CH 3
CH 3
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CH 3 14 CH 3 H CH 3
CH3 C H 3
Vitamin E
HO 1- 13C
AKTUELLE MEDIZIN
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Helmut Sies
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ie experimentellen und klinischen Arbeiten über Antioxidantien haben in jüngster Zeit erheblichen Auftrieb bekommen, und dem RRR-alpha- Tocopherol kommt eine zentrale Rolle beim Schutz biologischer Membranen vor oxidativem Angriff zu. 1988 wurde bei den Tagungen der Society for Free Radical Re- search in Kyoto (1) und der New York Academy of Sciences (2) kürz- lich der Kenntnisstand diskutiert.Ähnlich wie beim Vitamin C, der As- corbinsäure, dem wesentlichen was- serlöslichen Antioxidans (vgl. 3), sind wir jetzt mit Vitamin E an der Schwelle der Übertragung chemi- scher und tierexperimenteller Befun- de auf den Menschen. Andererseits beobachten wir neue Impulse seitens der Klinik und auch von epidemiolo- gischer Seite für die Grundlagenwis- senschaften.
1. Biochemie
Vitamin E bezeichnet alle To- col- und Tocotrienol-Derivate, die qualitativ die biologische Aktivität von RRR-alpha-Tocopherol, dem natürlich vorkommenden Stereoiso- mer, zeigen (4). Die verschiedenen Tocopherol-Homologe (alpha-, be- ta-, gamma-, delta-) unterscheiden sich durch den Methylierungsgrad am Chromanring. Neben den freien Tocopherolen kommen für die Pra- xis auch Ester (Acetyl-, Succinyl-) in
Betracht, bei denen die phenolische Hydroxylgruppe am Chromanring mit Essigsäure beziehungsweise Bernsteinsäure verestert ist. Ein Mil- ligramm RRR-a-Tocopherol ent- spricht 1,49 USP-Einheiten (die frü- her gebräuchliche internationale Einheit I.U. wurde durch die zahlen- gleiche USP-Unit ersetzt [5]). Im Be- reich der Ernährung wird die Vita- min-E-Aktivität eines Tocopherol- Derivats in RRR-a-Tocopherol- Äquivalenten (a-TÄ) angegeben (1 mg RRR-a-Tocopherol ist 1 a-TA).
Die reichsten natürlichen Vitamin- E-Quellen sind Getreidekeime und manche pflanzliche Öle (Weizen- keim-, Erdnuß-, Sonnenblumen-, Mais-, Sojaöle).
In der antioxidativen Wirkung wird gegenwärtig die Hauptbedeu- tung von alpha-Tocopherol gesehen (6); es wirkt als phenolisches Anti- oxidans:
ROO• + Vit E-OH —■ ROOH + Vit E-0•
wobei ein organisches Peroxylradikal ROO• mit der Hydroxylgruppe des Tocopherols Vit E-OH reagiert. Die Reaktionskonstante liegt bei etwa 2,5 x 106 M-1 s-1 , und das Vitamin E wird als das wesentliche lipidlösliche Radikalketten-brechende und damit als primäres Antioxidans betrachtet (7). Der Phytyl-Seitenrest scheint für eine besonders günstige Positionie- rung in der biologischen Membran Institut für Physiologische Chemie I (Direktor: Prof. Dr. med. Helmut Sies) der Universität Düsseldorf
verantwortlich zu sein. Aus der ge- zeigten Reaktion geht hervor, daß das gebildete Tocopheroxylradikal wieder zum Tocopherol regeneriert werden muß, um einen fortdauern- den Schutz zu gewährleisten. Mehre- re Reduktantien stehen zur Verfü- gung, besonders das Vitamin C (in- teressanterweise also eine Vitamin E-Vitamin-C-Interaktion) und das Glutathion, GSH. Auch eine enzy- matische Tocopherylreduktase-Akti- vität wird diskutiert.
In der Membran sind die mehr- fach ungesättigten Fettsäuren die Hauptorte der Radikalbildung, Ara- chidonsäure, Linolsäure, Linolen- säure und Docosahexaensäure. Vit- amin E und die Anzahl der allyli- schen Doppelbindungen stehen etwa im Verhältnis 1 zu 300 bis 1000.
Neben der Radikalfängerfunk- tion hat alpha-Tocopherol auch die Fähigkeit, angeregten Sauerstoff (Singulettsauerstoff) abzufangen und die Membranfluidität zu erhö- hen. Kürzlich wurde eine Beeinflus- sung des Arachidonsäurestoffwech- sels im Sinne einer Hemmung der Thromboxan- und Leukotrienbiosyn- these und einer Erhöhung der Pro- stacyclinbiosynthese beschrieben.
2. Pharmakokinetik
Die Aufnahme von Tocophero- len aus dem Gastrointestinaltrakt folgt den Mechanismen für andere fettlösliche Vitamine; der Prozeß ist abhängig von der Fähigkeit zur Gal- A-2074 (36) Dt. Ärztebl. 86, Heft 28/29, 17. Juli 1989
lebildung. Über die Lymphe wird das freie Tocopherol (nach Abspaltung aus den Estern) über Chylomikronen aufgenommen und hauptsächlich mit den beta-Lipoproteinen des Plasmas transportiert. Der Transport in Zel- len und Zellmembranen wird über Lipoproteinlipase und ein alpha-To- copherolbindungsprotein vermittelt.
Der Plasmaspiegel liegt bei Erwach- senen um 22 1.1 mo1/1, entsprechend ca. 10 mg alpha-Tocopherol/l, und ein Vitamin-E-Mangel wird basie- rend auf experimentellen und klini- schen Studien definiert als ein Wert von weniger als 5 mg/1, entsprechend 11,6 inno1/1, oder 0,8 itg pro mg Ge- samtlipide.
Der Tagesbedarf (RDA, recom- mended daily allowance) wird mit zehn bis zwölf mg angegeben (8), und bei üblichen Fällen von Vit- amin-E-Mangel dürfte eine Therapie bis zu dem 5- bis 10fachen der RDA, also etwa 100 mg/Tag, sinnvoll sein (6). Zur Frage der Überdosierung ist zu sagen, daß eine große therapeuti- sche Breite für Vitamin E besteht, wie auch eine zusammenfassende Studie die Sicherheit der oralen Vit- amin-E-Einnahme belegt (9); selbst hohe Dosen bis zu 3000 mg/Tag zeig- ten nur wenig und geringfügige Ne- beneffekte. Uncharakteristische Zei- chen einer Überdosierung sind Kopfschmerzen und Übelkeit (6).
Bei Malabsorptionssyndrom oder unter Antikoagulanstherapie können hohe Vitamin-E-Dosen eine beste- hende Vitamin-K-Defizienz funktio- nell verstärken.
3. Neues und Bekanntes
zur medizinischen Bedeutung
Esterbauer, Graz (in 2) referier- te neue Aspekte zur Arteriosklerose und stellte die Oxidation und Modi- fikation von low-density lipoprotein (LDL) in den Mittelpunkt der pla- que-bildenden Schaumzellen-Ent- stehung. Antioxidans-Mechanismen verdienen daher unser Interesse in der Verhütung und Bekämpfung kardiovaskulärer Erkrankungen. In der Tat ergab eine Studie aus Frank-
reich (Fruchart et al, in 2), daß die Vitamin-E-Gabe von einem Gramm pro Tag über zwei Monate bei männ- lichen Hypercholesterinämikern die LDL-Aufnahme in Makrophagen in Kultur herabsetzte. Gey, Basel (in 2) zeigte epidemiologische Daten einer WHO-Studie über das ausgeprägte Nord-Süd-Gefälle der ischämischen Herzerkrankungen (Herzinfarkt) in Europa und die Korrelation zwi- schen hohem Plasmaspiegel des al- pha-Tocopherols und niedrigem Krankheitsrisiko. Eine ähnliche Kor- relation von Antioxidantien, beta- Carotin, Selen und Vitamin-E-Ge- halten und bestimmten Krebserkran- kungen liegt ebenfalls vor; hier ist das Ergebnis großangelegter pro- spektiver Interventionsstudien in der Krebs-Chemoprävention etwa 1992 zu erwarten (10).
Über die neurologischen Er- krankungen bei Vitamin-E-Mangel weiß man schon einiges (11), jedoch brachte die Tagung in New York ak- tuelle Resultate, die das Nervensy- stem besonders ins Rampenlicht rük- ken. Fahn, New York (in 2) schließt aus der Tatsache, daß 14 Patienten mit Parkinsonscher Erkrankung un- ter Therapie mit Vitamin E (3200 USP-Units/Tag) und Vitamin C (3000 mg/Tag) eine um 2,5 Jahre ver- langsamte Progression des Krank- heitsbildes bis zur Notwendigkeit der Levodopatherapie zeigten, daß groß- angelegte Doppelblindstudien für diese Patientengruppe sinnvoll sind.
Cadet, New York (in 2) wies auf die Patienten mit tardiver Dyskinesie hin, bei denen in der Pathogenese der neurotoxischen Effekte chroni- schen Neuroleptika-Gebrauchsfreie Radikale eine wichtige Rolle spielen.
In einer placebo-kontrollierten Dop- pelblindstudie hat er an 15 Patienten und einer maximalen Vitamin-E-Do- sierung von 1200 USP-Units/d den Therapieerfolg verfolgt. Die anhand einer speziellen Skala (AIMS = ab- normal involuntary movement scale) erzielten Meßwerte fielen für die Verumgruppe signifikant besser aus.
Eine placebokontrollierte Dop- pelblindstudie an 60jährigen Proban- den mit täglicher Gabe von 800 USP- Units alpha-Tocopherylacetat über 30 Tage ergab, daß die Immunant- wort verbessert wird, geprüft im
Hauttest der verzögerten Hypersen- sitivität und in der Mitogenstimula- tion von Lymphozyten (Meydani et al, Boston, in 2). Tengerdy, Colorado (in 2) führt die Vitamin-E-Effekte auf Immunantwort und Infektresi- stenz auf eine Verbesserung der Phagozytenabwehr und der T-Hel- fer-Zellen-Aktivität zurück.
Robertson et al, Ontario (in 2) fanden bei einer Gruppe von je 175 Probanden epidemiologische Hin- weise, daß das Risiko einer Kata- rakt-Erkrankung bei Einnahme von Vitamin E und Vitamin C auf die Hälfte erniedrigt ist.
Duthie et al, Aberdeen (in 2) untersuchten Raucher und fanden, daß die Erythrozyten verstärkt durch H202 peroxidiert wurden. Der Effekt wurde bei Gabe von Vitamin E (1000 USP-Units/d über 14 Tage) unter- drückt. Die erhöhte Belastung von Rauchern durch die freien Radikale aus dem Zigarettenrauch kann also durch Vitamin-E-Supplementierung partiell kompensiert werden. In der Alveolarflüssigkeit von Rauchern ist der Vitamin-E-Gehalt erniedrigt (12). Beziehungen zur Entstehung des Lungenkarzinoms erscheinen of- fensichtlich.
Weitere neue Aspekte gibt es bei der Heilung von Hautulzeratio- nen bei Veneninsuffizienz (Rama- sastry, Pittsburgh, in 2).
Die Mangelzustände bei Abeta- lipoproteinämie, Zystischer Fibrose und Cholestase sind die klassischen pädiatrischen Situationen, die im wesentlichen die neurologischen Probleme wegen Vitamin-E-Malab- sorption bedingen (11). Über die Neuropathie bei Malabsorption be- richtete Sokol, Colorado (in 2), und über neuaufgefundene Neuropa- thien bei Erwachsenen ohne Fett- malabsorption berichtete Kayden, New York (in 2).
4. Konsequenzen
Neue klinische, epidemiologi- sche und biochemische Ergebnisse
weisen auf die vielseitige Bedeutung
des Vitamins E hin Ähnlich wie bei dem Vitamin C sind auch sehr hohe Dosen im allgemeinen nicht mit ex- tremen Gefahren verbunden. Viel ist Dt. Ärztebl. 86, Heft 28/29, 17. Juli 1989 (39) A-2075
NOTIZ
noch zu lernen über die zielgerichte- te Bedarfsdeckung und den Umsatz in speziellen Zellen, zum Beispiel denjenigen der Infektabwehr oder des Nervensystems. Die laufenden und z. Zt. geplanten prospektiven Studien werden in wenigen Jahren die zum heutigen Zeitpunkt gerecht- fertigt erscheinenden Hoffnungen für die genannten Indikationsberei- che wissenschaftlich analysieren las- sen.
Literatur
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Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Helmut Sies Institut für
Physiologische Chemie I Moorenstraße 5
4000 Düsseldorf 1
Gabe von menschlichen Immunglobulin-Präparaten und Gelbfieberimpfung
In der aktuellen Fassung der Gebrauchsinformation des in der Bundesrepublik Deutschland produ- zierten Gelbfieberimpfstoffs (Her- steller: Robert-Koch-Institut des Bundesgesundheitsamtes) findet sich unter „Wechselwirkung mit an- deren Mitteln" der Hinweis, daß
„Immunglobulinpräparate vom Men- schen weder innerhalb vier Wochen vor noch zwei Wochen nach der Imp- fung gegeben werden sollten".
In den Gebrauchsinformationen von Immunglobulinpräparaten wird auf Empfehlung des Paul-Ehrlich- Instituts, Bundesamt für Sera und Impfstoffe Frankfurt, sogar ein Si- cherheitsabstand von drei Monaten zwischen einer Immunglobulin- injektion und nachfolgender paren- teral zu applizierenden Lebendimpf- stoffen (die Gelbfieberimpfung wird seit 1987 gesondert angeführt) ge- nannt.
Diese Empfehlung beruht auf der Erkenntnis, daß auch die in Deutschland zugelassenen Immun- globulinpräparate in sehr unter- schiedlichem Ausmaß neutralisie- rende Gelbfieberantikörper enthal- ten können. Daher läßt sich nicht mit Sicherheit ausschließen, daß durch die Injektion eines solchen Gamma- globulinpräparates eine Neutralisa- tion der Impfstoffviren erfolgt und damit der Impferfolg gefährdet ist.
Leider muß an den Gelbfieber- zentren immer wieder die Beobach- tung gemacht werden, daß Personen, die kurzfristig in Gelbfiebergebiete ausreisen müssen, von Ärzten in Pri- vatpraxen oder Gesundheitsämtern zuerst eine „Gammaglobulinspritze"
zur Hepatitis A-Prophylaxe erhalten und anschließend zur Gelbfieber- impfstelle geschickt werden.
Es ist daher Aufgabe des Arztes, der bei einer geplanten Fernreise be- absichtigt, Gammaglobuline als He- patitis A-Prophylaxe zu verabrei- chen, sich nach dem Zeitpunkt einer kürzlich erfolgten oder noch ausste- henden Gelbfieberimpfung zu er- kundigen.
Wegen ihrer langen Wirksam- keits- und Gültigkeitsdauer (10 Jah- re!) gehört die Gelbfieberimpfung immer an den Anfang eines Impf- programms und sollte so frühzeitig durchgeführt werden, daß Interfe- renzen mit Immunglobulinpräpara- ten und Viruslebendimpfstoffen (zum Beispiel Polio-Schluckimpfung und andere) vermieden werden.
Impfausschuß der Deutschen Gesellschaft Wir Sozialpädiatrie:
Dr. med. Bösel, Frankfurt; Prof. Dr.
med. Genz, Berlin; Prof. Dr. med. Har- tung, Frankfurt; Dr. med. habil. Huber, München; Prof. Dr. med. Rüden, Berlin;
Frau Dr. med. Scheier, Wermelskirchen;
Dr. med. Schmidt, Regensburg; Prof. Dr.
med. Sitzmann, Homburg; Prof. Dr.
med. Stickl, München; Prof. Dr. med.
Stück, Berlin; Dr. med. Weber, Hanno- ver; Prof. Dr. med. Windorfer, Hanno- ver; Dr. med. Wollinger, Bingen; Prof.
Dr. med. E. G. Huber, Salzburg Korrespondenzanschrift:
Prof. Dr. med. Helmut A. Stickl Lazarettstraße 62
8000 München 19
FÜR SIE REFERIERT
Hypoxie-Reperfusions- schäden im
entzündeten Gelenk
Die Autoren berichten über eine Experimentenreihe, die gezeigt hat, daß bei Bewegung des entzündeten menschlichen Knies der intra-artiku- läre Druck über den synovialen Ka- pillarperfusionsdruck steigt. Das hat eine intra-artikuläre Hypoxie zur Folge. Bei Bewegungsende entsteht im Gelenk eine oxidative Schädigung der Lipide und des IgG.
Diese Ergebnisse stimmen über- ein mit der Hypothese, nach der eine persistierende synoviale Entzündung auf eine bewegungsinduzierte hypo- seische Reperfusionsschädigung auf der Grundlage reaktiver Sauerstoff- Radikale zurückzuführen sei. Lng
Blake, D. R. et al.: Hypoxic-Reperfusion Injury in the Inflamed Joint. The Lancet No. 8633, Vol 1 (1989) 289-293
Dr. D. R. Blake, Inflammation Group, ARC Research Building, London Hospital Medical College, London El 2 AD, Groß- britannien
A-2078 (42) Dt. Ärztebl. 86, Heft 28/29, 17. Juli 1989
