Archiv "Indikationen zur Therapie der HIV-Infektion" (01.03.2002)

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S

eit Einführung der hoch aktiven antiretroviralen Therapie (HAART), einer Kombination aus mindestens drei antiretroviralen Medikamenten, ist die Morbidität und Mortalität der HIV- 1-Infektion in den industrialisierten Ländern drastisch gesunken (50, 52, 64).

Trotz der erheblichen Fortschritte bleibt der optimale Zeitpunkt des Beginns einer antiretroviralen Therapie im Einzel- fall unklar (40, 54, 67, 71). Die Entschei- dungen für einen Therapiebeginn sind komplex und müssen für jeden einzel- nen Patienten unter Berücksichtigung der persönlichen Umstände individuell getroffen werden (26). Ein früher Thera- piebeginn im Verlauf der chronischen Infektion kann den fortschreitenden Verlust von wichtigen immunologischen Funktionen aufhalten, das konsekutive Auftreten opportunistischer Infektio- nen und neoplastischer Erkrankungen verhindern und die genetische Evoluti- on und Diversität der Viren mit der Ge- fahr der Entwicklung aggressiverer Mu- tanten einschränken (68). Langzeitne- benwirkungen und Akuttoxizität der Medikamente, die Entwicklung von resi- stenten Virusstämmen und die mögliche Immunrekonstitution nach Einleitung

einer Therapie auch bei Patienten mit zuvor fortgeschrittener Erkrankung ver- anlassen aber viele Ärzte dazu, den The- rapiebeginn zu verzögern (24, 28, 29). Im Folgenden werden die klinischen, epide- miologischen, virologischen und immunologischen Daten, die eine Entschei- dung zum Therapiebeginn der HIV-1 In- fektion beeinflussen, zusammengefasst.

Dabei bleiben spezielle Fragestellungen, zum Beispiel die Therapie von Kindern und Schwangeren, unberücksichtigt.

Natürlicher Verlauf der HIV-1-Infektion

Ergebnisse der Multicenter-Aids-Ko- horten-Studie, in der 1 604 männli- che HIV-1-infizierte Patienten seit 1984 über zehn Jahre beobachtet wurden,

belegen eindeutig, dass die HIV-RNA- Konzentration im Plasma („Viruslast“) zur Risikoabschätzung des Verlusts an CD4⁺-T-Lymphozyten, der Krankheits- progression zum Stadium Aids und der HIV-1-bedingten Mortalität am besten geeignet ist (45). In dieser Studie lag in der Gruppe der Patienten mit HIV- RNA-Konzentrationen von mehr als 30 000 Kopien/mL der jährliche Verlust an CD4⁺-T-Lymphozyten bei 76,5 Zel- len/mL, im Gegensatz zu 36,3 Zellen/mL in der Gruppe der Patienten mit einer Viruslast unter 500 Kopien/mL. Dieses Ergebnis war hochsignifikant mit dem Risiko einer Krankheitsprogression bei höher virämischen Patienten verbunden. Da diese Daten vor der Ein- führung potenter antiretroviraler The- rapien erhoben wurden, konnte der prognostische Wert der CD4⁺-T-Lym- phozytenkonzentration bei supprimierter Virusreplikation nicht untersucht werden. Prospektive randomisierte Studien, die dieser Frage nachgehen, stehen noch aus. Retrospektive Kohor- tenstudien und nicht kontrollierte Stu- dien mit einem Beobachtungszeitraum von weniger als vier Jahren kommen zu dem Ergebnis, dass Patienten, die bei

Indikationen zur Therapie der HIV-Infektion

Zusammenfassung

Der optimale Zeitpunkt für den Einsatz einer an- tiretroviralen Therapie bei einer HIV-1-Infektion ist noch unklar. Die Entscheidungsgrundlagen für den Beginn einer hoch aktiven antiretrovira- len Therapie (HAART) sind komplex und müssen vor dem Hintergrund eines schnellen Erkenntnis- zuwachses auf den Gebieten der Immunologie, Virologie, Pathologie, Pharmakologie und Epide- miologie sowie unter Berücksichtigung der indi- viduellen Situation des Patienten getroffen wer- den. Empfehlungen internationaler Fachgesell- schaften raten derzeit dazu, Patienten mit Wer- ten der CD4⁺-T-Lymphozyten von weniger als 350 Zellen/mmmmL oder symptomatischer HIV-Infekti- on zu behandeln. Bei der Frage, ab welchem Ni- veau der HIV-RNA-Replikation eine Therapie be- gonnen werden sollte, besteht zurzeit noch kein Konsens. Die Mehrzahl der Experten empfiehlt die Einleitung einer antiretroviralen Kombinati- onstherapie bei hochvirämischen Patienten (mehr als 55 000 RNA-Kopien/mL RT-PCR oder

bDNA-Test), da die Plasmaviruslast den größten unabhängigen prognostischen Wert hat. Die Verbreitung von regelmäßig aktualisierten Emp- fehlungen zur HIV-Therapie über das Internet er- möglicht es, wissenschaftliche Erkenntnisse rasch in die Praxis umzusetzen. Um den optima- len Zeitpunkt für einen Therapiebeginn besser zu definieren, sind weitere prospektiv angelegte randomisierte Studien mit langfristigen Ver- laufsbeobachtungen notwendig.

Schlüsselwörter: HIV, Aids, HAART, Therapiebe- ginn, Viruslast, CD4⁺

Summary

When to Treat HIV-Infection

The optimal timing for treatment initiation in HIV-1 infection is still unclear. The decision when to start highly active antiretroviral therapy (HAART) is complex. Rapidly changing advances in the fields of immunology, virology, patholo-

gy, pharmacology, and epidemiology as well as the individual situation of each patient have to be considered. Official guidelines currently recommend treatment for all symptomatic HIV-1 infected patients and for all patients with CD4⁺ T-lymphocyte counts below 350 cells/mmmmL. No international consensus exists with regard to the level of HIV-1 replication which should lead to treatment initiation. Most experts recommend treating patients with high-levelviremia (>

55 000 RNA-copies/mL RT-PCR or bDNA), since the plasma viral load is the strongest single independent predicting parameter for the progression of HIV-1 infection. Publication of regularly updated treatmentguidelines on the internet allows rapid incorporation of scientific advances into clinical practice. Further prospec- tive randomized controlled trials with long follow-up periods are needed to better define the optimal timing for treatment initiation.

Key words: HIV, AIDS, HAART, treatment initiati- on, viral load, CD4⁺

1Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, Center for AIDS Research, Case Western Reserve Universi- ty and University Hospitals of Cleveland, OH, USA (Ärztli- cher Direktor: Prof. Michael M. Lederman, M. D.)

2Medizinische Klinik des Forschungszentrum Borstel (Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Peter Zabel)

3Infektionssprechstunde der Medizinischen Poliklinik (Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Heiner Greten), Univer- sitätskrankenhaus Hamburg-Eppendorf

Christoph G. Lange

^1,2

Hans-Jürgen Stellbrink

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Jan van Lunzen

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Therapiebeginn weniger als 200 CD4⁺- T-Zellen/mL aufweisen, ein signifikant höheres Mortalitätsrisiko haben, als Pa- tienten mit Werten von mehr als 350 Zellen/mL bei Therapiebeginn. Patien- ten mit 200 bis 350 CD4⁺-T-Zellen/mL zu Beginn einer antiretroviralen Thera- pie weisen tendenziell ein erhöhtes Mortalitätsrisiko auf im Vergleich zu Patienten, die eine HAART von mehr als 350 Zellen/mL initiieren, die Unter- schiede sind aber nicht statistisch signifikant (8, 9, 13, 32, 34, 59). Ein CD4⁺-T- Lymphozyten-Nadir unterhalb von 200 Zellen/mL korreliert auch nach quantitativer Rekonstitution der CD4⁺-Zel- len invers mit der Krankheitsprogressi- on (47).

In dieser Arbeit, die Patientendaten aus einer großen Kohortenstudie zu- sammenfasst, konnte gezeigt werden, dass Patienten, bei denen eine Therapie bei weit fortgeschrittenem Immunde- fekt (CD4⁺-T-Zellen < 200/µL) eingeleitet wurde, ein steigendes Progressi- onsrisiko hinsichtlich klinischer End- punkte aufwiesen, je weiter der CD4⁺- Zellnadir unter 200/µL gefallen war.

Hier wurden nur solche Patienten beobachtet, die immunologisch gut auf die eingeleitete Therapie mit einem An- stieg der CD4⁺-T-Zellzahlen auf Werte von mehr als 200/µL ansprachen.

Diese Ergebnisse sind für die Praxis bedeutsam, da hier klinische Endpunk- te zur Beurteilung der Krankheitspro- gression herangezogen wurden, wäh- rend in aktuellen prospektiven Thera- piestudien fast ausschließlich immuno- logische und/oder virologische Surro- gatmarker als Endpunkte gewählt wurden. Jeder Zuwachs an CD4⁺-T-Lym- phozyten um 50 Prozent unter einer HAART ist mit einer statistischen Re- duktion des Risikos für das Auftretens von Aids-definierenden Erkrankungen oder einer HIV-1-assoziierten Morta- lität um etwa zehn Prozent verbunden (10).

Akute HIV-1-Infektion

Während der optimale Zeitpunkt für einen Therapiebeginn bei der chronischen HIV-1-Infektion noch umstritten ist, favorisiert die Mehrzahl der Experten die Einleitung einer Kombi-

nationstherapie mit antiretroviralen Medikamenten bei Patienten mit einer akuten HIV-Infektion. Ein früher Behandlungsbeginn noch vor der voll- ständigen Serokonversion kann unter Umständen die HIV-1-spezifische T- Zell-Immunität erhalten (2, 13, 25, 51, 57).

Eric Rosenberg, Bruce Walker und ihre Kollegen von der Harvard Uni- versität in Boston konnten in einer Pi- lotstudie zeigen, dass während der akuten Phase der Infektion ein The- rapiebeginn mit HAART, gefolgt von strukturierten Therapieunterbrechun- gen, zu einer Intensivierung der Im- munantwort gegen HIV-1 führen kann, sodass Patienten anschließend auch ohne antiretrovirale Therapie die Virusreplikation kontrollieren kön- nen.

Da diese Ergebnisse bislang nur aus Studien mit kleinen Patientenzahlen stammen, müssen sie zunächst noch sehr vorsichtig bewertet und an größe- ren Kollektiven bestätigt werden. Al- lerdings zeigen die Ergebnisse die Wichtigkeit einer erhaltenen Immun- antwort durch HIV-spezifische T-Hel- ferzellen und zytotoxische T-Lympho- zyten (CTL) für die Selbstkontrolle der Virusreplikation. Der Nachweis einer solchen Immunantwort gelingt bislang jedoch nur bei Patienten, die in der akuten Phase der HIV-Infekti- on behandelt wurden oder bei Patien- ten, die auch nach vielen Jahren ohne eine HAART keine wesentliche Krankheitsprogression aufweisen, so genannte „long term non-progres- sors“. Eine solche qualitative Immun- rekonstitution scheint bei allen übri- gen Patienten in der chronischen Pha- se der HIV-Infektion durch bisherige Therapiestrategien nicht erreichbar zu sein.

Bislang wird nur eine geringe An- zahl der Patienten während der akuten HIV-1-Infektion erkannt. Beson- dere Aufmerksamkeit ist daher erfor- derlich, um HIV-1-seronegative Pati- enten mit Risikofaktoren für eine HIV-1-Infektion und Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Pharyngi- tis, Exanthem und Myalgien zu identi- fizieren und auf das Vorliegen einer primären HIV-Infektion zu untersuchen (30, 70).

Da sowohl der HIV-1-Enzymimmu- noassay (EIA) als auch die Western- Blot-Analyse Antikörper gegen HIV- 1 nachweisen, sind beide Tests für die Feststellung einer akuten Infektion prinzipiell ungeeignet. In einem Teil der Fälle lässt sich p24-Antigen im EIA nachweisen. Zur Abklärung einer akuten HIV-Infektion ist jedoch die Bestimmung der HIV-RNA (PCR, b-DNA) die zuverlässigste Methode (19).

Chronische HIV-1-Infektion

Die Inzidenz von Aids definierenden Erkrankungen ist nach der Einführung der antiretroviralen Kombinationsthe- rapie drastisch gesunken (17, 49). Die Prognose von bislang kausal nicht be- handelbaren opportunistischen Infek- tionskrankheiten, wie der JC-Virus- induzierten progressiven multifoka- len Leukenzephalopathie (16, 48), der Kryptosporidiose (46) oder des EBV- assoziierten primären ZNS-Lymphoms (3, 31, 58, 63) hat sich nach der Ein- führung von HAART erheblich gebes- sert.

Nach Empfehlungen des US-amerikanischen Public Health Service und der Infectious Disease Society of America, die von neueren Studien be- stätigt werden (14, 33, 35), kann die Primärprophylaxe gegen Infektionen mit Pneumocystis carinii bei stabilen CD4⁺-Werten von mehr als 200 Zel- len/µL, und gegen Mycobacterium avi- um-intracellulare complex bei stabilen CD4⁺-Werten von mehr als 100 CD4⁺- Zellen/µL beendet werden.

Wenn keine Sehbeeinträchtigungen vorliegen, wird die Sekundärprophyla- xe gegen eine Zytomegalie-Retinitis ebenfalls nicht mehr empfohlen, sobald die CD4⁺-Lymphozyten-Werte mehr als 100 bis 150 Zellen/µL erreicht haben (44). Einige Experten sind der Ansicht, dass diese Empfehlungen noch zu konservativ sind (55). Bedingt durch die Immunrekonstitution unter einer kombinierten antiretroviralen Therapie kann auch die Primärpro- phylaxe seropositiver Patienten gegen Toxoplasma gondii und die Sekundär- prophylaxe gegen Pneumocystis carinii bei CD4⁺-Lymphozytenkonzentra-

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´ Tabelle 1 ^´

Zugelassene Medikamente zur Behandlung einer HIV-Infektion

Medikament Abkürzung Handelsname Dosierung Anzahl der Klasse Mögliche schwere

Tabletten/Tag Nebenwirkungen

Zidovudin AZT Retrovir 200 mg 3 ⫻/d oder 6 NRTI Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Agranulo-

250–300 mg 2 ⫻/d 2 zytose, Knochenmarksuppression, Krampfanfälle, Pankreatitis, Myopathien, Laktatazidose, Hepato- toxizität

Lamivudin 3TC Epivir 150 mg 2 ⫻/d 2 NRTI Neutropenie, Thrombozytopenie, Krampfanfälle,

Laktatazidose, Pankreatitis, Anaphylaxie, Neuropathie

Zidovudin AZT/3TC Combivir 300/150 mg 2 ⫻/d 2 NRTI Anämie, Neutropenie, Pankreatitis, Neuropathie,

Lamivudin siehe AZT, 3 TC

Abacavir ABC Ziagen 300 mg 2⫻/d 2 NRTI Schwere Hypersensitivitätsreaktion, Anaphylaxie,

Laktatazidose, Hepatotoxizität, Pankreatitis, akutes Nierenversagen, Hypotension

Zidovudin AZT/3TC/ABC Trizivir 300/150/300 mg 2 ⫻/d 2 NRTI siehe AZT, 3TC und ABC

Lamivudin Abacavir

Stavudin D4T Zerit 40 mg 2 ⫻/d 2 NRTI Periphere Neuropathie, Pankreatitis, Laktatazidose,

Hepatotoxizität

Didanosin DDI Videx 400 mg 1 ⫻/d 1 oder 2 NRTI Periphere Neuropathie, Pankreatitis, Laktatazidose,

Hepatitis, Krampfanfälle, Thrombozytopenie, Optikus- neuritis, Neutropenie

Zalcitabin DDC Hivid 0,75 mg 3 ⫻/d 3 NRTI Periphere Neuropathie, Eosinophilie, Thrombozyto-

penie, Leukopenie, Anämie, Krampfanfälle

Saquinavir SQV Fortovase 1200 mg 3 ⫻/d 18 PI Hämolytische Anämie, Krampfanfälle, Thrombozyto-

(Weichkapsel) penie, portale Hypertension, akutes Nierenversagen

Saquinavir SQV Invirase 600 mg 3 ⫻/d 9 PI Nicht beschrieben

(Hartkapsel)

Indinavir IND Crixivan 800 mg 3 ⫻/d 6 PI Nierensteine, Diabetes mellitus

Ritonavir RTV Norvir 600 mg 3 ⫻/d 12 PI Thrombozytopenie, Krampfanfälle,

Hepatotoxizität, Diabetes mellitus, Neutropenie, gastrointestinale Nebenwirkungen

Nelfinavir NFV Viracept 1250 mg 2 ⫻/d 10 PI Krampfanfälle, Leukopenie,

Thrombozytopenie, Hepatitis, Psychosen, gastrointestinale Nebenwirkungen

Amprenavir AMP Agenerase 1200 mg 2 ⫻/d 16 PI Stevens-Johnson-Syndrom

Lopinavir LPV/RTV Kaletra 400/100 mg 2 ⫻/d 6 PI Pankreatitis, Diabetes mellitus, Neutropenie,

Ritonavir exfoliative Dermatitis, Thrombozytopenie, Hyper-

triglyceridämie

Nevirapin NVP Viramune 200 mg 2 ⫻/d 2 NNRTI Stevens-Johnson-Syndrom, Hepatotoxizität, Neutro-

penie, Thrombozytopenie, periphere Neuropathie

Efavirenz EFV Sustiva 600 mg 1 ⫻/d 1 NNRTI Stevens-Johnson-Syndrom, ZNS-Nebenwirkungen

Delavirdine DLV Rescriptor 400 mg 3 ⫻/d 6 NNRTI Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem, Anämie,

Pankreatitis, gastrointestinale Blutung, Neutropenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie

Anmerkung: Inzwischen wurde mit dem Adenosin-Analogon Tenofovir ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) in den USA und in Europa zugelassen.

NRTI, nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Inhibitor; PI, Protease-Inhibitor; NNRTI, Nichtnukleosidaler Reverse-Transkriptase-Inhibitor.

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tionen von mehr als 200 Zellen/µL ab- gebrochen werden (1, 22, 36, 38, 42).

Diese Beobachtungen zeigen, dass eine Rekonstitution der Immunantwort gegen opportunistische Erreger bei HIV-Patienten unter HAART mög- lich ist.

Allerdings sprechen die meisten Studien gegen eine Induktion oder Präservierung HIV-spezifischer Im- munantworten durch antiretrovirale Therapien in dieser Phase der Infekti- on, sodass es nach Absetzen einer HAART, selbst bei Patienten mit langfristig kontrollierter Virusreplika- tion, zu einem raschen Wiederanstieg der Viruslast auf Ausgangswerte und zu immunologischen Veränderungen kommt (43). Interessanterweise wird hierbei das Niveau der Virusreplikati- on („set point level“), das vor Einlei- tung einer Therapie bestand, kaum verändert.

Immunologie

Das Ausmaß der möglichen Rekonsti- tution des Immunsystems unter einer antiretroviralen Kombinationsthera- pie kann bislang nur unvollständig vorhergesagt werden. Da eine effekti- ve Kombinationstherapie gegen HIV- 1 erst seit etwa fünf Jahren verfügbar ist, sind alle bislang durchgeführten Studien in ihrer Aussage durch die kurzen Beobachtungszeiträume limi- tiert. Nach einem Beobachtungszeit- raum von drei Jahren unter einer HAART erreichen Patienten im chronischen Stadium der HIV-1-Infektion (Median der CD4⁺-T-Lymphozyten- konzentrationen von 222 Zellen/µL) keine vollständige Normalisierung immunologischer Funktionen, vergli- chen mit HIV-1-seronegativen Perso- nen (65).

Patienten im Stadium Aids mit CD4⁺-T-Lymphozytenkonzentrationen unterhalb von 160 Zellen/µL vor The- rapiebeginn und quantitativer Rekon- stitution der CD4⁺-T-Lymphozyten auf normale Werte von mehr als 450 Zel- len/µL unter einer HAART hatten auch nach durchschnittlich drei Jahren kontinuierlich supprimierter viraler Replikation bestehende Veränderun- gen der Immunphänotypen mit fehlen-

der Normalisierung der Anzahl naiver CD4⁺-T-Lymphozyten und fortbeste- hender Aktivierung der CD8⁺-T-Zel- len (37). Auch die funktionellen Im- munreaktionen, zum Beispiel Hautre- aktionen vom verzögerten Typ (12, 39, 66) oder Lymphozytenproliferationen nach Stimulationen durch nichtpräva- lente Antigene (37, 41, 56, 66) normali- sieren sich in der Regel nicht unter einer HAART, wenn die Immundefizi- enz vor Einleitung der Therapie bereits fortgeschritten war.

Um das Ausmaß der möglichen Re- konstitution des Immunsystems durch eine kombinierte antiretrovirale The- rapie abschätzen zu können, sind funk- tionelle Analysen des Immunsystems von HIV-1-infizierten Patienten, strati- fiziert nach deren CD4⁺-T-Zell-Nadi- ren vor Therapiebeginn notwendig.

Auch gilt es, pathologische Verände- rungen der lymphatischen Gewebe unter HAART zu untersuchen, da sich hier circa 98 Prozent des funktionellen Lymphozytenpools befindet. Erste Er- gebnisse zeigen eine deutliche Verbes- serung der Lymphknotenarchitektur unter HAART (62).

Antiretrovirale Therapie

Aktuell sind in Deutschland 16 antiretrovirale Medikamente zur Behand- lung einer HIV-1-Infektion zugelassen (Tabelle 1).

Seitdem im Jahr 1997 die Überle- genheit einer Dreifachtherapie ge- genüber einer Dualtherapie erstmals in einer prospektiven Studie belegt werden konnte (27), ist die HAART heute zum Standard der Behandlung HIV-1-infizierter Patienten in den industrialisierten Ländern geworden.

In der Regel werden zwei nukleosi- dale Reverse-Transkriptase-Inhibito- ren (NRTI) mit einem Proteinaseinhi- bitor (PI) oder einem nichtnukleosi- dalen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) kombiniert. Kombinationen von drei NRTIs oder zwei NRTIs und zwei PIs gehören ebenfalls zu den Standardtherapieoptionen. Bei weit fortgeschrittenem Immundefekt oder hoher Plasmavirämie (> 100 000 RNA- Kopien/mL) kommen auch intensi- vierte Kombinationstherapien unter

Einbeziehung aller Substanzklassen (zum Beispiel 2 NRTI plus 1 NNRTI plus 1 bis 2 PI) zum Einsatz. Je nach der individuellen Situation des Patien- ten und des viralen Resistenzmusters ist eine Vielzahl von Medikamenten- kombinationen möglich. Auf Einzel- heiten zur praktischen Durchführung einer HIV-Therapie und zur komple- xen Thematik von Wechselwirkungen dieser Medikamente (53) wird hier nicht näher eingegangen.

Die jährlichen Kosten einer HAART bestehend aus zwei NRTIs, einem PI oder einem NNRTI betra- gen mehr als 10 000 A. Trotz der hohen Preise für die Medikamente rentiert sich die Kombinationstherapie wegen der geringeren Krankenhausbehand- lungen und dem Erhalt der Arbeits- fähigkeit während einer Therapie auch unter gesundheitsökonomischen Ge- sichtspunkten (21).

Nebenwirkungen der Medikamen- te, eine große Anzahl von Tabletten und komplizierte Einnahmepläne führen oftmals zu einer schlechten Compliance und damit zum Therapie- versagen (11). Um die Einnahme der Medikamente zu vereinfachen, sind daher in den letzten Jahren Kombi- nationspräparate auf den Markt ge- kommen.

Toxische Langzeiteffekte der antiretroviralen Medikamente können zur Entwicklung von Stoffwechseler- krankungen führen und stellen mitt- lerweile ein häufiges Problem im klinischen Alltag einer HIV-Ambulanz dar. Eine Vielzahl von Nebenwirkun- gen wie die Lipodystrophie, Hyper- lipidämien, Pankreatitis, toxische Hepatitis, Laktatazidose, Osteoporo- se und periphere Neuropathie wurden mit mitochondrialen Schädi- gungen durch die antiretroviralen Medikamente in Verbindung gebracht (4, 6, 7, 60).

Da es nach dem heutigen Kenntnis- stand unwahrscheinlich ist, dass eine einmal erworbene HIV-1-Infektion eradiziert werden kann (20, 69) und die Konzentration der Viren im Plas- ma auch nach langer Suppression der viralen Replikation innerhalb von ein bis drei Wochen nach einer Therapie- unterbrechung wieder auf Werte wie vor dem Therapiebeginn ansteigen

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(15), ist eine lebenslange Therapie zur Unterdrückung der viralen Replika- tion notwendig. Damit ist auch die Entwicklung einer kumulativen Toxi- zität der Kombinationstherapie sehr wahrscheinlich.

Weitere Bedenken gegen den frühen Einsatz antiretroviraler Medi- kamente ergeben sich aus der Gefahr der Entwicklung von Resistenzmu- tationen gegenüber antiretroviralen Substanzen. An einem theoretischen Populationsmodell der HIV-1-Infekti- on berechneten Pablo Tebas und Mit- arbeiter der Washington University in St. Louis, dass ein späterer Beginn der HAART möglicherweise zu besseren Langzeitresultaten führt, da langfristig bei einer größeren Anzahl von Pa- tienten die virale Replikation unter die Nachweisgrenze gesenkt werden und sich bei weniger Patienten multi- ple Medikamentenresistenzen ent- wickeln könnten (61). Allerdings sind diese theoretischen Erwägungen durch- aus umstritten, da eine bessere Im- munkontrolle der HIV-Replikation in früheren Stadien die Entwicklung von Quasi-Species stärker begrenzen dürfte als bei ausgeprägter Immun- suppression.

Allgemein anerkannt ist die An- sicht, mit einer möglichst effektiven Therapie zu beginnen, die in der Lage ist, die Plasmavirämie rasch unter die Nachweisgrenze derzeitiger Testver- fahren (25 bis 50 RNA-Kopien/mL) zu senken, um dem Auftreten von Resi- stenzmutationen vorzubeugen.

Offizielle Empfehlungen

Die offiziellen Empfehlungen der verschiedenen nationalen Fachgesellschaf- ten zum Beginn einer antiretroviralen Therapie der HIV-Infektion unter- scheiden sich aktuell nur in den Anga- ben, bei welcher Viruslast eine Behand- lung eingeleitet werden soll. In allen Empfehlungen besteht dahingehend Übereinstimmung, dass alle symptoma- tischen Patienten (CDC-Stadium B und C) sowie alle asymptomatischen Patien- ten mit CD4⁺-T-Lymphozyten mit weniger als 350 Zellen/mL behandelt werden sollten (Tabelle 2).

In den Empfehlungen der Deut- schen Aids-Gesellschaft (DAIG)/- Österreichischen Aids-Gesellschaft (OAG) vom Juli 1999 (18) wird außer- dem allgemein dazu geraten, asymptomatische Patienten mit CD4⁺-T-Lym- phozyten zwischen 350 und 500 Zel- len/mL und einer Viruslast von mehr als 10 000 bis 20 000 Kopien/mL zu therapieren. Eine Überarbeitung der deutsch/österreichischen Richtlinien wird für dieses Jahr erwartet. Abwei- chend hiervon wird in den aktuellen Richtlinien der internationalen Aids- Gesellschaft, USA, (5) vom Januar 2000 empfohlen, alle Patienten mit CD4⁺-T-Zellen zwischen 350 und 500/mL und einer Viruslast von mehr als 5 000 Kopien/mL sowie alle Patien- ten mit CD4⁺-T-Zellen von mehr als 500/mL und einer Viruslast von mehr als 30 000 Kopien/mL zu behandeln.

Die britische Fachkommission von

1998 (23) empfiehlt Patienten mit CD4⁺-T-Zellen von mehr als 350 Zel- len/mL nur bei einer Viruslast von mehr als 30 000 Kopien/mL oder raschem Abfall der CD4⁺-T-Lymphozyten zu behandeln. Das Expertengremium zur Behandlung einer HIV-Infektion der US-amerikanischen Gesundheitsbe- hörde und der Henry-J.-Kaiser-Stif- tung unter Federführung von An- thony Fauci und John Bartlett publi- ziert regelmäßig aktualisierte Richtli- nien auf der Internet Webseite des HIV/Aids Treatment Information Ser- vice als so genanntes „lebendes Doku- ment“ (http//:www.hivatis.org) (19).

Derzeit (letzte Aktualisierung vom 4.

Februar 2002) wird von diesem Gre- mium nur dann eine antiretrovirale Therapie für Patienten mit CD4⁺-T- Lymphozyten von mehr als 350 Zel- len/mL empfohlen, wenn die Viruslast bei mehr als 55 000 Kopien/mL (RT- PCR oder bDNA-Test) liegt.

Alle Richtlinien setzen voraus, dass eine Therapie nur dann angeboten werden soll, wenn die Patienten zu einer regelmäßigen Medikamentenein- nahme und Therapiekontrolle bereit sind. Einzelne klinische Entitäten wie die idiopathische thrombozytopeni- sche Purpura (ITP) und die HIV-En- zephalopathie rechtfertigen die Ein- leitung einer Therapie unabhängig von der Viruslast, da eine Besserung unter HAART hinreichend belegt ist.

Einen Sonderfall stellt die Behand- lung von HIV-infizierten schwangeren Frauen dar.

´ Tabelle 2^C^´

Indikationen zur Therapie einer antiretroviralen Therapie bei chronisch HIV-1-infizierten Personen

Klinische Kategorie T-Zellen* Plasma HIV-RNA* Empfehlung

Symptomatische Infektion, Aids Jeder Wert Jeder Wert Gesicherte Therapieindikation

Asymptomatische Infektion, Aids < 200 Zellen/mlJeder Wert Gesicherte Therapieindikation

Asymptomatische Infektion 200–350 Zellen/ml Jeder Wert Eine Therapie sollte immer angeboten werden

Asymptomatische Infektion > 350 Zellen/ml > 55 000 (RT-PCR Mögliche Therapieindikation. Viele Experten oder bDNA) raten bei sehr hoher Viruslast zu einem Therapie-

beginn. Engmaschige Kontrollen der CD4⁺-T- Zellen und Viruslast wird dringend empfohlen.

Asymptomatische Infektion > 350 Zellen/ml> 55 000 (RT-PCR Therapieindikation bei rascher Progredienz.

oder bDNA) Alternativ regelmäßige Kontrollen der CD4⁺-T- Zellen und Viruslast

* cave: technische und biologische Variabilität der Laborwerte

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Technische Aspekte

Die Indikationsgrenzen sowohl für die Plasmavirämie als auch für die CD4⁺- Lymphozytenzahl sind nicht als klare Eckpunkte zu verstehen. Die verschiedenen Messmethoden der Plas- mavirämie können aus technischen und biologischen Gründen (zum Bei- spiel Vorliegen einer Non-B-Subtyp- Infektion bei Afrikanern) zu unter- schiedlichen Quantifikationsergebnis- sen und damit zu veränderten Ein- schätzungen der Therapieindikation führen.

Auch Laborschwankungen und Nor- malwert-Unterschiede der CD4⁺-Zell- zahl zwischen verschiedenen Popu- lationen (Geschlechter, Ethnien) er- schweren eine Prognoseabschätzung.

Die genannten Werte sind daher als Anhaltszahlen zu verstehen und bedür- fen einer individuellen Plausibilitäts- prüfung und Bewertung.

Fazit

Der optimale Zeitpunkt für den Be- ginn einer antiretroviralen Therapie der HIV-Infektion ist bislang noch nicht in allen Fällen genau definiert.

Tatsächliche oder vermutete gravie- rende Nebenwirkungen und kumulati- ve Toxizität der derzeit verfügbaren antiretroviralen Medikamente veran- lassen viele Ärzte, die sich auf die Be- treuung HIV-infizierter Patienten spe- zialisiert haben, den Therapiebeginn hinauszuzögern.

Diese Risikoabschätzung wird sich jedoch voraussichtlich wesentlich ver- ändern, sobald individuelle Prädispo- sitionen für spezifische Nebenwirkun- gen diagnostizierbar sind oder allgemein besser vertragene Kombinatio- nen entwickelt werden. Die Bewer- tung der Therapieindikation hat daher einen vorläufigen Charakter und be- darf einer ständigen Reevaluation.

Tägliche Erfahrungen aus dem klinischen Alltag belegen die erhebliche Verbesserung der Gesamtmortalität/- morbidität und der Lebensqualität von immundefizienten Patienten unter hocheffektiven Therapieregimen bei vertretbarer Toxizität. Ergebnisse aktueller Studien zeigen, dass selbst

Eine unter englischer Federführung initiierte internationale Multicenter- studie ergab vergleichbare Ergebnisse der chirurgischen Therapie versus der endovaskulären Therapie von Karo- tisstenosen. 504 Patienten mit höher- gradigen Karotisstenosen wurden ran- domisiert mittels Karotis-Endarterek- tomie (n = 251) oder perkutan transluminal (n = 253) mittels Angioplastie alleine (74 Prozent) oder Angioplastie plus Stent (26 Prozent) behandelt. Die 30-Tage-Komplikationsrate für Tod oder relevante Apoplexie war mit 6,4 Prozent (Chirurgie) und 5,9 Prozent (Angioplastie) nicht signifikant unter- schiedlich. Nebenwirkungen wie Hirn- nervenverletzungen und OP-Hämato- me traten in der chirurgischen Gruppe häufiger auf. Auch nach einem Jahr waren die klinischen Ergebnisse ver- gleichbar, wenngleich die Rate an

asymptomatischen Rezidivstenosen in der angioplastisch behandelten Grup- pe höher lag als bei den operierten.

Die Rate der ipsilateralen Schlagan- fälle war in der insgesamt dreijährigen Nachbeobachtung bei beiden Grup- pen gleich. Aufgrund dieser Daten sehen die Autoren das endovaskuläre Verfahren als gleichwertig an und he- ben die geringere Rate an lokalen Ne-

benwirkungen hervor. acc

Cavatas Investigators: Endovascular versus surgical treatment in patients with carotid stenosis in the carotid and vertebral artery transluminal angioplasty study (Cavatas): a randomised trial. Lancet 2001; 357:

1729–1737.

Prof. M. Brown, Department of Clinical Neurology, In- stitute of Neurology, University College London, Queen Square, London WC1N 3BG, Großbritannien.

Endovaskuläre versus chirurgische Therapie von Karotisstenosen

Referiert

unter besten Voraussetzungen die Immunrekonstitution unter einer HAART unvollständig ist und Morbi- dität und Mortalität der Patienten er- höht sind, wenn die Therapie unterhalb von 200 CD4⁺-T-Zellen/mL be- gonnen wird. Es ist zurzeit unklar, ob ein Therapiebeginn bei CD4⁺-T-Lym- phozytenkonzentrationen im Bereich von 200 bis 350 Zellen/mL ungünstiger ist als von mehr als 350 Zellen/mL. Da für scharfe Grenzziehungen aus den oben erwähnten Gründen jede biologische Plausibilität fehlt, sollte die Therapie bis zur Klärung dieser Frage unter Umständen sicherheitshalber bei mehr als 350 Zellen/mL eingeleitet werden. Die Abhängigkeit des Ver- lusts an CD4⁺-T-Lymphozyten vom Ausmaß der viralen Replikation, muss bei der Entscheidung zum Therapie- beginn ebenfalls berücksichtigt werden.

Es darf nicht vergessen werden, dass eine teure HAART für die große

Mehrheit der HIV-1-infizierten Men- schen weltweit bislang nicht verfügbar ist. Da eine Heilung der HIV-Infekti- on derzeit nicht in Sicht ist, bestehen die größten Herausforderungen darin, die Übertragung von HIV zu verhindern und Medikamente und eine In- frastruktur zur Therapie für die Men- schen in ärmeren Ländern bereitzu- stellen.

Manuskript eingereicht: 10. 9. 2001, revidierte Fassung angenommen: 12. 12. 2001

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2002; 99: A 570–576 [Heft 9]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

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Dr. med. Dipl.-Biol. Christoph G. Lange Medizinische Klinik

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