Archiv "Die Auswirkung von Rauchverboten" (16.08.1996)

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um Thema „Diagnostik und Therapie der Helicobacter- pylori-Indikation“ ist im ver- gangenen Jahr im Deutschen Ärzteblatt (1995; A-2567–69 [Heft 39]) umfassend von Stadelmann Stellung genommen worden, der die Ergebnisse einer von der Gastro-Li- ga e. V. veranstalteten Konsensus- konferenz publizierte. Jedoch erfor- dert der rasche Fortschritt auf die- sem für den Arzt in der niedergelas- senen Praxis außerordent-

lich wichtigen Feld eine Ak- tualisierung, um neue Er- kenntnisse in der Diagno- stik und Therapie der He- licobacter - pylori - Infektion Eingang in die ärztliche Pra- xis finden zu lassen. Die fol- genden – von einer Arbeits- gruppe der Deutschen Ge- sellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankhei- ten (DGVS) erstellten – Vorschläge geben den aktuellen Wissensstand wieder über die Beziehungen zwi- schen der Helicobacter- pylori-(H.p.-)Infektion und

Erkrankungen des oberen Verdau- ungstrakts wie Duodenalulkus, Ma- genulkus, Ulkus im operierten Ma- gen, funktioneller Dyspepsie, Ma- genkarzinom, MALT-Lymphom und Riesenfaltengastritis. Zugleich wird in Übereinstimmung mit der Gesell- schaft für Pädiatrische Gastroente- rologie und Ernährung zur H.p.-In- fektion im Kindesalter Stellung genommen.

Zeitpunkt für die Diagnostik

Die H.p.-Diagnostik sollte inte- graler Bestandteil jeder Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts sein. Wann bei diagnostisch gesicher- ter H.p.-Infektion therapeutische Konsequenzen erforderlich sind, ist im Textkasten zusammengefaßt. Die alleinige Durchführung des serologi-

schen H.p.-Tests oder des nichtinva- siven ¹³C-Harnstoff-Atemtests zur Erstdiagnostik der H.p.-Infektion kann nicht empfohlen werden.

Bei Erstdiagnose eines Ulkusleidens

Bei der H.p.-Diagnostik kann man sich beim Ulcus duodeni in der Regel mit dem Urease-Schnelltest be-

gnügen. Dazu werden je eine Biopsie aus Antrum und Korpus – je nach Testansatz zusammen (CLO-Test) oder getrennt (HUT-Test) – in das Testmedium eingebracht. Bei 37 Grad Celsius ist der Test meist innerhalb von ein bis zwei Stunden positiv (Rot- färbung); erst nach

24 Stunden positiv reagierende Urease- Tests sind nicht mehr verwertbar. Beim Ulcus ventriculi sollten neben den obli- gaten Ulkusrand- und -grundbiopsien Gewebsentnahmen aus Antrum und

Korpus für den Urease-Schnell-Test und zur histologischen Untersuchung durchgeführt werden. Unter Therapie mit Antibiotika, Protonenpumpen- hemmern und Wismutsalzen ist ein negativer Urease-Schnelltest nicht

verwertbar. Stand der Patient allein unter Therapie mit Protonenpumpen- hemmern, kann zur Diagnostik der Helicobacter-pylori-Infektion der

13C-Harnstoff-Atemtest frühestens 14 Tage (besser: vier Wochen) nach The- rapieende eingesetzt werden.

Der kulturelle Keimnachweis ist sehr aufwendig und für die Routine- diagnostik nicht geeignet, wird aber in der Zukunft möglicherweise mehr Bedeutung für Resistenzbestimmun- gen erlangen. Der serologische H.p.- Antikörpernachweis zeigt lediglich an, daß sich der Organismus mit dem Keim auseinandergesetzt hat, er- laubt jedoch keine sichere Aussage darüber, ob derzeit eine aktive H.p.- Infektion vorliegt. Über Wertigkeit und Verfügbarkeit der einzelnen Testverfahren informiert Tabelle 1.

Zur Erfolgssicherung einer Sanierungstherapie

Da mit den derzeit verfügba- ren Behandlungsmodalitäten ein 100prozentiger Therapieerfolg nicht erzielt werden kann, ist eine diagno- stische Sicherung der H.p.-Sanierung sinnvoll. Diese kann frühestens vier Wochen nach Therapieende erfolgen. Lag ein Magenulkus vor, muß erneut aus dem Restulkus oder Ul- kusnarbe biopsiert werden, und Ge- websproben aus Antrum und Korpus für Urease-Schnell- Test und histologi- sche Untersuchung müssen entnommen werden. Lag ein Ul- cus duodeni vor, ist in der Regel keine Kontrollendoskopie notwendig. Der Sa- nierungserfolg der H.p.-Therapie sollte durch den ¹³C-Harnstoff-Atemtest gesichert werden. Dieser Test kann nur dann als nichtinvasives Dia- gnostikum eingesetzt werden, wenn die letzte Gabe von Säureblockern mindestens vor vier Wochen erfolg- A-2094 (44) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 33, 16. August 1996

M E D I Z I N KURZBERICHT

Diagnostik und Therapie der Helicobacter-pylori-Infektion

Wolfgang F. Caspary Wolfgang Rösch

Therapeutische Konsequenzen einer Helicobacter-pylori-Infektion Absolute Therapie-Indikationen

1 Endoskopischer Nachweis eines Ulcus duodeni oder Ulcus ventriculi

1 Blutungsnotfall bei peptischem Ulkus 1 Verdacht auf Riesenfaltengastritis 1 Verdacht auf MALT-Lymphom im

frühen Stadium

Relative Therapie-Indikationen 1 Funktionelle Dyspepsie Keine Therapie-Indikation

1 Prophylaxe des Magenkarzinoms

Mit Wirkung vom 29. Juli 1996 hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte (BfArM) den Protonenpum- penblocker Omeprazol (Antra^®, Gastro- loc^®) zur Behandlung der Helicobacter- pylori-Infektion beim Ulkus-duodeni-Leiden zugelassen. Die Zulassung betrifft die in der vorliegenden Arbeit aufgeführte italienische und französische Triple-Therapie.

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te. Die Bestimmung von H.p.-Anti- körpern dient epidemiologischen Studien; da ein signifikanter Titer- abfall erst vier bis sechs Monate nach erfolgreicher Sanierung auftritt, ist

die Serologie beim Ulkusleiden zur Sicherung des Therapieerfolgs un- geeignet.

H.p.-Diagnostik im Kindesalter

Die diagnostischen Kriterien ent- sprechen denen im Erwachsenenal- ter: Endoskopie im Biopsie/Urease- Schnell-Test. Derzeit wird diskutiert, den ¹³C-Harnstoff-Atemtest in der Primärdiagnostik einzusetzen und nur dann durch eine Endoskopie zu ergänzen, wenn eine schwerwiegende Symptomatik nach H.p.-Sanie- rungstherapie fortbesteht oder Re- fluxsymptome vorliegen. Die serologische Diagnostik ist problematisch, da viele Testmethoden bisher nur bei Erwachsenen und zum Teil in anderen Erdteilen evaluiert wurden.

Behandlung bei

unkompliziertem Ulkus

Eine Heilung der H.p.-Infektion ist heute bei nahezu jedem Patienten möglich, der bereit ist, die verordne- ten Medikamente zuverlässig einzu- nehmen. Eine ideale Therapie sollte hocheffizient sein (mehr als 90 Pro- zent Erfolg), die Sanierungsraten sollten keine regionalen Schwankun- gen erkennen lassen, die Therapie sollte einfach und nebenwirkungsarm sein, die Behandlungsdauer sollte eine Woche (bis zu 10 Tagen) nicht überschreiten, primäre und sekundä-

re Resistenzen keine wesentliche Rolle spielen und der Preis akzepta- bel sein. Diese Forderungen werden derzeit am besten von der modifizierten Tripel-Therapie erfüllt (Tabelle

2). In diesen Therapieprotokollen sollten die Antibiotika nur im Rah- men von Studien modifiziert werden;

so ist es keinesfalls vertretbar, Amo- xicillin durch Ampicillin zu ersetzen.

Clarithromycin sollte nicht durch Erythromycin ersetzt werden. Ob neben Clarithromycin auch andere Ma- krolidantibiotika (beispielsweise Ro- xithromycin oder Azithromycin) zur H.p.-Sanierung eingesetzt werden können, muß vom Ergebnis laufen- der Studien abhängig gemacht werden. Statt 400 Milligramm Metro- nidazol können auch 500 Milligramm Tinidazol verordnet werden. Für Omeprazol als antisekretorisches Therapeutikum liegen bisher die meisten positiven Daten vor. Bei den anderen Protonenpumpenhemmern (Lansoprazol, Pantoprazol) ist die Datenlage weit weniger umfangreich.

Eine Einschränkung gilt allerdings für H₂-Rezeptorantagonisten, die in kurzzeitigen Therapiekontrollen bisher noch nicht ausreichend evaluiert worden sind.

Die Dualtherapie mit Omeprazol zweimal 40 Milligramm und Amoxicil- lin zweimal 1 Gramm hat weltweit sehr unter- schiedliche Sanierungs- raten erbracht (teils weniger als 70 bis 80 Pro- zent), so daß sie als The- rapie der ersten Wahl nicht mehr empfohlen werden kann.

Die duale Thera- pie mit Omeprazol/Cla- rithromycin (zweimal 500 Milligramm) ist kein therapeutischer Fort- schritt und weist zudem das Problem auf, daß mehr als 56 Prozent der Therapieversager H.p.- Stämme haben, die gegen Clarithromycin re- sistent geworden sind.

Hinzu kommt, daß diese Therapie inadäquat kostspielig ist. Wenn die initiale „italienische“

Tripel-Therapie erfolg- los war, kann die „fran- zösische“ Tripel-Thera- pie oder die Quadru- pel-Therapie eingesetzt werden, wobei die letzt- genannte wegen der hohen Nebenwirkungsra- ten nur als Reserveopti- on eingestuft werden sollte.

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Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 33, 16. August 1996 (45) KURZBERICHT

Tabelle 1

Bewertung der verfügbaren diagnostischen Methoden zum H.p.-Nachweis

Invasiv Verfügbarkeit Praktikabilität Kosten Nachweis einer aktiven Infektion

Urease-Schnell-Test ja überall einfach niedrig ja

13C-Harnstoff-

Atemtest nein begrenzt einfach teuer ja

Serologie nein begrenzt einfach teuer nein

Histologie ja überall einfach teuer ja

Kultur ja begrenzt aufwendig teuer ja

Tabelle 2

Therapieschemata beim unkomplizierten H.p.-positiven Ulkus

Modifizierte Tripel-Therapie („Italienische“ Tripel-Therapie):

– Protonenpumpenhemmer

(2 31 Standarddosis*/Tag) 7 Tage – Clarithromycin (2 3250 mg/Tag) 7 Tage – Metronidazol (2 3400 mg/Tag) 7 Tage Kosten: ca. DM 210,–, Nebenwirkungen: ca. 15%

Therapieabbrüche: < 5%

Alternativ: Modifizierte Tripel-Therapie („Französische“ Tripel-Therapie):

(2 31 Standarddosis*/Tag) 7 Tage – Clarithromycin (2 3500 mg/Tag) 7 Tage – Amoxicillin (2 31 g/Tag) 7 Tage Kosten: ca. 330,– DM, Nebenwirkungen: ca. 30%

Therapieabbrüche: < 5%

Reserveschema: Quadrupel-Therapie:

(2 31 Standarddosis*/Tag) Tag 1–10 – Wismutsalz (4 3täglich) Tag 4–10 – Tetrazyklin (4 3500 mg/Tag) Tag 4–10 – Metronidazol (3 3400 mg/Tag) Tag 4–10 Kosten: ca. 280,– DM, Nebenwirkungen: ca. 80%

Therapieabbrüche: 5–10%

In der Regel ist nach der H.p.-Sanierungs-Therapie nur dann eine antisekretorische Nachbehandlung erforderlich, wenn der Patient persistierende Beschwerden hat oder ASS/NSAR einnimmt.

*⁾Standarddosen der Protonenpumpenhemmer: 20 mg Omeprazol, 30 mg Lansoprazol, 40 mg Pantoprazol

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Blutendes Ulkus

Beim blutenden Ulkus sollte die H.p.-Infektions-Sanierung unmittel- bar nach endoskopischer oder chirur- gischer Blutstillung begonnen werden, da der Erfolg der Behandlung beeinträchtigt wird, wenn die entsprechende antibiotische Therapie erst nach mehreren Tagen einer hochdo- sierten Monotherapie mit Säure- blockern begonnen wird. Bei der Not- fallendoskopie sollte ein Keimnach-

weisverfahren durchgeführt werden.

Eine entsprechende Therapieemp- fehlung findet sich in Tabelle 3.

Therapie der H.p.-Infektion im Kindesalter

Da weder H₂-Rezeptorantagoni- sten noch Protonenpumpenhemmer für pädiatrische Patienten zugelassen sind, muß vor Behandlungsbeginn in jedem Fall die Diagnose gesichert sein. Kinder benötigen eine wesent- lich höhere Omeprazol-Dosis (1 bis 2 Milligramm pro Kilogramm Körper- gewicht) als Erwachsene. Die Ver- träglichkeit ist trotz der relativ hohen Dosierung sehr gut. Die Dualtherapie besteht aus Omeprazol in Kombinati- on mit Amoxicillin (50 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag in zwei Einzeldosen) über zwei Wochen mit einer Sanierungsrate von nur 60 Prozent. Beim zusätzlichen Einsatz von Clarithromycin (20 Milli- gramm pro Kilogramm Körperge-

wicht pro Tag in zwei Einzeldosen) und einer Therapiedauer von einer Woche lag der Sanierungserfolg bei 87 Prozent. Offizielle Empfehlungen existieren bislang nicht, Tabelle 4gibt den aktuellen Wissenstand wieder.

Zeitpunkt der Behandlung

Gesicherte, sinnvolle, fragliche und offene Indikationen für eine Sanierung der H.p.-Infektion sind in Tabelle 5 zusammengefaßt.

Gesichert ist die Behandlung der H.p.-Infektion beim Ma- gen- und Zwölffingerdarmge- schwür, wobei die Therapie unter dem Aspekt der Rezidiv- prophylaxe bereits beim Erst- ulkus erfolgen sollte. Beim blutenden Ulkus sollte der Therapieerfolg in jedem Fall überprüft werden, da bei Keim- persistenz mit einer erneuten Blutung bei einem Rezidivul- kus in 30 bis 40 Prozent zu rech- nen ist. Auch heute noch nehmen zehn Prozent aller Ulkus- blutungen einen tödlichen Ver- lauf. Bei Patienten mit Antibio- tika-Allergie ist Vorsicht geboten. Besteht lediglich eine Peni- cillin-Allergie, ist eine Therapie nach dem modifizierten Tripel-Schema möglich. Bestehen auch Allergien gegen Clarithromycin oder Metronida- zol, sollte zur Rezidivprophylaxe eine

Langzeittherapie mit Säureblockern erfolgen.

Beim H.p.-positiven Ulkus unter nichtsteroidalen Antirheumatika

(NSAR-Therapie) ist eine H.p.-Sa- nierung sinnvoll. Im Falle einer Ul- kuskomplikation ist auch nach Sanie- rung der H.p.-Infektion eine Lang- zeit-Therapie mit Säurehemmern zur Rezidivprophylaxe geboten, wenn die ASS/NASR-Medikation weiter erfolgen muß. Beim Ulkus im operierten Magen liegen bislang keine verläßlichen Daten vor, daß der Pati- ent von einer H.p.-Sanierung profi- tiert. Es sollte deshalb eher eine antisekretorische Therapie erfolgen. Zur Klärung der Frage, ob eine H.p.-Ga- stritis oder medikamentös-toxisch induzierte Gastritis vorliegt, sollten je zwei Biopsiepartikel aus Antrum und

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(46) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 33, 16. August 1996 KURZBERICHT

Tabelle 3

Therapie der H.p.-Infektion beim blutenden Ulcus (duodeni et ventriculi)

Orale Therapie nicht möglich:

– Omeprazol (Dauerinfusion bis 200 mg/Tag) – Amoxicillin (3 31 g/Tag i.v.)

– Metronidazol (3 3500 mg/Tag i.v.)

Orale Therapie (wieder) möglich:

(2 31 Standarddosis*/Tag) 7 Tage – Clarithromycin (2 3250 mg/Tag) 7 Tage – Metronidazol (2 3400 mg/Tag) 7 Tage

*⁾Standarddosen der Protonenpumpenhemmer, 20 mg Omeprazol, 30 mg Lansoprazol, 40 mg Pantoprazol

Tabelle 4

Empfohlenes Therapieschema zur H.p.- Sanierung im Kindesalter

Tripel-Therapie 1 Omeprazol 1 bis 2

mg/kg KG/Tag (maximal 40 mg)

in 2 Dosen 1 Woche

1 Amoxicillin 50 mg/kg KG/Tag (max. 2 g) in

2 Dosen 1 Woche

1 Clarithromycin 20 mg/kg KG/Tag (maximal 1 g)

in 2 Dosen 1 Woche

Tabelle 5

Indikationen für eine Sanierungsbehandlung der H.p.-Infektion

Krankheit Indikation

Erstes Ulcus ventriculi sinnvoll

Rezidivierendes Ulcus ventriculi gesichert Ulcus ventriculi, H.p.-positiv, NSAR-Therapie sinnvoll*)

Erstes Ulcus duodeni sinnvoll

Rezidivierendes Ulcus duodeni gesichert

Blutendes Ulcus duodeni/ventriculi gesichert Anastomosenulkus im operierten Magen nicht gesichert

Riesenfaltengastritis sinnvoll

(möglichst nur in Studien)

MALT-Lymphom (niedrigmaligne) sinnvoll

(nur in Studien) Erosive H.p.-positive Gastritis nicht gesichert

Funktionelle Dyspepsie nicht gesichert

Prophylaxe des Magenkarzinoms nicht gesichert Vor Langzeitsäuresuppression nicht gesichert

*⁾Sanierungsbehandlung schützt aber nicht vor persistierender NSAR-Schädigung

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Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 33, 16. August 1996 (47) Korpus entnommen werden. Der al-

leinige H.p.-Nachweis beinhaltet bislang keine Indikation zur Behand- lung der chronischen Gastritis. Be- stimmte Formen der Gastritis (Rie- senfaltengastritis mit und ohne Ei- weißverlust, Gastritis mit starker lymphozytärer Infiltration) sollten allerdings behandelt werden. Eine durch eine H.p.-Infektion induzierte Oberbauchsymptomatik im Sinne einer funktionellen Dyspepsie (NUD) ist möglich, entsprechende Therapie- studien haben jedoch zu wider- sprüchlichen Ergebnissen geführt, so daß derzeit noch keine Sanierung der H.p.-Infektion bei NUD empfohlen werden kann. Eine Therapie der H.p.-Infektion zur Prophylaxe des Magenkarzinoms ist allenfalls bei Patienten mit positiver Magenkar- zinom-Familienanamnese zu disku- tieren.

In mehreren Studien wurde ge- zeigt, daß eine komplette Remission von Frühformen eines niedrig mali- gnen B-Zell-Lymphoms des Magens (MALT-Lymphom) durch eine Sanie- rung der H.p.-Infektion bei etwa 70 Prozent der Patienten möglich ist. Ei- ne entsprechende Therapie sollte derzeit nur im Rahmen von wissen- schaftlich kontrollierten prospekti- ven Therapiestudien durchgeführt

werden (Studienadresse: Priv.-Doz.

Dr. E. Bayerdörffer, Klinik für Ga- stroenterologie-Hepatologie und In- fektiologie, Universität Magdeburg, Leipziger Straße 44, 39120 Magde- burg; Prof. Dr. W. Fischbach, II. Me- dizinische Klinik, Klinikum Aschaf- fenburg, Am Hasenkopf, 63739 Aschaffenburg).

Ausblick

Eine gewisse Sorge bereitet derzeit die Resistenzentwicklung von H.p.-Stämmen gegenüber Metronida- zol und Clarithromycin, die meist durch eine Kombinationsbehandlung (Tripel- und Quadrupel-Therapie) überspielt werden kann. In mehreren Zentren wird derzeit an einem Impf- stoff gegen H.p. gearbeitet, der in fünf bis sieben Jahren zur Verfügung ste- hen dürfte. Eine klinische Phase-1- Studie mit Urease B-Untereinheiten als Antigen und einer immunmodu- lierenden Substanz ist erfolgreich ab- geschlossen worden, wobei sich der Impfstoff sowohl therapeutisch wie auch prophylaktisch wirksam im Tier- versuch erwiesen hat. Da das Genom von H.p. jetzt bekannt ist, erscheinen auch gentherapeutische Ansätze für die Zukunft nutzbar.

Zitierweise dieses Beitrags:

Dt Ärztebl 1996; 93: A-2094–2097 [Heft 33]

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Wolfgang F. Caspary Medizinische Klinik II,

Universitätsklinikum Frankfurt Theodor-Stern-Kai 7

60590 Frankfurt KURZBERICHT/FÜR SIE REFERIERT

Teilnehmer der Arbeitsgruppe der DGVS:

Prof. Dr. R. Arnold, Marburg Priv.-Doz. Dr. E. Bayerdörffer, Magdeburg

Dr. B. Birkner, München Priv.-Doz. Dr. R. Behrens, Erlangen

Dr. B. Braden, Frankfurt Prof. Dr. Dr. h.c. W. Domschke, Münster

Dr. S. Koletzko, München Dr. J. Labenz, Essen Prof. Dr. P. Malfertheiner, Magdeburg

Prof. H. Menge, Remscheid Prof. Dr. W. Schepp, München Dr. M. Strauch, München Prof. Dr. M. Stolte, Bayreuth Prof. Dr. W. Rösch, Frankfurt Prof. Dr. W. F. Caspary, Frankfurt

Seit Ende 1993 ist an den meisten Krankenhäusern der USA das Rau- chen verboten. Die Autoren haben nun untersucht, ob und in welchem Ausmaß Krankenhausangestellte daraufhin das Rauchen ganz einge- stellt haben – und dies im Vergleich zu Mitarbeitern von anderen Betrie- ben, in denen keine Einschränkung besteht. Verglichen wurden 26 in Größe und Spezialisierung unter- schiedliche Krankenhäuser in 21 Bundesstaaten mit einer außerhalb der Krankenhäuser arbeitenden Po- pulation jeweils im gleichen Ort. Die Probanden wurden randomisiert aus- gewählt und telefonisch befragt. Ge- messen wurde die „Rauchstop-Rate“:

der Quotient aus den Zahlen der

„Stopper“ und der bisherigen (und früheren) Raucher.

Tatsächlich hat – so die Ergebnis- se – das Rauchverbot eine größere Anzahl von betroffenen Rauchern zur Aufgabe bewegt, als nicht einge- schränkte Raucher in der gleichen Zeit die Zigaretten weglegten. Die Stop-Rate betrug nach einem halben Jahr im Krankenhaus 0,035, außer- halb 0,017. Nach fünf Jahren (viele Krankenhäuser hatten das Rauchver- bot schon vor 1993 eingeführt) lag die Rate im Krankenhaus bei 0,506, außerhalb bei 0,377. Das heißt: Von den Rauchern unter den Kranken- hausbediensteten hatte nach fünf Jahren etwa die Hälfte aufgehört, außerhalb des Krankenhauses in der gleichen Zeit nur weniger als ein Drittel.

Die verbleibenden Raucher haben jedoch ihren Konsum kaum ein-

geschränkt, vielmehr wohl nur zeitlich verlagert: Die Zahl der täglich ge- rauchten Zigaretten verminderte sich im Schnitt gerade um 1,1 Stück. Ein interessantes Nebenergebnis: Vor dem Rauchverbot unterschied sich bei den Frauen der Anteil der Rau- cherinnen in den Krankenhäusern – also vornehmlich der Schwestern – fast gar nicht vom Anteil an allen Amerikanerinnen (ab 18 Jahren).

Ärzte wurden übrigens in der Unter- suchung nicht berücksichtigt, da sie in den amerikanischen Spitälern nicht als Angestellte gelten. bt Longo DR, Brownson RC, Johnson JC et al.: Hospital smoking bans and employee smoking behavior. JAMA 1996; 275:

1252–1257

Dr Daniel R Longo, Department of Family and Community Medicine, School of Medicine MA 306, Medical Sciences Building, University of Columbia, Columbia, Missouri MO 65212, USA