M E D I Z I N ZUR FORTBILDUNG
D
ie Therapie ventrikulärer Arrhythmien oder deren Prävention bei Hochrisiko- Patienten ist aufgrund proar- rhythmischer Effekte der bekannten Antiarrhythmika nicht unproblema- tisch, wie durchCAST (the cardiac arrhythmia sup- pression trial) ver- deutlicht wurde (6).
Die elektrophysio- logisch nachweisba- re antiarrhythmi- sche Wirksamkeit einer Substanz ga- rantiert offensicht- lich nicht den vita- len Nutzen der Therapie (13). Die- ser könnte aber bei sehr sicheren In- terventionen trotz scheinbar geringe- rer antiarrhythmi- scher Potenz er-
reichbar sein. So fanden mehrere aktuelle Studien antiarrhythmische Effekte diätetischer N-3-Fettsäuren.
Langkettige mehrfach ungesättigte N-3- und N-6-Fettsäuren
Die mit unserer Nahrung zu- geführten mehrfach ungesättigten langkettigen Fettsäuren können grundsätzlich in zwei Hauptgruppen unterteilt werden. Dies sind die in der Grafik 1dargestellten N-3- und N-6-Fettsäuren.
In unserer üblichen westlichen Ernährung dominiert die Klasse der N-6-Fettsäuren in pflanzlicher und
tierischer Nahrung. Im Gegensatz da- zu sind N-3-Fettsäuren in nennens- werten Mengen vor allem in Kaltwas- serfischen wie auch in Fischöl enthal- ten. Bedeutung erlangt die Unter- scheidung zwischen N-3- und N-6-
Fettsäuren durch ihre physiologisch oder pathophysiologisch unterschied- lichen Effekte.
Beispielhaft hierfür ist die durch N-3-Fettsäuren gegenüber den N-6- Fettsäuren verminderte Expression von Wachstumsfaktoren, proinflam- matorischer oder proaggregatori- scher Prostaglandine der entspre- chenden Zielgewebe und die Ver- minderung der Thrombozytenaggre-
gation, des Blutdrucks und der Triglyzerid-Spiegel (19, 24).
Diese Effekte von N-3-Fettsäu- ren werden mit der Verhütung der Arteriosklerose, der Reduktion kar- diovaskulärer Mortalität sowie ei- nem abgeschwäch- ten Verlauf chro- nisch entzündli- cher Erkrankungen in Verbindung ge- bracht (7, 15, 20).
Unterschiedli- che Untersuchun- gen in den letzten Jahren zeigten, daß die N-3-Fettsäuren auch die membran- abhängigen Zell- funktionen wie zum Beispiel elektro- physiologische Pro- zesse beeinflussen können. Dadurch ist es möglich, daß die kardiale Erreg- barkeit und die Inzidenz ventrikulä- rer Arrhythmien vermindert wird.
Antiarrhythmische Effekte in Tiermodellen
Erste grundlegende Beobach- tungen über antiarrhythmische Ef- fekte von N-3-Fettsäuren stammen aus tierexperimentellen Studien (Ta- belle) (1, 3, 17, 14). Am Reperfusi- ons-Modell nach myokardialer Ischämie durch temporäre Ligatur einer Koronararterie konnte in ver- schiedenen Tierspezies gezeigt wer- den, daß eine Anreicherung des Fut- ters mit N-3-Fettsäuren die Inzidenz letaler Arrhythmien hochsignifikant
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N-3-Fettsäuren:
Natürliche
Antiarrhythmika?
Alois Sellmayer Helmut Witzgall Reinhard Lorenz Peter Claus Weber
Studien zur Sekundärprävention nach Myokardinfarkt und zum plötzlichen Herztod erbrachten, daß die Mortalität durch N-3- Fettsäuren reduziert wird. Diesem protektiven Effekt könnten antiarrhythmische Eigenschaften von N-3-Fettsäuren zugrunde
liegen, wie tierexperimentelle und In-vitro-Untersuchungen so- wie jetzt auch eine klinische Studie zeigen. Daraus können sich neue Perspektiven in der kostengünstigen Prävention von ven- trikulären Arrhythmien und deren Komplikationen ergeben.
Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten (Direktor: Prof. Dr. med.
P. C. Weber) und Medizinische Klinik (Direk- tor: Prof. Dr. med. Peter C. Scriba), Klinikum Innenstadt der Universität München, und Kar- diologische Praxis Prof. Dr. med. H. Witz- gall, Bamberg
N-6-Fettsäuren Blätter Algen
N-3-Fettsäuren
H3C H3C
H3C
H3C H3C
H3C
COOH COOH COOH COOH
COOH
COOH C18:2n-6
Linolsäure
C22:5n-6 Dokosapentaensäure C20:4n-6 Arachidonsäure
C18:3n-3 α-Linolensäure
C22:6n-3 Dokosahexaensäure C20:5n-3 Eikosapentaensäure
Mehrfach ungesättigte Fettsäuren
Grafik 1
Mehrfach ungesättigte N-3- und N-6-Fettsäuren
!
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(40) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 34–35, 26. August 1996 Tabelle
A) Beispiele tierexperimenteller und In-vitro-Studien
Autor Spezies Intervention vor Arrhythmie-Induktion Effekt Tierexperimentelle Ischämie-Reperfusions-Studien
Mc Lennan Ratte Anreicherung des Futters über 12 Kammerflimmern bei Reper-
1988 Monate mit unterschiedlichen fusion: gesättigte FS 60%,
Fettsäuren (FS) N-6-FS 15%, N-3-FS 0%
Billmann Hund Infusion mit Fischöl-Emulsion Kammerflimmern bei
1994 (N-3-FS) oder Intralipid (N-6-FS) Okklusion: N-6-FS oder NaCl
über 60 Minuten in 8/8 Tieren, N-3-FS in 1/8 In-vitro-Studien an neonatalen Kardiomyozyten
Hallaq Ratte Anreicherung mit Fettsäuren für 3–5 Kontraktur spontan schlagender
1990 Tage; Stimulation mit Ouabain Zellen: N-6 FS 100%, N-3-FS 0%
Kang Ratte Zugabe freier Fettsäuren kurz vor N-3-FS hyperpolarisieren die Zell-
1995 elektrischem Impuls membran, erhöhen das Schwel-
lenpotential für neue Erregung und verlängern die Refraktärzeit
B) Klinische Studien
Autor Anzahl Art/Dauer Intervention Effekt
Patienten der Studie
Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt/Herzstillstand
Burr 2033 randomisiert N-3-FS reicher Fischkonsum vs kardiovaskuläre Mortalität 1989 prospektiv Reduktion der Fettzufuhr vs und Reinfarkt: signifikant
2 Jahre erhöhte Ballaststoffe (p<0,001) geringere Mortalität bei Fischverzehr, kein Unter- schied bei Reinfarkt
de Lorgeril 605 randomisiert Margarine mit N-3-FS und kardiovaskuläre Mortalität und 1994 prospektiv mediterrane Diät (Obst, Reinfarkt: signifikant (p<0,001)
5 Jahre Gemüse) vs. Normalkost geringere Mortalität und Re- infarktrate bei mediterraner Diät
Siscovick 827 Fall-Kontroll keine plötzlicher Herztod: signifikan-
1995 6 Jahre te Reduktion bei moderatem
Fischverzehr (p<0,001) Studien zum antiarrhythmischen Effekt, nachgewiesen im Langzeit-EKG
Hardarson 18 Cross-over 3,2 g N-3-FS pro Tag vs 48-Std-EKG: keine Änderung der
1989 6 Wochen keine Intervention Häufigkeit der VES nach N-3-FS
Christensen 19 doppelblind, 4,3 g EPA und DHA pro Tag vs 48-Std-EKG: stärkere, aber
1995 plazebokontr. N-6-FS (MÖ) nicht signifikante Reduktion
16 Wochen der VES nach N-3-FS
Sellmayer 68 doppelblind, 2,4 g EPA und DHA pro Tag vs über 70%ige Reduktion der
1995 plazebokontr. vs N-6-FS (SÖ) VES im 24-Std-EKG: 44% der
16 Wochen Patienten nach N-3-FS, 15%
der Patienten nach N-6-FS (p<0,01)
*) EPA: Eikospentaensäure; DHA: Dokosahexaensäure; FS: Fettsäuren; MÖ: Maisöl; SÖ: Sonnenblumenöl
reduzierte. Während in den Kon- trollgruppen regelmäßig bei 50 bis 80 Prozent der Tiere Kammerflimmern zu beobachten war, kam es in den mit N-3-Fettsäuren vorbehandelten Gruppen zu keinen letalen Arrhyth- mien (Tabelle). Diese Experimente führten zu der Vorstellung, daß die Anreicherung zellulärer Membran- Phospholipide mit N-3-Fettsäuren für die antiarrhythmische Wirkung notwendig sei. Eine Studie an Hun- den zeigte, daß auch die intravenöse Infusion von N-3-Fettsäuren kurz vor experimenteller myokardia- ler Ischämie letale Reperfusions- Arrhythmien verhindert (1), so daß zirkulierende Fettsäuren offenbar di- rekt wirksam sein könnten. Diese Annahme wird durch In-vitro-Studi- en an spontan schlagenden Kar- diomyozyten neonataler Ratten wei- ter unterstützt.
Mechanismen
Untersuchungen an isolierten Kardiomyozyten deuten an, daß N-3- Fettsäuren direkt mit Ionenkanälen interagieren und zu einer reduzierten elektrischen Aktivierbarkeit führen.
So hyperpolarisieren N-3-Fettsäuren das Ruhemembranpotential, erhöhen die Reizschwelle zur Auslösung eines neuen Aktionspotentials und verlän- gern die Refraktärzeit (12). Parallel hierzu hemmen N-3-Fettsäuren di- rekt Dihydropyridin-sensitive Kal- ziumkanäle des L-Typs und können eine durch Digitalis induzierte Kon- traktur der Kardiomyozyten verhin- dern (9, 10). Darüber hinaus deutet sich an, daß N-3-Fettsäuren auch wei- tere elektrophysiologische Prozesse, die mit dem myokardialen Ionenaus- tausch in Zusammenhang stehen, beeinflussen, wie zum Beispiel die Aktivität der Kalzium-Magnesium- ATPase oder von Kalium- und Na- triumkanälen (12, 14). Neben die- ser Wirkung auf transmembranöse Ionenströme reduzieren N-3-Fettsäu- ren auch die stimulierende Aktivität sympathikoadrenerger Signalüber- tragungssysteme (16).
Die antiarrhythmische Wirkung von N-3-Fettsäuren könnte in vivo aber auch indirekt zum Beispiel durch eine verringerte Thrombozytenaggre-
gation (22) oder eine verbesserte Per- fusion des Myokards erfolgen. Wäh- rend die Vasodilatation durch die Prostazyklin-Metabolite von N-3- und N-6-Fettsäuren ungefähr gleich stark ist, wirkt der Thromboxan-Me- tabolit der N-3-Fettsäuren etwa um den Faktor 1 000 geringer vasokon- stringierend oder aktivierend auf Thrombozyten als Thromboxan A2 aus Arachidonsäure (8). Damit wird durch N-3-Fettsäuren die biologische
Gesamtaktivität der Eikosanoide zu- gunsten der vasodilatierenden Wir- kung der Prostazyklin-Derivate ver- schoben (8). Zusätzlich können N-3- Fettsäuren die Wirkung des Vasodila- tators NO steigern (18) und die Sen- sitivität gegenüber Noradrenalin dämpfen (16).
Klinische Studien
Hinweise auf einen antiarrhyth- mischen Effekt von N-3-Fettsäuren beim Menschen ergaben sich zu- nächst aus zwei großen, gut kontrol- lierten, nutritiven Interventionsstudi- en zur Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt sowie einer kürzlich publizierten Fall-Kontroll-Studie, in der die Letalität in den Gruppen mit N-3-Fettsäuren signifikant reduziert war. Die 1989 publizierte englische DART-Studie (diet and reinfarction trial) zeigte an etwa 2 000 Patienten
nach Myokardinfarkt, daß die Patien- tengruppe mit erhöhter Zufuhr von N-3-Fettsäuren zwar keine reduzier- ten Reinfarktrate aufwies, jedoch die Infarkt- und Gesamt-Mortalität signi- fikant erniedrigt war (2). In der zwei- ten, 1994 publizierten Studie aus Frankreich war bei erhöhtem Verzehr von a-Linolensäure (N-3) nicht nur die Mortalität gegenüber der Kon- trollgruppe reduziert, sondern auch die Inzidenz von Reinfarkten (5).
Diese Ergebnisse sind mit einem anti- arrhythmischen Ef- fekt von N-3-Fett- säuren beim Myo- kardinfarkt in ei- ner 1995 publizier- ten Fall-Kontroll- Studie aus den USA vereinbar (21). In dieser zeigte sich, daß der Verzehr langkettiger N-3- Fettsäuren schon von geringen bis mäßigen Mengen Fisch (entsprechend etwa 0,75 Gramm langkettiger N-3- Fettsäuren pro Wo- che) dosisabhängig mit einer bis zu 70prozentigen Re- duktion des Risikos, am plötzlichen Herztod zu versterben, assoziiert war.
Gezielte, mit Langzeit-EKG kontrollierte Studien zum antiar- rhythmischen Effekt von N-3-Fett- säuren waren bisher nicht aussage- kräftig. In zwei sehr kleinen plazebo- kontrollierten Studien bei Patienten nach Myokardinfarkt konnte einmal eine Reduktion ventrikulärer Extra- systolen (VES) nach 16wöchiger Ein- nahme von N-3-Fettsäuren beobach- tet werden (4), während in der zwei- ten Studie bei einer Therapiedauer von nur sechs Wochen kein Effekt festzustellen war (11). In beiden Stu- dien ist jedoch die statistische Aussa- gekraft wegen der sehr geringen Pati- entenzahl eingeschränkt.
In einer randomisierten, doppel- blinden und plazebokontrollierten Studie (Grafik 2)bei 79 Patienten mit häufigen VES (>2 000 pro 24 Stunden) ohne faßbare organische Herz- erkrankung konnten wir anhand von
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20
0
> 70 % 50 bis 70 % < 50 % 0 bis 100 % Reduktion Zunahme
Plazebo (N-6 Fettsäuren) Patienten pro Gruppe
(%)
Fischöl (N-3 Fettsäuren) Grafik 2
Häufigkeit ventrikulärer Extrasystolen vor und nach 16wöchiger Supplemen- tation mit Fischöl oder Plazebo (Nachdruck mit Erlaubnis des Herausgebers aus Sellmayer et al., Am J Cardiol 1995: 76; 974-977).
Langzeit-EKG-Aufzeichnungen ei- nen deutlichen antiarrhythmischen Effekt von N-3-Fettsäuren nachwei- sen (21). Nach Supplementation mit Fischöl oder Plazebo (Pflanzenöl) über 16 Wochen zeigte sich in der Fischöl-Gruppe ein signifikant höhe- rer Prozentsatz von Patienten (44 Pro- zent), die eine klinisch relevante (> 70 Prozent) Reduktion der VES aufwie- sen, als in der Plazebogruppe (15 Pro- zent). Die Häufigkeit höhergradiger Rhythmusstörungen war in dieser Pa- tientengruppe sehr gering, so daß der Rückgang nicht statistisch signifikant war. Proarrhythmische Effekte traten in keiner der Gruppen auf. Somit konnte erstmals ein antiarrhythmi- scher Effekt von N-3-Fettsäuren beim Menschen direkt nachgewiesen wer-
den. Daneben deuten noch laufende Studien an, daß auch die prognostisch wichtige Herzfrequenzvariabilität durch N-3-Fettsäuren günstig beein- flußt wird.
N-3-Fettsäuren wurden bisher in kontrollierten Langzeit-Studien meh- reren tausend Patienten über Monate ohne relevante Nebenwirkungen ge- geben. Bei Patienten nach Myokardin- farkt wurde bereits die Prognosever- besserung durch N-3-Fettsäuren ge- zeigt, und die elektrophysiologischen und tierexperimentellen Befunde be- legen plausible Mechanismen für die antiarrhythmische Wirkung von N-3- Fettsäuren. Daher sollte dieser neue Ansatz zur wirksamen Reduktion ven- trikulärer Arrhythmien auch bei Pati- enten mit höhergradigen Arrhythmien
oder zugrundeliegender Herzerkran- kung weiter verfolgt werden.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-2145–2148 [Heft 34-35]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.
Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Alois Sellmayer Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten und Medizinische Klinik Klinikum Innenstadt der Universität München
Pettenkoferstraße 9 · 80336 München
A-2148
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ZUR FORTBILDUNG/FÜR SIE REFERIERT
(42) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 34–35, 26. August 1996 Bei mehreren epidemiologischen
Studien zeigen sich erniedrigte Risi- ken für Karzinomentstehung und kar- diovaskuläre Erkrankungen bei Men- schen mit hohem Verzehr von Obst und Gemüse. Als mögliche Erklärung hierfür wird ein protektiver Effekt der in dieser Nahrung vorkommenden an- tioxidativen Vitamine postuliert, die durch passive Schutzmechanismen die oxidative Zerstörung von DNA und Lipoproteinen hemmen.
In drei jeweils randomisiert und kontrolliert durchgeführten Studien aus den USA, die in der Mai-Ausgabe des New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden, konnte ein pro- tektiver Effekt antioxidativer Vitamine jedoch nicht nachgewiesen werden.
Die erste Studie untersuchte von 1982 bis 1995 bei 22 071 Männern im Alter von 40 bis 84 Jahren (Studienteil- nehmer der „Physicians Heart Study“) den Einfluß der Gabe von 50 mg Beta- Carotin alle zwei Tage. Dabei konnte in der zwölfjährigen Nachbeobach- tungsdauer keinen Unterschied in dem Auftreten von Malignomen, kardio- vaskulären Erkrankungen oder der Gesamtmortalität festgestellt werden.
In der zweiten Studie wurde von 1985 bis 1995 bei 18 314 Männern (Raucher, Exraucher, berufliche As- bestexposition) der Effekt einer tägli- chen Einnahme einer Kombination
aus 30 mg Beta-Carotin und 25 000 Einheiten Retinol auf das Auftreten eines Bronchialkarzinoms überprüft.
Dabei zeigte sich in der Verum-Grup- pe nach einer im Mittel vier Jahre dauernden Gabe oben genannter Vit- amine ein 1,28fach erhöhtes relatives Risiko für das Auftreten eines Bron- chialkarzinoms, ein relatives Risiko von 1,46 für den Tod an einem Bron- chialkarzinom sowie ein 1,26fach er- höhtes relatives Risiko für das Auftre- ten kardiovaskulärer Erkrankungen.
Aufgrund dieser überraschenden Er- gebnisse wurde die Studie bereits 21 Monate vor geplantem Studienende abgebrochen.
Die dritte Studie überprüfte den Effekt von diätetischen sowie supple- mentär zugeführten Vitaminen A, E und C bei postmenopausalen Frauen im Hinblick auf die Mortalität kardio- vaskulärer Erkrankungen. 34 486 Frauen konnten von 1986 bis 1992 in die Studie eingeschlossen werden, die tägliche Vitaminzufuhr wurde auf- grund von Fragebögen ermittelt. Nur für die Menge des mit der normalen Ernährung zugeführten Vitamin E er- gab sich eine inverse Korrelation mit der KHE-Mortalität (Relatives Risi- ko auf maximal 0,42 abgesenkt). Die zusätzliche Einnahme von Vitamin E bewirkte darüber hinaus ebensowenig wie die Zufuhr der Vitamin A und C
einen protektiven Effekt bezüglich der KHE.
Die Autoren der drei Studien kommen aufgrund ihrer Ergebnisse zu dem Schluß, daß der zusätzlichen Einnahme der untersuchten Vitamine kein protektiver Einfluß auf die Ent- stehung von Tumor- oder kardiovas- kulären Erkrankungen zugesprochen werden kann, im Gegenteil sogar ne- gative Auswirkungen befürchtet wer- den müssen. Andere, bislang nicht näher untersuchte Nahrungsbestand- teile werden daher für die eingangs er- wähnten Beobachtungen verantwort- lich gemacht und bedürfen der weite-
ren Unterschung. acc
Hennekens CH, et al.: Lack of effect of long-term supplementation with beta ca- rotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 334: 1145-9
Dr. Hennekens, 900 Commonwealth Ave. E., Boston, MA 02215, USA Omenn GS et al.: Effects of a combinati- on of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease.
N Engl J Med 1996; 334: 1150-5 Dr. Omenn, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Division of Public Health Scienes, 1124 Columbia-MP 859, Seattle, WA 98104, USA
Kushi LH et al.: Dietary antioxidant vita- mins and death from coronary heart disease in postmenopausal women. N Engl J Med 1996; 334: 1156-62
Dr. Kushi, Division of Epidemiology, University of Minnesota School of Public Health, 1300 Second St., Suite 300, Min- neapolis, MN 55454-1015, USA
