Dem beschriebenen Vorgehen zur Diagnostik der Amyloidose sei die kürzlich im New England Journal of Medicine beschriebene Methode ge- genübergestellt, die bei den meisten Fällen mit wenigen, einfachen Schrit- ten zur Diagnose führt (1).
Schritt eins ist der Nachweis von Amyloid im geeigneten Bioptat mit- tels Kongorotfärbung und „bi-refring- ence“. Bei negativer Familienanamne- se ist der nächste Schritt die Suche nach monoklonalen Immunglobulinen be- ziehungsweise Leichtketten in Urin oder Serum, alternativ der Nachweis ei- ner Plasmazelldyskrasie aus dem Kno- chenmark. Ist eines davon positiv, dann steht die Diagnose „Primäre Amyloi- dose“ beziehungsweise AL-Amyloido- se, und die entsprechende Therapie kann eingeleitet werden. Anderenfalls, und erst hier, setzt die beschriebene aufwendige Diagnostik (DNA-Analy- se oder isoelektrische Fokussierung zum Nachweis aberranten Transthyre- tins, Spezialfärbungen des Bioptats und anderes) ein zum Nachweis hereditärer Amyloidoseformen, welche fünf- bis zehnmal seltener sind als die primäre
Amyloidose, oder einer sekundären Amyloidose, sollte deren Grundkrank- heit nicht offensichtlich sein. Dieser Al- gorithmus ist pragmatischer, verursacht wenig Aufwand und Zeit und führt gradlinig zur Diagnose. Die Suche nach einem Speziallabor kann in der Regel
entfallen, jedes kleine Krankenhaus ist in der Lage, die meisten Fälle vermute- ter Amyloidose schnell zu klären, ohne seine Ressourcen zu überschreiten.
Literatur
1. Falk RH, Comenzo RL, Skinner M: The systemic amyloidoses. N Engl J Med 1997;
337: 898–909.
Dr. med. Joachim B. Siegmund Lipaer Straße 9a
12203 Berlin
A-861
M E D I Z I N DISKUSSION
Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 13, 2. April 1999 (57)
Einfache Diagnostik
Zu dem Beitrag von
Prof. Dr. med. Reinhold P. Linke, Prof. Dr. med. Klaus Altland, Dr. med. Jutta Ernst,
Prof. Dr. med. Liselotte Gerhard, Dr. med. Hartmut Michels,
Prof. Dr. med. Wolfgang Saeger und Prof. Dr. med. Friedrich Willig in Heft 42/1998
Das von Herrn Kollegen Sieg- mund dargestellte Verfahren ent- spricht dem Vorgehen, das in der Ar- beitsgruppe von M. Skinner (2) zur Klassifizierung der Amyloidosen an- gewendet wird. Mein Kommentar:
Die monoklonale Gammopathie (MGP) wird als AL-Amyloid-spezifi- scher Marker eingesetzt, was aus vier Gründen zu Fehldiagnosen führen kann.
« Da eine MGP in nur fünf bis zehn Prozent zu einer AL-Amylo- idose führt, werden alle anderen
Nicht-AL-Amyloidosen an Hand der MGP zu AL-Amyloidosen (falsch po- sitive Diagnose).
¬ Da bei AL-Amyloidosen im- merhin in 15 bis 30 Prozent (je nach Methode) eine MGP nicht auffindbar ist, würden diese Fälle als Nicht-AL- Amyloidosen eingestuft (falsch nega- tive Diagnose).
Bei einer im Alter nicht selte- nen Kombination einer chronischen Entzündung und einer MGP könnte man zwischen einer AA- und einer AL-Amyloidose nicht unterscheiden.
Auch eine dritte Amyloidose, die ATTR-Amyloidose, ist bei dieser Kon- stellation möglich.
Schlußwort
® Weiteren Anlaß zu Fehldia- gnosen geben folgende Kombinatio- nen: (a) die AA-Amyloidose, ohne anamnestische Angaben einer chroni- schen Entzündung, (b) die seltenen chemisch verschiedenen hereditären Amyloidosen und (c) die Doppel- und Mehrfach-Amyloidosen.
Diese von Skinner propagierte ab- schätzende Diagnostik ist in einer Rei- he von Fällen weder gradlinig noch ko- stengünstig, wie ein kürzlich veröffent- lichter Fallbericht belegt (1). Mit einer adäquaten Immunhistochemie hätte dieser Fall innerhalb von zwei Tagen geklärt sein können, und dieser Fallbe- richt wäre überflüssig gewesen. Im Ge- genteil, es wurde mit einem nicht ge- ringen Aufwand versucht, andere Amyloid-Klassen, allerdings auch nur indirekt, auszuschließen. Daher blieb bei diesem Fall trotz des Aufwandes ei- ne definitive Diagnose versagt, und die Untersuchung gibt sich mit einer Aus- schlußdiagnose zufrieden. Ein zweiter Fall wurde in verschiedenen Arbeits- gruppen mit unterschiedlichen diagno- stischen Methoden bearbeitet. In der einen Arbeitsgruppe wurde dieser Fall mit Hilfe der abschätzenden Diagno- stik als Aλ-Amyloidose und in der an- deren Arbeitsgruppe mit Hilfe der markergestützten Immunhistochemie als ATTR-Amyloidose diagnostiziert.
Die Aminosäuresequenzierung des isolierten Amyloidfibrillen-Proteins durch uns und die DNA-Sequenzie- rung haben die markergestützte Dia- gnose einer ATTR-Amyloidose be- stätigt.
Der Einsatz spezifischer Marker für die Diagnostik der einzelnen Amy- loid-Klassen hat zu eindeutigen Ergeb- nissen geführt. Sie hat aber auch ge- zeigt, daß die AL-Amyloidose nicht immer „primär“ und die „entzün- dungsassoziierte“ nicht immer eine AA-Amyloidose darstellt. Bekannt ist auch eine „primäre“ AA-Amyloidose und eine hereditäre AL-Amyloidose sowie eine ATTR-Amyloidose mit ei-
Praktische Hinweise zur Diagnose und Therapie
generalisierter Amyloidosen
ner MGP. Man findet auch AA-Amy- loidosen bei Hämodialyse. Außerdem können Mehrfach-Amyloide in dem abschätzenden Schema nicht erkannt werden, da sie nicht vorgesehen sind.
Da die adäquate Immunhistochemie in etwa 97 Prozent die pathogenetisch ex- akte Diagnose stellt, ist sie die schnell- ste, präziseste und daher auch kosten- günstigste. Sie ist es vor allem auch des- halb, weil sie allein an einer Biopsie auch ohne Kenntnis der Anamnese, ohne klinische Daten und jedwede weiteren Spezialuntersuchungen er- stellt werden kann. Die Diagnose ist definitiv und führt unmittelbar zur amyloidklassenspezifischen Therapie.
Außerdem kann eine Kombination von Immunhistochemie und Kongo- rotfärbung zur Frühdiagnose (bis hin zur präklinischen Diagnose) eingesetzt werden, was keine andere Methode bisher leistet, mit all den Möglichkei- ten einer frühzeitigen Therapie, bevor noch irreparable Organschäden aufge- treten sind (6). Wegen dieser Vorteile der markergestützten Diagnose wer- den die Amyloidosen und deren Pa- thogenese in Zukunft immer mehr über Markerproteine („no marker, no diagnosis“) sicher diagnostiziert wer- den und die eher abschätzenden und entsprechend unpräziseren Methoden verdrängen.
Eine Reihe von Kollegen haben sich mit Fragen auch direkt an die Au- toren gewandt. Auch für diese Anfra- gen und das rege Interesse danken die Autoren. – Zur immer wieder gestell- ten Frage nach dem kommerziellen Er-
werb von erprobten Antikörpern kann ich nur sagen, daß es derzeit keinen kompletten Satz von Antikörpern zu kaufen gibt, welcher die häufigsten Amyloid-Klassen sicher unterscheiden kann. Auch sind die von uns hergestell- ten, erprobten und seit über zehn Jah- ren in der Diagnostik eingesetzten An- tikörper (noch) nicht kommerzialisiert.
Eine Ausnahme bildet unser monoklo- naler Anti-AA-Antikörper mc1 (4), der von der Firma Dakopatts vertrie- ben wird. Er erkennt entzündungsbe- dingte, reaktive, früher „sekundär“ ge- nannte AA-Amyloide des Menschen, nicht aber von Tieren, und zwar auf kryostat- und formalinfixierten und in Paraffin-eingebetteten Gewebeschnit- ten. Der Antikörper mc1 ist auch an Ultradünnschnitten in der Immunelek- tronen-Mikroskopie einsetzbar (5).
Zur Erkennung etwa von Aλ- und Aκ- Amyloidosen können in bestimmten Fällen auch Leichtkettenantikörper verwendet werden, wobei falsch negati- ve und falsch positive Reaktionen be- sondere Aufmerksamkeit verdienen.
ATTR- und Aβ2m-Amyloide können unter Umständen über Antikörper ge- gen die entsprechenden Vorläuferpro- teine erkannt werden.
Eine weitere Frage bezog sich auf die zytostatische Therapie von Amyloi- dosen vom Immunglobulintyp, vor al- lem auf die Dauer solch einer Therapie, da nur ein gewisser Prozentsatz von Pa- tienten von dieser Therapie profitiert.
Vorausgesetzt, der Patient kann diese Therapie tolerieren, kann man nach Kyle et al. (3) in einer Serie von Zy-
klen eine mehrmonatige Therapie durchführen. Bei der Beurteilung des Therapieerfolges bewegt man sich in einem breiten Mittelfeld zwischen zwei Extremen, das jedoch mehr auf der Sei- te des ersten, ungünstigeren Extrems liegt. Entweder schreitet die Krankheit trotz der Therapie ohne Besserung un- aufhaltsam fort, oder die Krankheit spricht auf die Behandlung an. Die Bes- serung kann in einer subjektiven Besse- rung, in einem objektiven Sistieren der Progression der Krankheit oder sogar in einer Besserung der Symptomatik liegen, einschließlich objektiver Zei- chen (Erniedrigung der Konzentration des [falls vorhandenen] monoklonalen Proteins im Plasma und/oder Urin). Im ersten Fall wird man einen Abbruch der Therapie und im zweiten Fall eine Fortsetzung der Therapie erwägen. Da nur in einzelnen, seltenen Fällen die Amyloidose auch ohne Therapie rück- läufig bleibt, wird man im allgemeinen bei Zeichen der Besserung eine wei- tere Therapie ins Auge fassen müssen.
– Abbildung 3 stammt dankenswerter- weise von Herrn Dr. W. Fuhrmann, Stuttgart.
Literatur
1. Case Records of the Massachusetts General Hospital (Case 20-1998). N Engl J Med 1998; 338: 1905–1913.
2. Falk RH, Comenzo RL, Skinner M: The systemic amyloidoses. N Engl J Med 1997;
337: 898–909.
3. Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Therneau TM: A trial of three regimes for primary amy- loidosis: colchicine alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone, and colchicine. N Engl J Med 1997; 336:
1202–1207.
4. Linke RP: Monoclonal antibodies against amyloid fibril AA. Production, specificity and use for immunohistochemical localiza- tion and classification of AA-type amylo- idosis. J Histochem Cytochem 1984; 32:
322–328.
5. Linke RP, Huhn D, Casanova S, Donini U:
Immunoelectron microscopic identifica- tion of human AA-type amyloid: explora- tion of various monclonal AA-antibodies, methods of fixation, embedding and of other parameters for the protein-A gold method. Lab Invest 1989; 61: 691–697.
6. Michels H, Linke RP: Clinical benefits of diagnosing incipient AA amyloidosis in pe- diatric rheumatic disease as estimated from a retrospective study. Amyloid: Int J Exp Clin Invest 1998; 5: 200–207.
Prof. Dr. med. Reinhold P. Linke Deutsche Gesellschaft für Amyloidkrankheiten e. V.
Max-Planck-Institut für Biochemie Am Klopferspitz 18a, Raum S-52 82152 Martinsried bei München A-862
M E D I Z I N DISKUSSION/FÜR SIE REFERIERT
(58) Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 13, 2. April 1999 Eine Östrogensubstitionsthera-
pie in der Postmenopause bietet Vor- und Nachteile. Die finnischen Auto- ren untersuchten 7 944 Frauen der Jahrgänge 1923 bis 1930, von denen 988 unter einer Östrogensubstituti- onstherapie standen und 757 vorüber- gehend dieser Therapie unterzogen wurden. Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich über 53 305 Personen- jahre. Unter der Östrogentherapie kam es zu einer signifikanten Abnah- me kardiovaskulärer Todesfälle. Die Zahl der Mammakarzinome wurde durch die Behandlung nicht beein-
flußt, hingegen stieg das Risiko, ein Endometriumkarzinom zu entwik- keln, deutlich an. Die Zahl der akuten Myokardinfarkte reduzierte sich zwar um 50 Prozent, die Morbilität bei kar- diovaskulären Erkrankungen wurde jedoch nicht beeinflußt. w
Sourander L, Rajala T, Räihä I, Mäkinen J, Erkkola R, Helenius H: Cardiovascular and cancer morbidity and mortality and sudden cardiac death in postmenopausal women on oestrogen replacement thera- py (ERT). Lancet 1998; 352: 1965–1969.
Department of Geriatrics Obstetrics and Gynaecology and Biostatistics, Uni- versity of Turku, Turku, Finnland.
Vor- und Nachteile der Östrogentherapie
Den Verfassern des Beitrages
„Therapie des Clusterkopfschmer- zes“ ist zu ihrer umfassenden und er- schöpfenden Darstellung der Thema- tik sehr zu gratulieren.
Trotzdem seien einige ergänzen- de Erläuterungen zu der im Beitrag erwähnten Prophylaxe und Therapie des Clusterkopfschmerzes mittels hy- perbarer Oxygenation gestattet.
Nachdem einerseits bei der Ätio- pathogenese des Clusterkopfschmer- zes Entzündungsvorgänge ungeklär- ter Ursache im Bereich des Sinus cavernosus und der V. ophthalmica superior diskutiert werden, existieren jedoch auch Hinweise auf eine Mitbe- teiligung serotonerger Stoffwechsel- wege sowie von Neuropeptiden wie Substanz P (2, 3, 4, 6).
Die Rationale der Durchführung einer hyperbaren Sauerstofftherapie ist somit, neben einer allgemeinen Verbesserung der Oxygenierung, in einem vasokonstriktiven und anti- ödematösen Effekt, agonistischer Wirkung auf das serotonerge System sowie Modulation von Neuropepti- den (Substanz P) zu sehen.
Die in der wissenschaftlichen Li- teratur publizierten Ergebnisse be- züglich der Therapie des Clusterkopf- schmerzes mittels hyperbarer Oxyge- nation zeigen einen äußerst positiven Effekt in bezug auf das Schmerzge- schehen (1, 2, 5). In einem Fall konn- ten sogar auch dann noch Therapieer- folge erzielt werden, als auf alle ande- ren Behandlungsschemata refraktär reagiert wurde, auch auf normobare Sauerstoffinhalation (7). Berücksich- tigt werden muß jedoch bei der Inter- pretation dieser Befunde die jeweils relativ geringe Fallzahl.
Es liegen eine Vielzahl von Fall- berichten über die Kupierung akuter Clusterkopfschmerzattacken als auch Berichte über eine prophylaktische Wirkung der hyperbaren Oxygenati- on vor, was angesichts der hervorra-
genden Verträglichkeit, und unter Berücksichtigung der entsprechenden Kontraindikation, vielversprechende Therapieoptionen ohne wesentliche klinisch signifikante Nebenwirkungen eröffnet. Besonders interessant ist die hyperbare Oxygenation, trotz der be- reits beschriebenen Therapieergeb- nisse mittels spezifischer Pharmako- therapie, für Patientengruppen, für
die eine Pharmakotherapie nicht oder nur eingeschränkt in Frage kommt.
Hierzu zählen zum Beispiel Patienten, die an entsprechenden Medikamente- nallergien leiden, Patienten, die einer Pharmakotherapie prinzipiell zurück- haltend gegenüberstehen, als auch ge- gebenenfalls junge Frauen mit Kin- derwunsch.
Literatur bei den Verfassern.
Dr. med. Erwin G. Boss Dr. med. F.-Alfred Buchner Euro-Med-Clinic
Europa-Allee 1 90763 Fürth
Die Behandlung des episodischen und des chronischen Clusterkopf- schmerzes mit hyperbarem Sauerstoff ist ein wichtiges, aktuelles Forschungs- feld in der Entwicklung neuer Thera- pieverfahren. Ein erster Einzelfallbe- richt zur Effektivität der hyperbaren Sauerstofftherapie wurde von Weiss et al. (1989) publiziert. Eine italienische Arbeitsgruppe führte in der Folgezeit
dann mehrere Studien durch, wobei auch eine Plazebokontrolle in Form von normobarem Sauerstoff berück- sichtigt wurde. Dabei zeigte sich, daß bei etwa 90 Prozent der Patien- ten, die hyperbarem Sauerstoff zur Attackentherapie ausgesetzt wurden, eine vollständige Kupierung der Clu- sterattacken erzielt werden konnten.
Bei zirka der Hälfte der behandelten Patienten konnte sogar ein Sistieren der Clusterperiode beobachtet wer- den. Dagegen konnte die Plazebobe- handlung mit normobarem Sauerstoff keinen therapeutischen Effekt errei- chen. Ähnliche Ergebnisse erzielten auch Untersuchungen einer spani- schen Arbeitsgruppe (Pascual et al., 1995) bei vier Patienten. Tatsächlich ist somit die hyperbare Sauerstoff- therapie eine interessante Option in der Akutbehandlung, insbesondere aber auch möglicherweise in der Vor- beugung von weiteren Clusterkopf- schmerzanfällen. Die gegenwärtige Datenlage zur Effektivität ist jedoch noch sehr lückenhaft, es liegen nur we- nige Studien mit sehr geringen Fall- zahlen vor. Daher ist es derzeit zu früh, die hyperbare Sauerstofftherapie als routinemäßiges Therapieverfahren bei Clusterkopfschmerz anzusehen.
Dies gilt auch deshalb, da mannigfalti- ge, hocheffektive und insbesondere auch sehr pragmatisch einsetzbare Therapiealternativen bestehen, die sich in vielfältigen Studien bewährt ha- ben. Liegt jedoch eine Therapieresi- stenz vor oder liegen Kontraindikatio- nen für die in der Übersicht beschrie- benen Therapiemaßnahmen vor, ist ein Therapieversuch mit hyperbarem Sauerstoff aufgrund der derzeitigen Datenlage in spezialisierten Zentren durchaus in Erwägung zu ziehen.
Literatur bei den Verfassern
Prof. Dr. med. Dipl.-Psych. H. Göbel Neurologisch-verhaltensmedizinische Schmerzklinik in Kooperation mit der Universität Kiel
Heikendorfer Weg 9–27 24149 Kiel
A-863
M E D I Z I N DISKUSSION
Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 13, 2. April 1999 (59)
Therapie des
Clusterkopfschmerzes
Zu dem Beitrag von Prof. Dr. med. Dipl.-Psych.
Hartmut Göbel,
Prof. Dr. med. Hans-Christoph Diener, Prof. Dr. med. Karl-Heinz Grotenmeyer und Dr. med. Volker Pfaffenrath in Heft 44/1998
