfordert spezielle galeni- sche Präparationen, die gewährlei- sten sollen, daß der Wirkstoff erst im terminalen Ileum und Kolon freige- setzt und nicht schon im proximalen Dünndarm resorbiert wird. Die Er- gebnisse erster kleiner Studien mit derartigen Budesonid-Zubereitun- gen sprechen dafür, daß wahrscheinlich ein Teil der Patienten mit Mor- bus Crohn von einer solchen nicht-sy- stemischen Steroidbehandlung profi- tiert (36, 52, 65). Es bleibt jedoch größeren Studien vorbehalten, diese Fragen endgültig zu klären.

Zahlreiche neue pathophysiolo- gische Konzepte lassen neue Thera- piemöglichkeiten erwarten (56). Ins- gesamt haben die Fortschritte der Therapie die Lebenserwartung von Patienten mit chronisch entzündli- chen Darmerkrankungen annähernd normalisiert (Abbildung 5) (58). Es gilt, durch weitere Entwicklungen die Lebensqualität zu verbessern oder zu normalisieren und eventuell die Ur- sache dieser Erkrankungen aufzu- decken und diese damit einer kausa- len Therapie zuzuführen.

Deutsches Arzteblatt

90 (1993) A1-3160-3168 [Heft 47]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Jürgen Schölmerich Direktor der Klinik u. Poliklinik für Innere Medizin I

Universität Regensburg Franz-Josef-Strauß-Allee 11 93053 Regensburg

A1 -3168 (78) Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 47, 26. November 1993