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en Amyloidosen liegen Störun- gen der Proteinfaltung zugrunde, die dazu führen, dass sich lösli- che Proteine infolge einer Konforma- tionsänderung als unlösliche fibrilläre Aggregate ablagern. Dies kann extra- zellulär oder intrazellulär, systemisch oder lokalisiert erfolgen. Bis heute sind mehr als 20 amyloidogene Protei- ne bekannt.Das klinische Bild ist vielgestaltig und meist uncharakteristisch. Die Ein- teilung der systemischen Amyloidosen in primäre und sekundäre Formen ist durch eine Klassifizierung nach dem amyloidbildenden Protein ersetzt worden (Tabelle 1).
Nichterbliche systemische Amyloi- dosen werden durch Immunglobulin- Leichtketten (AL-Typ), Fragmente des Akute-Phase-Proteins Serum-Amylo- id-A (AA-Typ) oder fibrillär polymeri- siertes 2-Mikroglobulin verursacht.
Erbliche Formen treten infolge geneti- scher Varianten physiologischer Pro- teine auf. In der Mehrzahl handelt es sich um Transthyretin(TTR)-Varian- ten.
Grundlegende Aspekte der Diagnostik
Wenn klinisch der Verdacht besteht (Ta- belle 2), muss die Amyloidose bioptisch gesichert werden. Einen ersten Hin- weis in Formalin-fixierten Gewebepro- ben liefern diffuse und/oder (peri-) vas- kuläre interstitielle Einlagerungen eines amorphen homogenen Materials. Diese verhalten sich in Hämatoxylin-Eosin ge- färbten Schnittpräparaten der Routine- diagnostik eosinophil. Die histochemi- sche Kongorot-Färbung stellt das Amy- loid rötlich dar; polarisationsoptisch leuchtet es, je nach Schnittdicke, grün- gelblich bis rot. Mit entsprechenden Filtersystemen können bereits kleinste Amyloideinlagerungen fluoreszensmi- kroskopisch im Kongorot-gefärbten Ge- webe erkannt werden (1e).
Für die Therapie ist es entscheidend, nach der histochemischen Diagnosesi- cherung den Typ der Amyloidose zu be- stimmen (1). Hinweise können die Be- gleitumstände (Komorbidität, Herkunft, Laborbefunde, Familienanamnese), die Anamnese und die klinische Manifesta- tion geben.Wegen der unterschiedlichen therapeutischen Konsequenzen ist es er-
forderlich, das ursächliche Protein ein- deutig zu identifizieren. Nach Meinung der Autoren gelingt dies am besten immunhistochemisch; in Zweifelsfällen kommen auch andere, zum Beispiel bio- chemische Untersuchungen infrage.
AL-Amyloidose
Der AL-Amyloidose liegt eine mono- klonale, meist nichtmaligne Plasmazell- erkrankung zugrunde. Die Inzidenz be- trägt fünf bis 13 Personen pro einer Million Einwohner/Jahr in der norda- merikanischen Bevölkerung (2). Für Europa existieren keine epidemiologi- schen Daten. Charakteristische klini- sche Zeichen sind selten. Makroglossie, periorbitale Blutungen (Abbildung 1) und das so genannte „shoulder pad sign“ – Amyloidablagerungen periarti- kulär, die wie „Schulterpolster“ ausse- hen – können richtungsweisend sein.
Am häufigsten befallen sind Niere, Herz, Darm (Abbildung 2), Leber und autonomes Nervensystem (3). Gele- gentlich sind auch Muskeln – in Form einer Myopathie – betroffen (2e, 3e).
Ein bis vier Prozent der Patienten mit monoklonaler Gammopathie un-
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Fortschritte in der
Diagnostik und Therapie der Amyloidosen
Zusammenfassung
Amyloidosen sind lebensbedrohliche Kompli- kationen von chronischen Entzündungen und monoklonalen Gammopathien oder treten als familiäre Erkrankung mit autosomal-dominan- tem Erbgang auf. Zugrunde liegt eine Ablage- rung löslicher Serumproteine in Organen, Ge- fäßen und Nerven. Die Mehrzahl der Amyloido- sen ist heute effektiv behandelbar. Eine opti- male Versorgung der Patienten setzt voraus, dass die klinische Symptomatik in ihren Be- sonderheiten und Variationen bekannt ist und rasch die richtigen diagnostischen und thera- peutischen Schritte erfolgen. Hierzu muss das verursachende Protein identifiziert werden. Da die heute zur Verfügung stehenden Therapie-
formen sehr spezifisch und eingreifend sind, sollten Patienten an ein Zentrum mit speziellen Erfahrungen und der Möglichkeit einer inter- disziplinären Betreuung überwiesen werden.
Schlüsselwörter: Amyloidose, Kardiomyopa- thie, Polyneuropathie, nephrotisches Syndrom, Transplantation
Summary
Progress in the diagnosis and treatment of amyloidosis
Amyloidosis arises as a life-threatening compli- cation of chronic inflammation and monoclonal gammopathy, or develops as inborn disease
with autosomal-dominant inheritance. The un- derlying mechanism is the deposition of sol- uble serum proteins in organs, vessels and nerves. Nowadays, the majority of amyloidosis can be treated effectively. Optimal treatment requires awareness of the wide variety of pos- sible clinical presentations, and swift diagnosis and treatment. To this end, the causative pro- tein must be identified. Because current thera- pies are specific and invasive, patients should be transferred to a centre with particular expe- rience and the possibility of interdisciplinary support.
Key words: amyloidosis, cardiomyopathy, po- lyneuropathy, nephrotic syndrome, transplan- tation
Medizinische Klinik V (Direktor: Prof. Dr. med. Anthony Dick Ho), Universitätsklinikum Heidelberg
Stefan O. Schönland
bestimmter Signifikanz (MGUS) ent- wickeln im Median nach neun Jahren eine AL-Amyloidose (2, 4e). Die Dia- gnose wird durch den Nachweis der klonalen Plasmazellerkrankung mit- tels positiver Immunfixation in Serum und/oder im Urin sowie durch den Nachweis einer klonalen Plasmazell- vermehrung im Knochenmark ge- stützt. Eine neue sensitive Methode ist die quantitative Messung der freien Leichtketten im Serum (4). Bei Patien- ten ohne monoklonale Plasmazeller- krankung oder für die AL-Form unty- pischer klinischer Präsentation sollte eine Transthyretin-Amyloidose ausge- schlossen werden. Das mediane Über- leben der Patienten mit systemischer AL-Amyloidose beträgt ohne Behand- lung 10 bis 14 Monate nach Diagnose- stellung (2). Die Prognose hängt davon ab, welche und wie viele Organe befal- len sind. Patienten mit symptomati-
schem Herzbefall überleben median weniger als fünf Monate (2).
Die systemische Chemotherapie ist die einzige in Studien gesicherte und prognoseverbessernde Behandlung der Plasmazellerkrankung. Abhängig vom Alter und Allgemeinzustand des Patienten ist entweder eine konven- tionelle Chemotherapie oder eine Hochdosis-Chemotherapie mit autolo- ger Stammzelltransplantation (ASCT) indiziert. Ergebnisse aus Phase-2-Stu- dien belegen, dass durch die Hoch- dosis-Chemotherapie mit Melphalan (HDM) in einer Dosierung von 140 bis 200 mg/m2und anschließender ASCT bei bis zu 50 Prozent der Patienten hä- matologisch eine komplette Remissi- on erreicht werden kann (5); diese Pa- tienten haben einen signifikanten Überlebensvorteil.
Detaillierte Ergebnisse einer ran- domisierten Phase-3-Studie, die eine
konventionelle mit der HDM-Thera- pie vergleicht, liegen bisher nicht vor (5e). In einer retrospektiven Matched- pair-Analyse der Mayo-Klinik konnte jedoch ein signifikanter Vorteil für HDM-behandelte Patienten heraus- gearbeitet werden (6). Die Indikation zur Behandlung mit HDM und ASCT sollte daher bei jedem Patienten mit systemischer AL-Amyloidose in Ab- hängigkeit von den in der Grafik ge- nannten Kriterien geprüft werden.
Die Transplantations-assoziierte Mor- talität wurde in Studien mit bis zu 40 Prozent angegeben (7, 6e); sie konnte aber im Laufe der Zeit durch Patienten- auswahl und Reduktion der Toxizität der Konditionierungstherapie auf un- ter 15 Prozent (5, 8) gesenkt werden.
In der Medizinischen Klinik V der Universität Heidelberg wurden bisher 58 Patienten mit AL-Amyloidose in Phase-2-Studien mit einer HDM-The-
´ Tabelle 1 1
Nomenklatur der Amyloidosen
Amyloidose-Typ (Kurzbezeichnung) Vorläufer-Protein Klinische Assoziation/Manifestationen erworben
AA Serumamyloid A rheumatoide Arthritis, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen,
Bronchiektasen, Tuberkulose, Lepra, Lues, Mukoviszidose, angeborene periodische Fiebersyndrome
AL oder AH Immunglobulin: leichte (L) monoklonale Gammopathie,
oder schwere (H) Kette multiples Myelom und M. Waldenström
Aβ2M β2-Mikroglobulin Dialyse
ATTR Transthyretin senile systemische Amyloidose
erblich
ATTR Transthyretin FAP (familiäre Amyloid-Polyneuropathie):
periphere Polyneuropathie und autonome Neuropathie, Kardio- und Nephropathie, Glaskörpertrübung
FAC (familiäre Kardiomyopathie) leptomeningeale Form (sehr selten)
AFib Fibrinogen Aα Nephropathie, Petechien
Apo A1/2 Apolipoprotein(fragmente) Nephro-, Polyneuro-, Hepatopathie, Magengeschwüre
ALys Lysozym Nephropathie
AGel Gelsolin Hornhauttrübungen, Polyneuropathie (früher FAP-IV, finnischer Typ)
Aβ Amyloid-β-precursor-Protein hereditäre zerebrale Hämorrhagie mit Amyloidose, holländischer Typ
ACys Cystatin C hereditäre zerebrale Hämorrhagie mit Amyloidose,
isländischer Typ
ABri/ADan Bri-Gen-Produkt hereditäre Demenz vom britischen/dänischen Typ
rapie und ASCT behandelt. Die Mor- talität dieser Therapie beträgt circa fünf Prozent. 55 Prozent der auswert- baren Patienten erreichten eine kom- plette Remission der Plasmazeller- krankung. Eine Verbesserung der Or- ganfunktionen wurde bei 41 und eine Stabilisierung bei 56 Prozent der beur- teilbaren Patienten beobachtet. Das Gesamtüberleben nach drei Jahren liegt bei 77 Prozent (Grafik) (8, 9).
Fünf bereits dialysepflichtige Pati- enten konnten ohne schwere Kompli- kationen stammzelltransplantiert wer- den. Künftig könnten Substanzen wie Bortezomib oder Lenalidomid neue Therapiemöglichkeiten für Patienten mit Rezidiv nach der Primärtherapie oder persistierender hämatologischer Krankheitsaktivität eröffnen. Pro- spektive Phase-1/2-Studien zur Be- handlung der AL-Amyloidose mit die- sen Wirkstoffen wurden begonnen.
Erste ermutigende Ergebnisse einer retrospektiven Auswertung zur alloge- nen Stammzelltransplantation bei der AL-Amyloidose liegen vor (10).
AA-Amyloidose
Weltweit kommt am häufigsten die AA-Amyloidose vor. Sie wird vor al- lem bei chronisch-entzündlichen Sy- stemerkrankungen diagnostiziert. Das Amyloid entsteht aus einer Degradati- on von überschüssigem Akute-Phase- Protein Serumamyloid A. Die AA- Amyloidose tritt bei circa ein bis fünf Prozent der in Tabelle 1 genannten Er- krankungen auf. Bei zehn Prozent der Patienten kann die Grunderkrankung der AA-Amyloidose nicht identifiziert werden. Befallen sind häufig:
>die Niere
>die Leber
>die Milz
>und immer der Magen-Darm-Trakt (typische Symptomatik) (Tabelle 2).
Frühdiagnose und konsequente Therapie mit anti-inflammatorischen Substanzen sind die Grundlagen für eine erfolgreiche Behandlung der AA- Amyloidose.
Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) wird autosomal-rezessiv ver-
erbt. Es ist durch rezidivierende Fie- berschübe mit begleitender Polyse- rositis und dem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer AA-Amyloi- dose charakterisiert. Diese bestimmt die Prognose der Patienten. FMF be- trifft überwiegend Menschen, die aus dem östlichen Mittelmeerraum stam- men. Die Diagnose kann bei Patien- ten aufgrund der Familienanamnese und ethnischen Zugehörigkeit klinisch und/oder auf der Basis etablierter Diagnosekriterien (11) gestellt wer- den.
Eine Colchicintherapie ist effizient und muss lebenslang durchgeführt werden. Sie kann die Entwicklung ei- ner Amyloidose verhindern (12, 7e).
Für andere genetisch bedingte Fieber- syndrome und chronisch-rheumati- sche Erkrankungen wurde eine Wir- kung des TNFα-Antagonisten Etaner- cept in Phase I/II Studien gezeigt (13, 8e), wobei Ergebnisse prospektiv-ran- domisierter Studien bisher noch nicht vorliegen. 1,3-Propandisulfonat – die erste Substanz, die die Fibrillenbil- dung verhindern und zur Dissoziation von Fibrillenablagerungen führen soll – wird derzeit in einer klinischen Pha- se-2/3-Studie untersucht (14).
Transthyretinassoziierte- und andere hereditäre Amyloidosen
Transthyretinassoziierte Amyloidosen
Hereditäre Amyloidosen umfassen ei- ne klinisch und genetisch heterogene Gruppe autosomal-dominant vererb- ter Krankheiten mit Manifestation im Erwachsenenalter. Am häufigsten sind sie durch Transthyretin(TTR)-Varian- ten verursacht. TTR ist ein Serumpro- tein, das überwiegend in der Leber gebildet wird. Es ist bereits in physio- logischer Form leicht amyloidogen und bedingt im Alter die senile syste- mische Amyloidose (9e). Die Diffe- renzierung der mehr als 80 bekann- ten TTR-Mutanten erfolgt in speziali- sierten Labors mittels isoelektrischer Fokussierung im Harnstoffgradienten (10e) und Sequenzierung des TTR- Gens.
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A2240 Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 103⏐⏐Heft 34–35⏐⏐28. August 2006
´ Tabelle 2 1
Organbefall mit typischen klinischen und apparativen Befunden
Organ Befund
Niere nephrotisches Syndrom, Ödeme, Hypotonie
Herz diastolische (und systolische) Dysfunktion, Myokardhypertrophie, Dyspnoe, Schwindel, Palpitationen
Ruhe-EKG Erregungsausbreitungsstörungen (RSB, LSB, LAH) Pseudoinfarktzeichen, Niedervoltage
Echokardiographie septal betonte, konzentrische Hypertrophie diastolische Funktionsstörung
„Granular sparkling“ (erhöhte Myokardechogenität) Perikarderguss
Langzeit-EKG ventrikuläre Extrasystolen, verminderte Herzfrequenzvariabilität Nervensystem peripher: motorische, sensible und autonome Neuropathie,
orthostatische Dysregulation
zentral (sehr selten): Krampfanfälle, rezidivierende Blutungen, Demenz Magen-Darm- Blutungen, Gewichtsverlust, Magenulzera, Malabsorption, hypomotile Kanal Funktionsstörungen, Pseudoobstruktion, Darminfarkte
Leber/Milz Hepatosplenomegalie, Gerinnungsstörungen, Makroglossie, Weichteile Gelenkschwellungen, Hauteinblutungen, Lymphknotenschwellungen,
Ablagerungen in der Haut, Myopathie
Auge Ablagerungen in Bindehaut, Hornhaut, Augenmuskeln (Doppelbilder), Glaskörper (Visusreduktion) und Augenlidern
RSB, Rechtsschenkelblock; LSB, Linksschenkelblock; LAH, Links-anteriorer Hemiblock
Die am häufigsten vorkommende Methionin-30-Variante zeigt einen frühen und einen späten Altersgipfel.
In Deutschland kommen beide For- men vor. Unbehandelt bestimmen ei- ne fortschreitende Polyneuropathie, Herzrhythmusstörungen, Symptome der Kardiomyopathie, Diarrhöen mit Malabsorption und Kachexie sowie orthostatische Hypotonien das klini- sche Bild (15). Der Tod tritt im Allge- meinen fünf bis 15 Jahre nach Beginn der Symptomatik ein.
Amyloidosen können mit Augenbe- teiligungen einhergehen (Abbildung 3) (11e). Nierenfunktionsstörungen führen bei zehn Prozent der Patienten zur Dialysepflichtigkeit (12e, 16). Eini- ge TTR-Mutationen sind durch einen prädominanten oder sogar isolierten Herzbefall gekennzeichnet und mani- festieren sich oft erst spät (17). Selten gibt es TTR-Varianten, bei denen Amyloid bevorzugt im ZNS abgela- gert wird (13e).
Die orthotope Lebertransplantati- on ist bisher die einzige effektive The- rapie der TTR-Amyloidosen. In frühen Krankheitsstadien kann durch die Entfernung der Leber als Haupt- syntheseort des TTR die Krankheits- progression gestoppt werden (14e).
Da die Leber bis auf die Synthese des mutanten TTR funktionsfähig ist, kann sie Empfängern mit verkürzter Lebenserwartung transplantiert wer- den (so genannte Domino-Transplan- tation) (18). Bisher wurde über nur ei- nen Patienten berichtet, der nach ei- ner Domino-Transplantation eine schwere Polyneuropathie mit Amy- loidnachweis im Rektum entwickelte
(15e). Allerdings sind subklinische Ablagerungen von Amyloid bereits wenige Jahre nach Transplantation ei- ner TTR-Leber nachweisbar (16e).
Domino-Transplantierte müssen da- her sorgfältig im Hinblick auf eine Amyloidose überwacht werden.
Weil manifeste Symptome meistens nicht rückbildungsfähig sind und das Komplikationsrisiko des Eingriffs mit zunehmender Krankheitsdauer steigt, müssen Diagnose und Indikation zur Transplantation bei TTR-Amyloido- sen frühzeitig gestellt werden (19). Ist eine Herzamyloidose klinisch mani- fest oder liegen klinisch relevante au- tonome Störungen vor, hat eine Le- bertransplantation nur noch einen be- grenzten therapeutischen Effekt. Ein
„paradoxes“ Fortschreiten der Kar- diomyopathie nach Lebertransplanta- tion ist durch Anlagerung von nativem TTR (Wildtyp-TTR) möglich (17e).
Für Patienten mit führender Herz- beteiligung kann eine Herztransplan- tation, gegebenenfalls auch eine kom- binierte oder sequenzielle Herz-Le- ber-Transplantation, indiziert sein. Ei- ne fortgeschrittene Niereninsuffizienz stellt eine Indikation zur kombinier- ten Leber-Nieren-Transplantation dar.
Bisher sind weltweit über 800 Leber- transplantationen zur Behandlung von TTR-Amyloidosen erfolgt, davon etwa 350 in Domino-Technik. Die Ergebnis- se werden in einem Register dokumen- tiert und analysiert (www.fapwtr.org).
Die 5-Jahres-Überlebensrate nach Le- bertransplantation beträgt 77 Prozent (18). Künftige Therapieoptionen sind auf die Entwicklung von Substanzen gerichtet, die das physiologische TTR stabilisieren oder die Fibrillenbildung hemmen (18e).
Andere erbliche Amyloidosen
Bislang sind sechs weitere Proteine bekannt, bei denen genetische Verän- derungen zu systemischen oder organ- bezogenen Amyloidosen führen (19e) (Tabelle 1). Gesicherte Therapien exi- stieren für diese seltenen Erkrankun- gen nicht.
Abbildung 2:
MRT des Abdomens eines Patienten mit AL-Amyloidose und Subileus.
Typisch ist die ubiquitäre Darmwandverdickung.
Abbildung 1:
Periorbitale Blutungen bei einem Patienten mit AL-Amyloidose.
Neue Möglichkeiten der kardialen Diagnostik und Therapie der Amyloidosen
Kardiale Ereignisse führen bei mehr als der Hälfte der Patienten mit Amy- loidose zum Tod (2, 20). Klinisch mani- festiert sich eine kardiale Beteiligung meist mit unspezifischen Symptomen, wie zum Beispiel nachlassender Lei- stungsfähigkeit, zunehmender Bela-
stungsdyspnoe, peripheren Ödemen, Palpitationen oder Synkopen. Spezifi- sche Hinweise können apparative Un- tersuchungsverfahren geben (Tabelle 2).
Zur Einschätzung der myokardia- len Schädigung beziehungsweise kar- dialen Funktionseinschränkung sowie der Prognose sollten das kardiale Tro- ponin-T (cTNT) und das brain-natriu- retische-Peptid (NT-proBNP) be- stimmt werden (20, 21). Mithilfe der Endomyokardbiopsie kann eine kar- diale Amyloidose gesichert werden,
wenngleich das Risiko für einen Peri- karderguss – insbesondere bei rechts- ventrikulärer Biopsie – nicht zu ver- nachlässigen ist. Im Patientenkollektiv der Universität Heidelberg ist es bei 17 Prozent der rechtsventrikulären und bei sechs Prozent der linksventri- kulären Biopsien zu einem Perikard- erguss gekommen. Insgesamt ist das Risiko für einen Perikarderguss nach Biopsie bei Amyloidose im Vergleich zu anderen Indikationen etwa verdop-
pelt, sodass in diagnostisch unklaren Situationen die risikoärmere linksven- trikuläre Biopsie vorgezogen werden sollte. Bei nichtinvasiver Diagnose entsprechend der jüngst publizierten Konsensusmeinung zur Organbeteili- gung (22) wäre im Heidelberger Pati- entenkollektiv bei 20 Prozent der Pati- enten eine kardiale Amyloidose nicht diagnostiziert und bei drei Prozent wäre eine falschpositive Diagnose ge- stellt worden. Patienten mit einer be- gleitenden Myokarditis, die eine be- sonders schlechte Prognose aufwei-
sen, können sicher diagnostiziert wer- den (20e).
Aufgrund der Risiken der Myo- kardbiopsie werden alternative Ver- fahren untersucht, mit denen frühzei- tig eine kardiale Amyloidose nichtin- vasiv detektiert werden kann. Mit dem Gewebedopplerverfahren können be- reits leichte Einschränkungen der linksventrikulären Funktion visuali- siert werden (21e, 22e). Die kardiale Magnetresonanztomographie erlaubt sowohl eine exakte morphologische als auch funktionelle Untersuchung (Abbildung 4). Einen zusätzlichen Nutzen scheint eine Kontrastmittel- verstärkung zu bieten (23e) (Abbil- dung 4). Speziell für die TTR-Amyloi- dose konnte ein nuklearmedizinisches Verfahren (99mTc-DPD-Szintigra- phie) etabliert werden, das die Amy- loidverteilung im Körper, aber auch quantitativ im Herzen darstellt (24e).
Bei einer symptomatischen kardia- len Amyloidose sollten neben der The- rapie der Grunderkrankung die Mög- lichkeiten der modernen medika- mentösen Herzinsuffizienztherapie ausgeschöpft werden, wobei die Ver- träglichkeit einer ß-Blocker-Therapie eingeschränkt erscheint. Ob die Rate des plötzlichen Herztodes durch einen internen Kardioverter-Defibrillator reduziert werden kann, wird derzeit im Zentrum in Heidelberg geprüft.
Eine ausgeprägte Amyloidkardiomyo- pathie erschwert die kausale Therapie der AL- und TTR-Amyloidose.
Bei ausgewählten Patienten mit führender Herzbeteiligung, kann eine Herztransplantation nach Ausschluss einer limitierenden Nieren-, Darm- oder Nervenbeteiligung durchgeführt werden, um eine kardiale Dekompen- sation oder maligne Herzrhythmus- störungen im Rahmen der Chemothe- rapie beziehungsweise Lebertrans- plantation zu vermeiden. Formal stellt die Amyloidose nach dem Transplan- tationsgesetz noch eine Kontraindika- tion für eine Herztransplantation dar.
Aufgrund der verbesserten therapeu- tischen Möglichkeiten erscheint diese Position nicht mehr adäquat, muss aber im Hinblick auf die Organknapp- heit im Einzelfall kritisch betrachtet werden. Eine im Verlauf erneut auftre- tende Transplantatamyloidose (25e) A
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Kaplan-Meier-Blot des Gesamtüberlebens der in der Medizinischen Klinik V der Universität Hei- delberg mit Hochdosis-Therapie und autologer Stammzelltransplantation behandelten Patienten (n = 58); Einschlusskriterien: Alter bis 70 Jahre, Herzinsuffizienz < Stadium NYHA III, systolischer Blutdruck > 90 mm Hg, Allgemeinzustand gemäß WHO-Grad < 3 (außer durch Polyneuropathie be- dingt). OS, „overall survival“ (Gesamtüberleben)
Grafik
könnte durch eine kausale Therapie im Abstand von ungefähr sechs Mo- naten verhindert werden (23). Erfah- rungen zu solch einem Vorgehen sind jüngst publiziert worden (26e). Im Uni- versitätsklinikum Heidelberg wurden nach individueller Entscheidung bis- her fünf Patienten (3 AL-, 2 TTR-Pa- tienten) mit führender Herzamyloido- se erfolgreich herztransplantiert; Lang- zeitergebnisse stehen aus.
Neue Aspekte der Behandlung renaler Amyloidosen
Die spezifische Behandlung einer re- nalen Amyloidose umfasst neben der Einleitung einer Nierenersatztherapie bei fortgeschrittener Einschränkung der Nierenfunktion vor allem die The- rapie des nephrotischen Syndroms.
Wichtig ist die Prophylaxe des akuten Nierenversagens durch Vermeidung nephrotoxischer Substanzen wie nicht- steroidale Antirheumatika und Rönt- genkontrastmittel.
Bei etwa ein bis zwei Prozent aller Patienten, die in Europa jährlich neu
in ein chronisches Dialyseprogramm aufgenommen werden, ist eine syste- mische Amyloidose ursächlich. In ei- ner großen Serie von Patienten mit AL-Amyloidose wurde ein Drittel der Patienten mit renaler Beteiligung zum Zeitpunkt der Diagnose im Verlauf dialysepflichtig. Die mediane Dauer zwischen Diagnosestellung und Be- ginn der Dialyse lag bei 14 Monaten, das mediane Überleben nach Beginn des Nierenersatzverfahrens bei acht Monaten (27e). Eine Herzbeteiligung, rasche Verschlechterung der Nieren- funktion, kurze Erkrankungsdauer, höheres Alter und funktionsein- schränkende Beteiligung anderer Or- gansysteme beeinflussen das Überle- ben an der Dialyse.
Aufgrund der erhöhten Morbidität und Mortalität wurde die Hochdosis- Chemotherapie bei terminal nierenin- suffizienten AL-Amyloidose-Patien- ten bislang sehr kritisch beurteilt. Ak- tuelle Beobachtungen zeigen jedoch, dass diese Behandlung trotz der er- höhten Toxizität auch bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffi- zienz effektiv ist (24). Nach Errei- chen einer hämatologischen Remission
kann eine Nierentransplantation er- wogen werden.
Die vorliegenden Daten zur Nie- rentransplantation bei Patienten mit systemischer Amyloidose beruhen zum großen Teil auf Erfahrungen mit nierentransplantierten Patienten mit AA-Amyloidose. In bis zu 40 Prozent der Fälle wurden, insbesondere bei Weiterbestehen der entzündlichen Grundkrankheit, erneut Amyloidabla- gerungen im Transplantat beobachtet, was aber nur selten zum Transplantat- versagen führte. Der Ausgang einer Nierentransplantation wird vom Schweregrad der systemischen Mani- festationen der Amyloidose bestimmt.
Die Mortalität in der Frühphase nach Transplantation liegt mit bis zu 45 Pro- zent sehr hoch. Haupttodesursachen sind Infektionen und kardiale Ereignis- se. In einer Serie mit 62 nierentrans- plantierten Amyloidose-Patienten (AL- Amyloidose n = 8), lebten fünf Jahre nach Transplantation noch 65 Prozent.
Die Überlebensrate nach Nierentrans- plantation war für AL- und AA-Amy- loidose vergleichbar und bei jüngeren Patienten (< 45 Jahre) signifikant besser (28e). Auch zur Nierenlebendspende liegen aus kleineren Serien positive Da- ten zum Langzeitverlauf nach Nieren- transplantation vor (25).
Fazit für die Praxis
Amyloidosen sind lebensbedrohliche Systemerkrankungen. Für die Behand- lung stehen Erfolg versprechende The- rapien zur Verfügung, insbesondere wenn die Diagnose frühzeitig gestellt Abbildung 3:
Spaltlampenaufnahme bei Glaskörperamyloidose.
Das Spaltlicht fällt von links in das Auge.
Am linken Bildrand erkennt man unscharf Iris und Linse.
Im Fokus dargestellt sind die spinnengewebsartigen Glaskörpertrübungen.
Abbildung 4: Kardio-MRT.
Kurzachsenschnitt nach
Gadolinium-Kontrastmittelapplikation bei kardialer Amyloidose.
Dargestellt sind eine globale Hypertrophie sowie eine flaue Kontrastmittelanreicherung (Pfeile).
Symptome, die den Ausschluss einer Amyloidose erfordern
>Nephrotisches Syndrom
>Myokardhypertrophie ohne arterielle Hypertonie
>Orthostatische Dysregulation und Schwindel ohne vaskuläre Ursache
>Anhaltende Diarrhö
>Hepatomegalie
>Spontane Hauteinblutungen
>Rasch progrediente Polyneuropathie (PNP)
>PNP und kein Diabetes
>Karpaltunnel-Syndrom und monoklonale Gammopathie
Kasten
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A2244 Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 103⏐⏐Heft 34–35⏐⏐28. August 2006
wird (Kasten). Aufgrund der Komple- xität der Organschädigung und der The- rapieverfahren ist eine interdisziplinäre Betreuung dieser Patienten in speziali- sierten Zentren notwendig.
Manuskript eingereicht: 22. 8. 2005, revidierte Fassung angenommen: 4. 4. 2006
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Dieses Autorenmanuskript geht maßgeblich auf Diskus- sionen im Rahmen des „Arbeitskreises für Amyloidose- krankheiten an der Universität Heidelberg“ zurück. Die vorliegende Übersichtsarbeit ist das Ergebnis ausführli- cher Diskussionen und der langjährigen und kontinuierli- chen Zusammenarbeit mit Jörg Beimler, Nierenzentrum Heidelberg, Sektion Nephrologie der Medizinischen Uni- versitätsklinik; Thomas J. Dengler, Abteilung Kardiologie, Angiologie, Pneumologie, Medizinische Klinik III, Univer- sitätsklinikum Heidelberg; Stefan Dithmar, Universitäts- Augenklinik, Heidelberg; Hartmut Goldschmidt, Abteilung Hämatologie, Onkologie, Rheumatologie, Medizinische Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Heidelberg; Ute Hegen- bart, Abteilung Hämatologie, Onkologie, Rheumatologie, Medizinische Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg;
Burkhard M. Helmke, Pathologisches Institut, Universitäts- klinikum Heidelberg; Ernst Hund, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Heidelberg;Arnt V. Kristen,Abteilung Kardiologie,Angiologie, Pneumologie, Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum Heidelberg; Martina Müller-Schil- ling, Abteilung Gastroenterologie, Infektionskrankheiten, Vergiftungen, Medizinische Klinik IV, Universitätsklinikum Heidelberg; Reinhard Singer, Leiter des Arbeitskreises, Chirurgische Klinik, Universitätsklinikum Heidelberg.
Namen und Adressen weiterer Mitglieder des Arbeitskrei- ses siehe Internet unter www.amyloidoseinfo.com
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(34–35): A 2237–44.
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Anschrift des Verfassers:
Dr. med. Stefan O. Schönland Universitätsklinikum Heidelberg Medizinische Klinik V Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg
E-Mail: stefan_schoenland@med.uni-heidelberg.de Internet: www.amyloidoseinfo.com
AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT
MEDIZINGESCHICHTE(N))
Phytotherapie Fenchel
Zitat:„Fenchel (Foeniculum) [1].
Auch sei der Ruhm des Fenchels nicht verschwiegen, der mit kräftigem Spross em- porwächst und die Arme der Zweige weit ausstreckt; er schmeckt ziemlich süß und verbreitet auch recht süßen Duft. Wenn Schatten die Augen verdunkeln, soll er nützlich sein; auch soll sein Samen, getrunken mit der Milch einer Mutterziege, Blähungen im Bauch lindern, soll auch prompt die Verstopfung des zaudernden Leibes lösen. Zudem vertreibt die Wurzel des Fenchels, vermischt mit Lenaeischem Trank [2], den keuchenden Husten.“
Aus dem so gennannten „Hortulus“ (11. Kapitel), verfasst um 830 oder um 840; siehe Walahfrid Strabo: De cultura hor- torum. Über den Gartenbau. Lateinisch-Deutsch. Übersetzt und herausgegeben von Otto Schönberger. Stuttgart: Reclam 2002, Seite 21. – Walahfrid Strabo (809–849) war ab 839 Abt des Benediktinerklosters auf der Reichenau, wo er auch begraben ist. Sein Lehrgedicht über den Kräutergarten umfasst 23 Heilpflanzen und zeigt, wie heutige Gewürz-, Gemü- se- und Zierpflanzen einst primär als Heilpflanzen angesehen wurden. Der „Hortulus“ gehört zu den wichtigsten bota- nischen Werken des Mittelalters. – [1] Der Fenchel gehört zu den bedeutendsten Arzneipflanzen der Pharmaziege- schichte. Er wird von der Antike bis in heutige Zeit verwandt, unter anderem als Magenmittel, Diuretikum,Augenarznei.
Die Samen des Wasserfenchels – in alten Kräuterbüchern als heilkräftig gelobt – kamen erst um 1880 in die Apotheken, als Mittel gegen Husten und Schwindsucht sowie zur Linderung von Blähungen und als Diuretikum. [2] Das heißt:Wein.
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3406
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Diagnostik und Therapie der Amyloidosen
Stefan O. Schönland
