Archiv "Fortschritte in der Therapie der Sepsis" (04.08.2003)

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er medizinische Fortschritt wird in vielen Bereichen der Hochlei- stungsmedizin wie beispielsweise der zytostatischen Polychemotherapie, der radikalen Tumorchirurgie und der Transplantationschirurgie durch das Auftreten schwerer Infektionen mit einem konsekutiven Multiorganversagen beeinträchtigt. Auch bei Patienten im hohen Alter und im Bereich der Neona- tologie ist eine Zunahme der Sepsisinzi- denz zu verzeichnen (8).

Verlässliche epidemiologische Unter- suchungen und Schätzungen über die fi- nanziellen Folgen der Sepsis stehen nur begrenzt zur Verfügung. Wesentlich für dieses Dilemma ist die Tatsache, dass die Sepsis nicht als eigenständige Erkran- kungsentität begriffen wird und daher zumeist nur deren zugrunde liegender Fokus (beispielsweise Pneumonie, Peri- tonitis, Meningitis) in den Letalitätsstati- stiken abgebildet wird. Nach Auswer- tung der Krankenhausdatenbanken des Jahres 1995 in sieben Bundesstaaten der USA wurden mittlere Fallkosten von 22 100 $ für einen Patienten mit schwerer Sepsis errechnet. Bei einer Inzidenz von 3 Erkrankungen pro 1 000 Einwoh-

ner pro Jahr ergeben sich somit für die USA Gesamtbehandlungskosten in Höhe von 16,7 Milliarden $ pro Jahr (8).

In einer kürzlich veröffentlichten Ar- beit wurde eine Kostenrechnung anhand von Daten aus drei Intensivsta- tionen (Göttingen, Halle und Jena) er- stellt. Es ergaben sich für einen Pa- tienten mit schwerer Sepsis vergleich- bare durchschnittliche Fallkosten von 23 297 ± 18 631 Euro (35). Es wird ge- schätzt, dass in Deutschland jährlich circa 44 000 bis 95 000 Fälle mit schwerer Sepsis auftreten (35). Legt man also für einen Patienten mit schwerer Sepsis Be- handlungskosten von etwa 23 200 Euro zugrunde, so ergibt sich für das deutsche Gesundheitssystem eine jährliche Bela- stung von 1 bis 2 Milliarden Euro. Diese Kosten machen damit 20 bis 40 Pro- zent der Gesamtkosten der Intensivme- dizin in Deutschland aus. Exaktere Da- ten zur Prävalenz und den Kosten der Sepsis werden derzeit innerhalb eines vom Bundesministerium für Wissen-

schaft und Forschung (bmb+f) geförder- ten Kompetenznetzwerkes Sepsis (Sep- Net) erarbeitet.

Legt man die in den USA erhobenen und für Deutschland geschätzten Zahlen zur Inzidenz der Sepsis mit 150 bis 300 Fäl- len pro 100 000 Einwohnern pro Jahr zugrunde, fällt auf, dass die Sepsisinzidenz in der gleichen Größenordnung oder deutlich höher liegt wie beispielsweise die Inzi- denz von Aids (17/100 000 Einwohner pro Jahr) (16), von Brustkrebs (112/100 000 Einwohner pro Jahr) (25),von Kolon- und Rektumkarzinomen (48/100 000 Einwoh- ner pro Jahr) (25) oder von der Herzinsuf- fizienz (196/100 000 Einwohner pro Jahr) (4). Die öffentliche, aber auch die fachöf- fentliche Wahrnehmung der Sepsis ist jedoch vergleichsweise gering.

Diagnose und Definition

Mitverantwortlich für die unterent- wickelte Wahrnehmung dieses akuten Krankheitsbildes auch in der Ärzte- schaft ist die immer noch bestehende diagnostische Unschärfe, denn die Dia- gnose ist nicht wie beispielsweise beim

Fortschritte in der Therapie der Sepsis

Zusammenfassung

Die Sepsis ist eine Erkrankung mit zunehmender Inzidenz und nahezu unverändert hoher Leta- lität. Ihre den medizinischen Fortschritt in vielen Bereichen limitierenden Auswirkungen werden ebenso unterschätzt wie die beträchtlichen Ko- sten für das Gesundheitssystem, insbesondere in der Intensivmedizin. In den letzten Jahren wur- den beeindruckende Fortschritte im Bereich der supportiven und adjunktiven Therapie, aber auch in der Diagnostik erzielt. Die frühere und spezifi- schere Diagnose erlaubt den frühzeitigen Einsatz nicht nur von antimikrobiellen Substanzen und herdsanierenden Maßnahmen, sondern auch der supportiven intensivmedizinischen und der ad- junktiven Therapie. Der Zeitfaktor ist für das Fortschreiten des Organversagens und für die Prognose entscheidend. Eine frühzeitige, an der zentralvenösen Sauerstoffsättigung orientierte Kreislauftherapie geht mit einer signifikanten Letalitätsreduktion einher. Dies gilt in ähnlicher Weise für die Applikation von niedrig dosiertem Hydrocortison beim septischen Schock, sofern ei-

ne relative Nebennierenrindeninsuffizienz vor- liegt. Mit aktiviertem Protein C ist ein Durch- bruch im Bereich der adjunktiven Sepsistherapie gelungen, der für geeignete Patienten eine zu- sätzliche Letalitätsreduktion bewirkt. Das deut- sche Kompetenznetzwerk Sepsis (SepNet) unter- sucht zurzeit weitere klinisch relevante Fra- gestellungen.

Schlüsselwörter: Sepsis, Schock, Krankheitsko- sten, Corticosteroid, aktiviertes Protein C, The- rapiekonzept

Summary

New Considerations in the Treatment of Sepsis

Severe sepsis and septic shock have an increas- ing incidence but an unchanged mortality. The burden of this disease still limits the medical progress in various fields, and the costs for the health care system due to sepsis are still under- estimated. After decades of stagnation, impres-

sive progress in the areas of supportive and ad- junctive therapies as well as in the diagnosis of sepsis has been made. Early and more specific diagnosis allows the timely administration of antimicrobial substances and adequate surgical source control. It has also been demonstrated that the time until the start of supportive therapy has impact on the progress of multi- organ failure and patient outcome. Early therapy guided by central venous oxygen saturation leads to a significant reduction in mortality. This is also true for the application of low dose hydrocortisone in patients with septic shock and proven relative adrenal insufficiency. Finally, activated protein C proves to be a break-through in the adjunctive sepsis therapy. Its use in the appropriate patient population furthermore reduces mortality. The German competence network sepsis (SepNet) is currently studying further relevant questions.

Key words: sepsis, shock, cost for care, cortico- steroide, activated protein C, therapeutic con- cept

Klinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie (Direktor:

Prof. Dr. med. Konrad Reinhart), Klinikum der Friedrich- Schiller-Universität Jena

Konrad Reinhart

Frank Martin Brunkhorst

Frank Bloos

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akuten Myokardinfarkt anhand weniger eindeutiger klinischer oder labor- chemischer Parameter zu stellen. Sie ergibt sich aus einem Mosaik von klinischen und laborchemischen Parame- tern, die einzeln meist eine hohe Sensi- tivität aber eine geringe Spezifität auf- weisen. Im deutschen Sprachraum galt lange der mikrobielle Erregernachweis aus der Blutbahn als eine conditio sine qua non für die Diagnose der Sepsis.

Diese im Wesentlichen von Schottmül- ler geprägte Sicht (39) ist überwunden, da gezeigt werden konnte, dass die klinische Ausprägung und die Prognose einer Sepsis unabhängig ist von dem Vorliegen einer Bakteriämie (15). Im Rahmen einer Konsensuskonferenz des American College of Chest Physici- ans und der Society of Critical Care Medicine (so genannte ACCP/SCCM- Kriterien) (2) wurde 1992 eine neue Definitionen der Sepsis vorgeschlagen, die unterschiedliche Schweregrade be- rücksichtigt (Textkasten).Während die- se Definitionen für die schwere Sepsis und den septischen Schock – vielfach modifiziert – als Einschlusskriterien für klinische Sepsisstudien verwendet wurden, ist ihre Verbreitung auf anderen medizinischen Versorgungsebenen auch außerhalb Deutschlands nicht zuletzt wegen ihrer geringen Spezifität jedoch gering. In einer jüngst von der SCCM und der European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) durchgeführten Befragung äußerten 87 Prozent der befragten Intensivmedizi- ner Zweifel an der Validität dieser Kri- terien im klinischen Alltag (19). Daher bestehen Bemühungen dieser und an- derer internationaler Fachgesellschaf- ten, die Konsensuskriterien weiterzu- entwickeln (42).

Der Zeitpunkt der Diagnose und damit die frühzeitige Initiierung der kausalen und supportiven Therapie ist eine entscheidende Determinante der Letalität (30). Neue Sepsis- und Inflammationsmarker wie das Pro- hormon Procalcitonin und das proin- flammatorische Zytokin Interleukin-6 können dazu beitragen, die (Früh-)diagnose der Sepsis zu erleichtern. So konnten unter anderem Harbath et al.

zeigen, dass sich unter Hinzuziehung von Procalcitonin die Sensitivität und Spezifität der Sepsisdiagnose zusätz-

lich zu den üblichen klinischen und laborchemischen Parametern eindeutig erhöhen lässt (23). Eine Reihe weiterer neuer diagnostischer Ansätze beziehungsweise Marker befinden sich zurzeit in der Entwicklung oder klinischen Evaluierung.

Therapie

In der Sepsistherapie wird zwischen den kausalen antimikrobiellen und den operativ-interventionellen Maß- nahmen zur Herdsanierung, den supportiven intensivmedizinischen sowie den adjunktiven therapeutischen An- sätzen unterschieden (Grafik 1). Ad- junktive Therapieverfahren sind Maß- nahmen, die zusätzlich und parallel zur Standardtherapie einer Erkran- kung angewendet werden.

Die Grundsäule der Sepsistherapie besteht weiterhin in der gezielten antimikrobiellen Therapie des Erregers, kombiniert mit einer – wenn immer möglichen – chirurgischen oder durch bildgebende Verfahren gesteuerten interventionellen Herdsanierung. Die Wahl eines resistenzgerechten Anti- biotikums, der Zeitpunkt des Thera- piebeginns und die intensivmedizini- sche Qualifikation der behandelnden Ärzte haben Einfluss auf die Sterb- lichkeit (28, 30, 48).

Supportive

Therapiemaßnahmen

Legt man die Kriterien der evi- denzbasierten Medizin zugrunde, kön- nen viele der in der Intensivmedi- zin üblichen Therapieverfahren nicht als zweifelsfrei gesichert gelten. Je- doch konnten in letzter Zeit einige ex- zellente Studien zur Beatmungs- und zur Kreislauftherapie die Wirksamkeit supportiver Therapiemaßnahmen be- legen.

Beatmungstherapie

Bei circa 25 bis 42 Prozent der Patien- ten mit schwerer Sepsis tritt ein akutes Lungenversagen („acute respiratory distress syndrome, ARDS) als Folge- zustand eines infektionsortfernen Or-

ganversagens auf (11). In einer Multi- centerstudie des nordamerikanischen ARDS-Netzwerks konnte durch eine Beatmung mit niedrigen Atemzugvo- lumina (6 mL/kg Körpergewicht) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit höheren Atemzugvolumina (12 mL/kg Körpergewicht) die Sterblichkeit von Patienten mit einem „acute respiratory distress syndrome“ von 39,8 Pro- zent auf 31,0 Prozent (p = 0,007) gesenkt werden (3).

Kreislauftherapie

In einer kürzlich publizierten Studie von Rivers et al. wurde nachgewiesen, dass eine frühzeitige und aggressive Opti- mierung der kardiozirkulatorischen Funktion die Sterblichkeit von Patien- ten mit schwerer Sepsis und septischem Schock deutlich reduziert („early goal directed therapy“, EGDT). Als ebenso effektiver wie einfacher Zielparameter erwies sich dabei die – über einen mit einer Fiberoptik ausgestatteten zentralen Venenkatheter – kontinuierlich gemes- sene zentralvenöse Sauerstoffsättigung (ScvO₂) in der Vena cava superior (38).

Während die Kontrollgruppe mittels Standardtherapie so behandelt wurde, dass ein zentralvenöser Druck zwischen 8 und 12 mm Hg, ein arterieller Mitteldruck von 65 mm Hg und eine Urinausscheidung von mehr als 0,5 mL/kg/h hergestellt werden konnte, wurden die Patienten der EGDT- Gruppe entlang des in der Grafik 2 dargestellten Algorithmus behandelt.

In der EGDT-Gruppe wurde als we- sentlicher Unterschied zur Stan- dardtherapiegruppe eine ScvO₂ von mindestens 70 Prozent angestrebt. Ge- lang es durch Volumentherapie und dem Einsatz von Katecholaminen (meist Dobutamin) nicht eine ScvO₂ von mindestens 70 Prozent zu errei- chen, wurde der Hämatokrit mittels Bluttransfusion auf 30 Prozent ange- hoben. Die 28-Tage Letalität in der Standardtherapiegruppe betrug 46,5 Prozent, in der EGDT-Gruppe hingegen 30,5 Prozent (p < 0,009). Diese Un- terschiede waren auch noch nach 60 Tagen statistisch signifikant. In der EGDT-Gruppe normalisierten sich die Organfunktionen schneller und besser.

Diese Patienten erhielten im Vergleich

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zur Kontrollgruppe innerhalb der er- sten sechs Stunden mehr Volumen, häufiger Dobutamin und mehr Blut- transfusionen. Die nach konventionel- len Zielparametern behandelten Pati- enten wurden hingegen erst nach sechs Stunden mit mehr Volumen, Katechol- aminen und Bluttransfusionen behandelt. Es wurde auch signifikant häufi- ger ein invasives hämodynamisches Monitoring durch einen Pulmonalarte- rienkatheter durchgeführt.

Art des Volumenersatzes

Die Kreislaufstabilisierung von Pati- enten mit schwerer Sepsis erfordert in der Regel einen hohen parenteral zu- geführten Volumenersatz. Es ist allerdings bisher unklar, ob ein kolloida- ler Volumenersatz kristalloiden Lösun- gen überlegen ist. Der Stellenwert eines kolloidalen Volumenersatzes mit Hydroxyäthylstärke gegenüber einem kristalloiden Volumenersatz mit Voll- elektrolytlösungen wird gegenwärtig in einer Multicenterstudie in 17 deutschen Zentren untersucht. Die Studie findet im Rahmen des vom bmb+f geförder- ten Kompetenznetzwerkes Sepsis statt.

Der Stellenwert von Humanalbumin- lösungen zur Volumenersatztherapie wurde kürzlich in zwei Metaanalysen hinsichtlich eines potenziell letalitäts- steigernden Effektes kontrovers bewertet (5, 46).

Transfusionstherapie

Der optimale Hämatokrit für den Pati- enten mit Sepsis ist ebensowenig belegt. Das International Sepsis Forum (ISF) empfiehlt bei Patienten mit schwerer Sepsis einen Hb von 7 bis 8 g/dL und für Patienten mit septischem Schock einen Hb von 9 bis 10 g/dL (26). Insbesondere für die letzte Emp- fehlung liegen allerdings kaum valide Daten vor.

Katecholamintherapie

Das ISF hat ebenso wie eine deutsche Expertenkommission den Einsatz von Adrenalin zur Therapie des septischen Schocks zurückhaltend bewertet, da Adrenalin eine mesenteriale Minder- perfusion induzieren kann (26, 34).

Mittel der Wahl ist hingegen Norad- renalin, ob in Monotherapie oder in Kombination mit Dobutamin, ist nicht geklärt. Niedrig dosiertes Dopamin zur renalen Protektion wird als nicht indi- ziert bewertet (26, 34)

Normalisierung des Blutzuckers mittels Insulin

Eine akute Hyperglykämie geht bei hos- pitalisierten Nichtdiabetikern mit einer erhöhten Krankenhausletalität einher (40). Van den Berghe und Mitarbeiter konnten auf ihrer Intensivstation bei einem vorwiegend kardiochirurgisch aus- gerichteten Krankenkollektiv durch eine intensivierte Insulintherapie (Gluco- sekonzentration 80 bis 110 mg/dL) eine Normoglykämie erzielen und damit die Sterblichkeit im Vergleich zu einem Kontrollkollektiv, bei dem eine Gluco- sekonzentration bis zu 215 mg/dL tole- riert wurde, von 8,0 Prozent auf 4,6 Pro- zent (p < 0,04) senken. Bei Patienten mit einer Liegedauer von mehr als fünf Ta- gen war dieser Unterschied noch beein-

druckender (10,6 Prozent versus 20,2 Prozent, p = 0,005). Normoglykämische Patienten benötigten weniger häufig ein Nierenersatzverfahren (4,8 Prozent versus 8,2 Prozent, p = 0,007) und wiesen eine geringere Rate von Bakteriämien (4,2 Prozent versus 7,8 Prozent, p = 0,003) und seltener eine Critical- illness-Polyneuropathie (28,7 Prozent versus 51,9 Prozent, p < 0,001) auf.

Auch die Dauer einer maschinellen Beatmung war bei normoglykämischen Patienten, die länger als 5 Tage auf der Intensivstation blieben, geringer (10 Tage versus 12 Tage, p = 0,006) (41). In der Normoglykämie-Gruppe starben 8 Patienten an den Folgen eines mikro- biologisch dokumentierten septischen Multiorganversagens im Vergleich zu 33 Patienten in der Kontrollgruppe.

Diagnosekriterien für SIRS, Sepsis, schwere Sepsis und septischen Schock

modifiziert nach einem Konsensusvorschlag der Arbeitsgruppe Sepsis der European Society of Intensive Care Medicine (22)

I Infektiologische Genese der Infektion

Diagnose einer Infektion über den mikrobiologischen Nachweis oder durch klinische Kriterien II Systemisches Inflammationssyndrom (SIRS)

Fieber (38°C) oder Hypothermie (36°C) bestätigt durch eine rektale oder intravasale Messung.

Tachykardie: Herzfrequenz 90/min

Tachypnoe (Frequenz 20/min) oder Hyperventilation (PaCO₂4,3 kPa/ 33 mm Hg) Leukozytose (12 000/mm³) oder Leukopenie (4000/mm³) oder 10 Prozent unreife Neutrophile

im Differenzialblutbild III Akute Organdysfunktion

Akute Enzephalopathie: eingeschränkte Vigilanz, Desorientiertheit, Unruhe, Delirium Arterielle Hypotension: Systolischer Blutdruck 90 mm Hg oder mittlerer arterieller Blutdruck

70 mm Hg für mindestens 1 h trotz adäquater Volumenzufuhr; andere Schockursachen ausgeschlossen.

Relative oder absolute Thrombozytopenie: Abfall der Thrombozyten um mehr als 30 Prozent innerhalb von 24 Stunden oder Thrombozytenzahl 100 000/mm³. Eine Thrombozytopenie durch akute Blutung muss ausgeschlossen sein.

Arterielle Hypoxämie: PaO₂10 kPa (75 mm Hg) unter Raumluft oder ein PaO₂/FiO₂-Verhältnis von 33 kPa (250 mm Hg) unter Sauerstoffapplikation. Eine manifeste Herz- oder Lungenerkrankung muss als Ursache der Hypoxämie ausgeschlossen sein.

Renale Dysfunktion: Eine Diurese von 0,5 mL/kg/h für wenigstens 2 h trotz ausreichender Volumensubstitution und/oder ein Anstieg des Serumkreatinins > 2fache, oberhalb des lokal üblichen Referenzbereiches.

Metabolische Azidose: Base Excess -5 mmol/L oder eine Laktatkonzentration > 1,5fache oberhalb des lokal üblichen Referenzbereiches.

SIRS: mindestens 2 Kriterien II

Sepsis: Kriterien I und mindestens 2 Kriterien II

Schwere Sepsis: Kriterien I, mindestens 2 Kriterien II und mindestens 1 Kriterium III

Septischer Schock: Kriterien I und mindestens 2 Kriterien II sowie für wenigstens 2 Stunden ein systolischer arterieller Blutdruck 90 mm Hg oder ein mittlerer arterieller Blutdruck 70 mm Hg oder ein notwendiger Vasopressoreinsatz, um den systolischen arteriellen Blutdruck 90 mm Hg oder den arteriellen Mitteldruck 70 mm Hg zu halten. Die Hypotonie besteht trotz adäquater Volumengabe und ist nicht durch eine andere Schockform zu erklären.

Textkasten

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Der Stellenwert einer intensivierten Insulintherapie bei Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock wird gegenwärtig in einer prospektiven Mul- ticenterstudie des SepNet untersucht.

Adjunktive

Therapiemaßnahmen

Als adjunktive Therapieverfahren der schweren Sepsis gelten sowohl Maßnah- men der Toxinneutralisation und -elimi- nation als auch Eingriffe in die dysregu- lierte Homöostase der verschiedenen Komponenten des Immun-, Komple- ment- und Gerinnungssystems (24, 45).

Zahlreiche adjunktive Therapieansätze, die tierexperimentell und in Phase-2- Studien viel versprechende Ergebnisse zeigten, erwiesen sich jedoch in Multi- centerstudien mit großer Fallzahl als we- nig effektiv (49). Erst seit kurzem sind auch hier Fortschritte erreicht worden.

Hydrocortison

Eine relative Nebennierenrindeninsuffi- zienz (Anstieg des Serumcortisol < 9 µg/dL nach Corticotropinstimulation) ist ein prognostisch bedeutsamer Faktor bei Patienten mit septischem Schock (10).

Während eine hoch dosierte Corticoster- oidtherapie (> 300 mg/Tag Hydrocorti- son beziehungsweise Äquivalent) in der adjunktiven Therapie der Sepsis die Langzeitletalität erhöht (18, 29), gibt es Hinweise darauf, dass eine Therapie mit niedrig dosiertem Hydrocortison (300 mg/Tag Hydrocortison beziehungsweise Äquivalent) bei nachgewiesener relativer Nebennierenrindeninsuffizienz die Prognose von Patienten mit septischem Schock verbessern kann. Durch eine Be- gleittherapie mit Hydrocortison kann in der Behandlung des septischen Schocks eine raschere hämodynamische Stabili- sierung erreicht werden (14). In einer französischen Multicenterstudie mit 300 Patienten mit septischem Schock wurde kürzlich festgestellt, dass durch eine über 7 Tage verabreichte Therapie mit 200 mg Hydrocortison plus 50 µg Fludrocortison pro Tag bei nachgewiesener relativer Ne- bennierenrindeninsuffizienz die Letalität gesenkt werden kann (53 Prozent versus 63 Prozent, p = 0,02). Dieser Effekt war jedoch nicht bei Patienten zu beobach-

ten, die eine physiologische Antwort im Corticotropintest aufwiesen (9). Die Fra- gestellung wird gegenwärtig in der von der Europäischen Union geförderten CORTICUS-Studie an einem größeren Patientenkollektiv (n = 800) und mittels eines standardisierten Cortisoltests über- prüft. Zurzeit kann eine adjunktive The- rapie des septischen Schocks mit Hydro- cortison nur empfohlen werden, wenn durch einen Corticotropintest mit patho- logischem Befund eine relative Neben- nierenrindeninsuffizienz gesichert werden kann.

Aktiviertes Protein C

Protein C ist ein im Plasma zirkulie- rendes Proenzym, welches in Anwe- senheit von Thrombin im Komplex mit Thrombomodulin zu aktiviertem Pro- tein C (APC) umgewandelt wird. APC inaktiviert zusammen mit dem Kofak-

tor Protein S die Faktoren Va und VIIIa und begrenzt damit die Throm- bingenerierung, sodass APC einen an- tithrombotischen Effekt hat. Während der Nachweis von APC im Plasma derzeit nicht möglich ist, sind die Protein- C-Konzentrationen im Plasma von Pa- tienten mit schwerer Sepsis vermindert (21).

Ein Abfall der Protein-C-Plasma- konzentration ist mit einem erhöhten Letalitätsrisiko assoziiert (47). In der multizentrischen PROWESS-Studie (n = 1690) hat rekombinant herge- stelltes aktiviertes Protein C (Drotre- cogin alpha [aktiviert]) in einer Do- sierung von 24 µg/kg KG/h über 96 Stunden bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis zu einer statistisch signifikanten Senkung der 28-Tage- Gesamtletalitat geführt (24,7 Prozent versus 30,8 Prozent; p = 0,005, relative Letalitätsreduktion: 19 Prozent) (13).

Grafik 1

Behandlungsoptionen von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock. Die Therapie der Sepsis besteht aus einer Standardtherapie (kausale und supportive Therapie) sowie aus ad- junktiven, das heißt zusätzlich und parallel zur Standardtherapie durchgeführten Therapiever- fahren. NNR, Nebennierenrinde; ARDS, „adult respiratory distress syndrome“; *Der Stellenwert einer intensivierten Insulintherapie ist bei Patienten mit schwerer Sepsis beziehungsweise septischem Schock nicht untersucht.

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Dieser Effekt war unabhängig von der Protein-C-Plasmakonzentration vor Ein- leitung der Therapie.

Die Zahl der Patienten, die behandelt werden müssen, um den Tod eines Patienten am Tag 28 zu verhindern („number needed to treat“, NNT) lag in dieser Studie bei 16 und somit beträchtlich niedriger als die NNT bei der thrombolytischen Be- handlung von Patienten mit akutem Myokardinfarkt. Hier müssen 56 Pa- tienten behandelt werden, um den Tod eines Patienten am Tag 35 zu verhindern (20). Mittlerweile liegen vorläufige Mitteilungen vor, nach de- nen auch nach 30 Monaten bei Patien- ten mit einem initialen APACHE-II- Score > 25 ein Überlebensvorteil besteht (p < 0,0005) (7).

Der Anteil von Patienten mit Pneu- monien war mit mehr als 50 Prozent, davon 602 Patienten mit ambulant er-

worbenen und 280 Patienten mit noso- komialen Pneumonien, relativ hoch.

In der Subgruppenanalyse der Sepsis- ursachen war ein Überlebensvorteil bei allen Gruppen – außer bei Pa- tienten mit Urosepsis – nachweisbar.

Diese Effekte waren ausgeprägter bei Patienten mit Pneumonien, als bei Patienten, die aufgrund eines intra- abdominalen Fokus operiert werden mussten. Bei Patienten mit anderen operativen Eingriffen war ein Überle- bensvorteil nicht nachweisbar (12).

Die Letalitätsreduktion war mit 13 Prozentpunkten (31 Prozent versus 44 Prozent) am deutlichsten bei Patien- ten mit einem Alter > 50 Jahre, einem APACHE-II-Score > 25, einem Mehr- organversagen und Schock zum Zeit- punkt der Behandlung mit Drotreco- gin alpha (aktiviert).

In der Subgruppe von Patienten mit initial mindestens zwei akuten Organ-

dysfunktionen betrug die Sterblichkeit in der Drotre- cogin-Gruppe (aktiviert) 26,5 Prozent (168 von 634 Patien- ten) gegenüber 33,9 Prozent in der Placebogruppe (216 von 637 Patienten). Bei einem APACHE-II-Score < 25 war der Überlebensvorteil nicht signifikant.

Daher hat die amerikani- sche Zulassungsbehörde FDA die Indikation zunächst auf erwachsene Patienten mit einem hohen Letalitätsrisiko (wie einem APACHE-II- Score > 25) beschränkt und eine zusätzliche Studie für Patienten mit einem geringeren Risiko (APACHE-II- Score < 25) zur Auflage ge- macht. Die europäischen Zu- lassungsbehörden schränken die Indikation auf erwachsene Patienten mit einem Ver- sagen von mindestens zwei Organen zusätzlich zur Stan- dardtherapie ein.

Die gerinnungshemmende Wirkung von Drotrecogin alpha (aktiviert) bedingt ein erhöhtes Blutungsrisiko. Des- halb waren Patienten mit einem solchen Risiko von der Studie ausgeschlossen. Die einzig signifikante Nebenwirkung dieser Substanz bestand in dieser Studie in einer leicht erhöhten Blutungsnei- gung (3,5 Prozent schwere Blutungs- ereignisse in der Behandlungsgruppe versus 2,1 Prozent in der Placebogrup- pe; p = 0,06).

Beim Einsatz von Drotrecogin alpha (aktiviert) sind daher die Kontra- indikationen zu beachten. Es gibt Hin- weise aus den Studien mit Antithrom- bin III als auch in der hier zitierten Studie mit Drotrecogin alpha (aktiviert), dass Heparin die Wirksamkeit dieser Substanzen beeinträchtigt. Die- se Problematik ist in weiteren Studien zu klären.

Der Einsatz von Drotrecogin alpha (aktiviert) ist mit erheblichen Kosten verbunden. Die Therapiekosten liegen pro Patient (70 kg KG) zurzeit bei circa 7500 Euro. Die Kosteneffektivität einer solchen Behandlung wurde von Grafik 2

Kreislaufstabilisierung von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock gemäß der „early goal directed therapy“; modifiziert nach (38).

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Manns und Mitarbeiter untersucht (31). Es müssen für ein zusätzlich ge- wonnenes Lebensjahr für mit Drotre- cogin alpha (aktiviert) behandelte Pa- tienten durchschnittlich 27 936 $ auf- gewendet werden.

Die Kosten waren mit 24 484 $ pro gewonnenem Lebensjahr bei Patien- ten mit einem hohem Letalitätsrisiko (APACHE-II-Score > 25) geringer als bei solchen mit einem niedrigen Leta- litätsrisiko (APACHE-II-Score < 25:

35 632 $ pro gewonnenem Lebens- jahr). Aus ökonomischer Sicht schlos- sen die Autoren daher, dass Drotreco- gin alpha (aktiviert) bevorzugt bei Pa- tienten mit einem APACHE-II-Score von mindestens 25 Punkten unter Aus- schluss prognostisch ungünstiger Ne- benerkrankungen eingesetzt werden sollte. Beschränkt man den Einsatz jedoch auf diese Patienten, so liegt die

„number needed to treat“ nur noch bei acht Patienten.

Sonstige adjunktive Therapien

Antithrombin III

Antithrombin III (AT-III) ist eine gerinnungshemmende Protease. Die Plasmakonzentration ist bei Patienten mit schwerer Sepsis vermindert (33).

Der Abfall der AT-III-Plasmakonzen- tration ist ähnlich wie die Verminde- rung der Protein-C-Konzentration mit einem erhöhten Letalitätsrisiko assoziiert (37).

Positive Trends einer AT-III-Substi- tution in Phase-2-Studien mit geringer Patientenzahl konnten in der multizentrischen KyperSept-Studie (n = 2314) jedoch nicht bestätigt werden (28-Ta- ge Letalität: 38,9 Prozent versus 38,7 Prozent, p = 0,9). In einem Subkollek- tiv von Patienten, die keine beglei- tende gering dosierte Heparinthera- pie erhielten, zeigte sich allerdings bezüglich der 90-Tage-Mortalität ein positiver Effekt zugunsten der mit Antithrombin III behandelten Patien- ten (p < 0,05) (43). In den aktuellen internationalen Therapieempfehlungen vom International Sepsis Forum findet AT-III zurzeit keine Berücksichti- gung (26).

TNF-αα-Antikörper

Der Tumornekrosefaktor α (TNF α) spielt eine zentrale Rolle in der Patho- genese der Sepsis. In mehreren Studien mit unterschiedlichen Antikörpern gegen TNF α zeigten sich jedoch lediglich positive Trends (1, 17). Eine Metaanaly- se von 4187 Patienten aus 9 Studien konnte hingegen eine signifikante Re- duktion der 28-Tage-Letalität nachwei- sen (32). In der multizentrischen MON- ARCS-Studie mit 2 634 Patienten, in der Patienten mit schwerer Sepsis das rekombinante TNF-α-Antikörperfrag- ment Afelimomab erhielten, ließ sich die absolute Letalität um 3,6 Prozent und die relative Letalität um 10,0 Pro- zent (p = 0,049) reduzieren. In einer Subgruppe mit Interleukin-6-Konzen- trationen > 1000 pg/mL waren diese Ef- fekte noch deutlicher ausgeprägt. Diese Arbeit ist allerdings jetzt noch nicht ab- schließend veröffentlicht worden (36).

Afelimomab ist noch nicht als Medika- ment zugelassen.

Immunglobuline

In einer Metaanalyse von 413 Patienten aus insgesamt 8 Studien wurde ein Überlebensvorteil bei septischen Pati- enten, die mit polyvalenten Immun- globulinen (IvIg) behandelt wurden, beschrieben (6). Diese Metaanalyse be- rücksichtigt allerdings nicht die ne- gativen Ergebnisse der größten (n = 653) und bisher nicht veröffentlichten SBITS-Studie zum Stellenwert von IvIg bei septischen Patienten (44). Auch für die Prophylaxe gilt die Wirksamkeit von IvIg als nicht eindeutig belegt (27). Derzeit kann deshalb der Einsatz von Immunglobulinen bei der Sepsis nicht als gesichert gelten. Aus diesem Grund wird in internationalen Empfeh- lungen von der Anwendung von IvIg abgeraten (26).

Schlussfolgerungen

Die schwere Sepsis ist eine Erkran- kung, die mit einer hohen Letalität und hohen Behandlungskosten ein- hergeht. Eine frühzeitige Diagnose- stellung mit konsekutiver Einleitung einer kalkuliert antimikrobiellen und

gezielt herdsanierenden Therapie sind für die Prognose ebenso bestimmend wie die frühzeitige Einleitung supportiver intensivmedizinischer Maßnah- men. Hierzu könnten sich neue diagnostische Markermoleküle als hilf- reich erweisen. Die Herstellung einer Normoglykämie mittels einer intensivierten Insulintherapie führt bei post- operativen Intensivpatienten zu einer geringeren Inzidenz von Bakteri- ämien und septischem Multiorganver- sagen. Eine Therapie mit Hydrocorti- son ist bei Patienten mit septischem Schock und nachgewiesener Neben- nierenrindeninsuffizienz mit hoher Wahrscheinlichkeit effektiv. Drotre- cogin alpha (aktiviert) ist ein adjunkti- ver Therapieansatz, der bei geeigneten Patienten zu einer wesentlichen Leta- litätsreduktion beiträgt. Für den Ein- satz von Antithrombin III und Im- munglobulinen sind weitere Studien nötig, bevor der Einsatz bei Patienten mit schwerer Sepsis sicher empfohlen werden kann. Es bleibt zu hoffen, dass derzeit laufende Studien mit weiteren adjunktiven Therapieansätzen in der nahen Zukunft zur Zulassung weiterer und kosteneffektiver Medikamente führen. Der jahrzehntelang bestehende Stillstand in der Diagnostik und Therapie der Sepsis wurde in den vergangenen Jahren zweifelsfrei über- wunden.

Manuskript eingereicht: 9. 12. 2002, revidierte Fassung angenommen: 14. 4. 2003

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2003; 100: A 2080–2086 [Heft 31–32]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit3103 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Konrad Reinhart Klinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität Jena Bachstraße 18

07743 Jena

E-Mail: Konrad.Reinhart@med.uni-jena.de