Therapie der Sepsis was ist gesichert?

F. M. Brunkhorst F. Wagner K. Reinhart

Therapie der Sepsis – was ist gesichert ?

HTG411

Therapy of sepsis – the present situation

n Schlüsselwörter Sepsistherapie – kardiochirurgische Intensivme- dizin

n Key words Sepsis therapy – cardiosurgical intensive care

Eingegangen: 8. September 2003 Akzeptiert: 30. September 2003

Dr. med. Frank Martin Brunkhorst (

)

Klinikum der Friedrich-Schiller- Universität Jena

Bachstr. 18

07743 Jena, Germany Tel.: +49(0)36 41/9-3 46 10 Fax: +49(0)36 41/9-3 32 56 E-Mail:

Frank.Brunkhorst@med.uni-jena.de PD Dr. med. Frank Wagner Deutsches Herzzentrum Berlin Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie Augustenburger Platz 1

13353 Berlin, Germany

Hintergrund

Die Sepsis-Letalität ist mit ca.

40% unverändert hoch, nach vor- läufigen Schätzungen versterben in Deutschland jährlich ca.

40 000–80 000 Menschen an der Sepsis und ihren Folgen. Während in der Grundlagenforschung er- hebliche Fortschritte erzielt wur- den, konnte in mehr als 70 rando- misierten klinischen Studien, die in den letzten zwei Jahrzehnten durchgeführt wurden, keine Letali- tätsreduktion durch neue Medika- mente und Interventionen nach- gewiesen werden. In den letzten 3 Jahren sind jedoch erstmals Mei- lensteine erreicht worden, die An- lass zur Hoffnung geben, dass die Sepsissterblichkeit innerhalb der nächsten Jahre um bis zu 25%

reduziert werden kann, voraus- gesetzt, dass diese Behandlungs- prinzipien auch in die klinische Praxis implementiert werden.

Der Zeitpunkt der Diagnose und damit die frühzeitige Initiie- rung der Therapie ist die ent- scheidende Determinante der Le- talität septischer Patienten [1].

Die Defizite in der Frühdiagnose der Sepsis – auf Aufnahmestatio- nen-, peripheren Stationen, aber auch Intensivstationen – limitie- ren jedoch immer noch weit- gehend alle potenziellen Behand- lungserfolge. Die Definitionen des

American College of Chest Physi- cians (ACCP) und der Society of Critical Care Medicine (SCCM) [sog. ACCP/SCCM-Kriterien] [2]

der schweren Sepsis und des sep- tischen Schocks (Tab. 1), die in zahlreichen Phase-II/III-Studien zur Sepsistherapie als Einschluss- kriterien verwendet wurden, ha- ben in der vertikalen medizini- schen Versorgungsebene wenig Verbreitung gefunden. In einer jüngst von der SCCM und der Eu- ropean Society of Intensive Care Medicine (ESICM) durchgeführ- ten Befragung äußerten 87% der befragten Intensivmediziner Zwei- fel an der Validität dieser Krite- rien im klinischen Alltag [3].

Trotz der diagnostischen Un- schärfe dieser Definitionen, soll- ten diese jedoch zunächst als Ar- beitswerkzeuge weiter verwendet werden.

Neben den kausalen antimik- robiellen bzw. operativ-interven- tionellen Maßnahmen zur Herd- sanierung, muss in der Sepsisthe- rapie zwischen den supportiven intensivmedizinischen und den adjunktiven Therapieverfahren unterschieden werden. Adjunktive Therapieverfahren sind Maßnah- men, die zusätzlich und parallel zur Standardtherapie einer Er- krankung zur Anwendung kom- men. Wesentliche Fortschritte sind jedoch auch in der Prophyla- xe der Sepsis gemacht worden.

Prophylaxe

n Selektive

Darmdekontamination (SDD) Während bezüglich des Stellen- wertes standardisierter Hygiene- Protokolle keine evidenzbasierten Daten vorliegen, ist die selektive Darmdekontamination in über 50 randomisierten Studien gut unter- sucht [4]. Krüger und Mitarbeiter [5] konnten kürzlich zeigen, dass durch die prophylaktische Ver- abreichung von 400 mg Ciproflo- xacin i. v. über 4 Tage sowie die oropharyngeale und intestinale Verabreichung von Gentamycin und Polymyxin über den gesam- ten ITS-Verlauf nosokomiale In- fektionen verhindert werden können, ein Überlebensvorteil durch SDD konnte bisher jedoch nicht nachgewiesen werden. SDD sollte bei Vorliegen endemischer (Poly)resistenz auf der ITS ver- mieden werden [6]. Multicenter- studien zum Stellenwert von SDD in der Prophylaxe septischer Komplikationen stehen bisher aus.

n Normalisierung des Blutzuckers durch Insulin

Eine Hyperglykämie geht bei hos- pitalisierten Nichtdiabetikern mit einer erhöhten Krankenhausletali- tät einher [7]. Van den Berghe et al. konnten bei einem vorwiegend kardiochirurgisch ausgerichteten Krankengut durch eine intensi- vierte Insulintherapie (Glukose- konzentration im Serum: 80–110 mg/dl) eine Normoglykämie er- zielen und damit die Sterblichkeit im Vergleich zu einem Kontroll- kollektiv, bei dem eine Glukose- konzentration bis zu 215 mg/dl toleriert wurde, von 8,0 auf 4,6%

(p < 0,04) senken. Bei Patienten mit einer Liegedauer von mehr als 5 Tagen war dieser Unter- schied noch deutlicher (10,6 ver-

sus 20,2%, p = 0,005). Normogly- kämische Patienten benötigten weniger häufig ein Nierenersatz- verfahren (4,8 versus 8,2%, p = 0,007) und wiesen eine gerin- gere Rate von Bakteriämien (4,2 versus 7,8%, p = 0,003) und selte- ner eine Critical-Illness-Polyneu- ropathie (28,7 versus 51,9%, p<0,001) auf. Auch die Dauer ei- ner maschinellen Beatmung war bei normoglykämischen Patien- ten, die länger als 5 Tage auf der Intensivstation verblieben gerin- ger (10 Tage versus 12 Tage, p = 0,006) [8]. Am deutlichsten war der Letalitätsunterschied bei einer Subgruppe von Patienten

mit mikrobiologisch dokumen- tierter Sepsis und Multiorganver- sagen (8 versus 33 verstorbene Patienten). Eine intensivierte In- sulintherapie ist daher nach der bisher vorliegenden Datenlage ei- ne Maßnahme, welche septische Komplikationen verhindert (Pro- phylaxe); der Stellenwert in der Therapie des manifest septischen Patienten ist jedoch nicht geklärt.

Eine engmaschige bettseitige Kontrolle der Blutglukose unter intensivierter Insulintherapie ist bei diesen Patienten zwingend er- forderlich. Aufgrund der man- gelnden Präzision (Variations- koeffizient > 20%) und geringen

Tab. 1 Diagnosekriterien für SIRS, Sepsis, schwere Sepsis und septischer Schock, modifiziert nach einem Konsensus-Vorschlag der Arbeitsgruppe Sepsis der European Society of Intensive Care Medicine [2]

I. Infektiologische Genese der Infektion

Diagnose einer Infektion über den mikrobiologischen Nachweis oder durch klinische Kriterien II. Systemisches Inflammationssyndrom (SIRS)

n Fieber (≥388C) oder Hypothermie (≤368C) bestätigt durch eine rektale oder intravasale Messung.

n Tachykardie: Herzfrequenz≥90/min.

n Tachypnoe (Frequenz≥20/min) o. Hyperventilation (PaCO2≤4,3 kPa/≤33 mmHg).

n Leukozytose (≥12 000/mm³) oder Leukopenie (≤4000/mm³) o.≥10% unreife Neutrophile im Differentialblutbild.

III. Akute Organdysfunktion

n Akute Enzephalopathie:eingeschränkte Vigilanz, Desorientiertheit, Unruhe, Delirium n Arterielle Hypotension:Systolischer Blutdruck≤90 mmHg oder mittlerer arterieller Blutdruck

≤70 mmHg für mind. 1 Stunde trotz adäquater Volumenzufuhr; andere Schockursachen ausgeschlossen.

n Relative oder absolute Thrombozytopenie:Abfall der Thrombozyten um mehr als 30% innerhalb von 24 Stunden oder Thrombozytenzahl≤100 000/mm³. Eine Thrombozytopenie durch akute Blutung muss ausgeschlossen sein.

n Arterielle Hypoxämie:PaO2≤10 kPa (≤75 mmHg) unter Raumluft oder ein PaO2/FiO2-Verhältnis von

≤33 kPa (≤250 mmHg) unter Sauerstoffapplikation. Eine manifeste Herz- oder Lungenerkrankung muss als Ursache der Hypoxämie ausgeschlossen sein.

n Renale Dysfunktion:Eine Diurese von≤0,5 ml/kg/h für wenigstens 2 Stunden trotz ausreichender Volumensubstitution und/oder ein Anstieg des Serumkreatinins > 2×oberhalb des lokal üblichen Referenzbereiches.

n Metabolische Azidose:Base Excess≤–5 mmol/l oder eine Laktatkonzentration > 1, 5×oberhalb des lokal üblichen Referenzbereiches.

n SIRS:mindestens 2 Kriterien II

n Sepsis:Kriterien I und mindestens 2 Kriterien II,

n Schwere Sepsis:Kriterien I, mindestens 2 Kriterien II und mindestens 1 Kriterium III

n Septischer Schock:Kriterien I und mindestens 2 Kriterien II sowie für wenigstens 2 Stunden ein sys- tolischer arterieller Blutdruck≤90 mmHg bzw. ein mittlerer arterieller Blutdruck≤70 mmHg oder ein notwendiger Vasopressoreinsatz¹, um den systolischen arteriellen Blutdruck≥90 mmHg oder den arteriellen Mitteldruck≥70 mmHg zu halten. Die Hypotonie besteht trotz adäquater Volumen- gabe und ist nicht durch eine andere Schockform zu erklären.

1 Dopamin≥5 lg kg^–1 min^–1bzw. Noradrenalin, Adrenalin, Phenylepinephrin oder Vasopressin unab- hängig von der verabreichten Dosierung

Sensitivität im normoglykämi- schen Messbereich der auf den Intensivstationen gegenwärtig ver- fügbaren Messgeräte zur Bestim- mung der Glukosekonzentration im Vollblut, sollten nur Geräte zur Anwendung kommen, welche die sichere Detektion einer Hypo- glykämie ermöglichen [9].

Kausale Therapie

Die operative Herdsanierung bil- det weiterhin den wichtigsten Grundpfeiler der Sepsistherapie.

Die Entfernung von Implantaten, die Inzision bzw. CT-gestützte Drainage von Abszessen, die Wunderöffnung und Nekrektomie, Amputation, Fasziotomie und die operative Behandlung einer Peri- tonitis, Anastomoseninsuffizienz oder eines Ileus durch Peritoneal- lavage, Drainage oder Enterosto- mie stellen die Basismaßnahmen dar, auf deren Hintergrund alle anderen Interventionen gesehen werden müssen. Allerdings liegt bei über 40% der Patienten mit Sepsis ein chirurgisch nicht sa- nierbarer Fokus vor. So stellt die bakterielle Pneumonie mit 44%

die häufigste Sepsisursache dar, gefolgt von Infektionen der Harn- wege und Geschlechtsorgane (9,1%) und Infektionen der Bauchorgane (8,6%) [10].

n Antibiotikatherapie

Eine inadäquate Antibiotikathera- pie stellt einen wesentlichen Risi- kofaktor für die Krankenhausleta- lität septischer Patienten dar. In einer Studie von Kollef und Mit- arbeitern betrug die Kranken- hausletalität 42% bei Patienten, die eine nicht adäquate Antibioti- katherapie erhielten gegenüber 17,7% bei Patienten, die kalkuliert

antibiotisch behandelt wurden [11].

Eine nicht adäquate Antibioti- katherapie gefährdet zudem die potenziellen Behandlungserfolge moderner adjunktiver Therapie- verfahren. In der multizentri- schen PROWESS-Studie betrug die Letalitätsreduktion, die durch eine Behandlung mit rekombina- tem aktiviertem Protein C (rhAPC) im Vergleich zu Placebo erreicht werden konnte lediglich 5,4% bei Patienten, die eine ina- däquate Antibiotikatherapie er- hielten, gegenüber 14,5% bei Pa- tienten mit adäquater Antibioti- katherapie [12]. Die 5 Regeln der sog. „Tarragona-Strategie“, die kürzlich von einer spanischen Ar- beitgruppe publiziert wurden [13], sollten in den Richtlinien zur Antibiotikatherapie der Sepsis Beachtung finden (Tab. 2). Die häufig durchgeführte routinemä- ßige – und kostspielige – Ver- abreichung von Antimykotika als kalkulierte Therapie der schweren Sepsis ist ebenso wie eine empiri- sche antimykotische Therapie bei Risikopatienten bisher durch kei- ne Daten belegt [14].

Auch der Zeitpunkt des Thera- piebeginns und die intensivmedi- zinische Qualifikation der behan- delnden Ärzte haben Einfluss auf die Sterblichkeit [1, 15].

Supportive

Therapiemaßnahmen

Bei ca. 25–42% der Patienten mit schwerer Sepsis tritt ein akutes Lungenversagen (Acute Respira- tory Distress Syndrome – ARDS) auf [16]. In einer Multicenterstudie des nordamerikanischen ARDS- Networks konnte durch eine Beat- mung mit niedrigen Atemzugvolu- mina (6 ml/kg Körpergewicht) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe

mit höheren Atemzugvolumina (12 ml/kg Körpergewicht) die Sterblichkeit von Patienten mit ARDS von 39,8 auf 31,0%

(p = 0,007) gesenkt werden [17].

n Kreislauftherapie

Ziel der Kreislauftherapie der Sepsis ist die Aufrechterhaltung bzw. Gewährleistung einer adä- quaten zellulären Sauerstoffver- sorgung. Trotz unauffälliger glo- baler Parameter (mittlerer arte- rieller Blutdruck, zentraler Venen- druck) kann aufgrund kompensa- torischer neurohumoraler Mecha- nismen bereits eine manifeste Ge- webshypoxie vorliegen. Die frühzeitige Diagnose und Thera- pie einer latenten „Sauerstoff- schuld“ („kryptischer Schock“) ist von wesentlicher prognosti- scher Bedeutung, entsprechende Monitorverfahren stehen aller- dings bisher nicht zur Verfügung.

Ein ebenso effektiver wie ein- facher physiologischer Parameter könnte die in der Vena cava supe- rior kontinuierlich gemessene zentralvenöse Sauerstoffsättigung (ScvO2) darstellen.

Rivers und Mitarbeiter konn- ten kürzlich erstmals zeigen, dass eine frühzeitige und aggressive Kreislaufoptimierung entlang des Zielparameters ScvO2 die Sterb- lichkeit von Patienten mit schwe- rer Sepsis und septischem Schock deutlich reduziert [18]. Die Kon- trollgruppe wurde in den ersten 6 Stunden mittels Standardtherapie so behandelt, dass ein ZVD zwi- schen 8 und 12 mmHg, ein arte- rieller Mitteldruck von 65 mmHg und eine Urinausscheidung von mehr als 0,5 ml/kg/h hergestellt werden konnte. In der „Early Goal Directed Therapy“ (EGDT)- Gruppe wurde innerhalb der ers- ten 6 Stunden als wesentlicher Unterschied zur Standardthera- piegruppe eine ScvO2 von min- destens 70% angestrebt. Gelang es durch Volumentherapie und

dem Einsatz von Katecholaminen (meist Dobutamin) nicht eine ScvO2 von mindestens 70% zu er- reichen, wurde der Hämatokrit mittels Bluttransfusion auf 30%

angehoben. Nach 6 Stunden wie- sen 39,8% der Kontrollgruppe vs.

5,1% der EGDT-Gruppe immer noch Anzeichen einer Gewebs- hypoxie (ScvO2< 70% und Laktat- erhöhung) auf.

Die 28-Tage Letalität in der Standardtherapiegruppe betrug 46,5%, in der EGDT-Gruppe hin- gegen 30,5% (p < 0,009). Diese Un- terschiede waren auch noch nach 60 Tagen statistisch signifikant.

n Volumentherapie

Es ist bisher unklar, ob ein kolloi- daler Volumenersatz kristalloiden Lösungen überlegen ist. Der Stel- lenwert von Humanalbuminlösun- gen zur Volumenersatztherapie wurde kürzlich in zwei Meta- analysen hinsichtlich eines poten- tiell letalitätssteigernden Effektes kontrovers bewertet [19, 20]. In einer im Jahre 2002 durchgeführ- ten multizentrischen europäi- schen Observations-Studie (Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients – SOAP) wiesen Intensivpatienten, die mit Albumin behandelt wur- den, eine höhere 30-Tage-Letalität auf, als solche, die kein Albumin erhielten (matched-pair-Analyse mit je 343 Patienten, Letalität 34,7 versus 20,7%, p = 0,001) [21]. Hu- manalbuminlösungen sollten in der primären Volumenersatzthe- rapie der schweren Sepsis bzw.

des septischen Schocks keine Ver- wendung finden.

n Transfusionstherapie

Der optimale Hämatokrit für den Patienten mit Sepsis ist nicht be- kannt. Das International Sepsis Forum (ISF) empfiehlt bei Patien- ten mit schwerer Sepsis einen Hb von 7–8 g/dl und für Patienten mit septischem Schock einen Hb von 9–10 g/dl [14].

n Katecholamintherapie

Besteht trotz Volumentherapie weiterhin eine eingeschränkte kardiale Pumpfunktion, so ist Do- butamin das Katecholamin der ersten Wahl. In Dosierungen zwi- schen 2–28 lg kg^–1 min^–1 können Erhöhungen des Herzzeitvolu- mens erreicht werden. Wenn die Volumentherapie nicht ausreicht, einen adäquaten arteriellen Mit- teldruck bzw. die Organperfusion aufrecht zu erhalten, sollte ein Vasopressor eingesetzt werden.

Eine Vasopressortherapie mag bei lebensbedrohlichen Hypotensio- nen kurzfristig auch dann not- wendig sein, wenn die kardialen Füllungsdrücke niedrig sind. Die amerikanischen Richtlinien be- nennen Dopamin und die euro- päischen Richtlinien sowohl Do- pamin wie auch Noradrenalin als Vasopressor in der Sepsistherapie.

Das ISF hat ebenso wie eine deutsche Expertenkommission den Einsatz von Adrenalin und Dopamin zur Therapie des septi- schen Schocks zurückhaltend be- wertet, da sowohl Adrenalin als auch Dopamin eine mesenteriale Minderperfusion induzieren kön- nen [14, 22]. Mittel der Wahl ist

hingegen Noradrenalin, ob in Mo- notherapie oder in Kombination mit Dobutamin, ist nicht geklärt.

In der bereits zitierten SOAP-Stu- die hatten die Patienten, die mit Dopamin als primärem Vasopres- sor behandelt wurden, eine sig- nifikant schlechtere Prognose, als die Patienten, die mit anderen Va- sopressoren, zumeist Noradrena- lin behandelt wurden (44,5 versus 36,9%, p = 0,03) [23].

Das häufig zur „renalen Pro- tektion“ verwendete „low-dose- Dopamin“ hat nach jüngsten Stu- dien weder Effekte auf die Inzi- denz eines Nierenversagens, noch auf die Letalität [24]. Vorteile durch eine Behandlung mit dem synthetischen Katcholamin Dop- examin sind bisher nicht nach- gewiesen. Vasopressin in einer Dosis von 0,06 U/min vermag zwar den arteriellen Blutdruck zu steigern [25], führt jedoch zu ei- ner deutlichen Reduktion regio- naler Blutflüsse und sollte bis zum Vorliegen weiterer Studien daher keine Verwendung finden.

Adjunktive

Therapiemaßnahmen

Falls möglich, sollten alle Patienten mit schwerer Sepsis enteral ernährt (EN) werden, eine additive oder to- tale parenterale Ernährung (TPN) sollte durchgeführt werden, falls ei- ne ausreichende enterale Ernäh- rung nicht möglich ist. Der Kalo- rienbedarf sollte an den Krank- heitsverlauf angepasst werden; in der Akutphase sollten 15–20 kcal/

kg KG, später 25–35 kcal/kg KG ver- abreicht werden [26].

Eine adjunktive enterale Im- munonutrition hat nach jüngsten Studien verglichen mit einer Stan- dard-EN bzw. sogar TPN eine Übersterblichkeit zur Folge (44,4 versus 14,3%, p = 0,03; bzw. 38,5

Tab. 2 Die 5 Regeln der „Tarragona“-Strategie, modifiziert nach [9]

n „Look at your patient“: individuelle Risikofaktoren berücksichtigen n „Listen to your hospital“: interne Resistenzstatistiken beachten n „Hit hard“: frühe Hochdosis-Breitspektrumtherapie einsetzen n „Get to the point“: effektive Gewebespiegel erzielen

n „Focus, focus, focus“: De-Eskalationstherapie, kurze Behandlungsdauer

versus 0%) [27, 28]. Gemeinsam war bei diesen Studien die Ver- wendung von L-Arginin. Immu- nutritive Formeln unter Verwen- dung von L-Arginin sollten bei Patienten mit schwerer Sepsis nicht zur Anwendung kommen.

n Hämofiltration

Eine Reduktion von Zytokinspie- geln und eine Verbesserung der Hämodynamik durch Hämofiltra- tion wird bei Patienten mit Sepsis kontrovers beurteilt [29, 30]. Ron- co und Mitarbeiter konnten durch eine Hochvolumen-Hämofiltration verglichen mit konventioneller Hämofiltration die Letalität von Intensivpatienten mit akutem Nie- renversagen reduzieren; in einer Subgruppe von Patienten mit Sep- sis war dieses nur als Trend nach- weisbar [31]. Bisher sind keine kontrollierten Studien mit ausrei- chender Fallzahl verfügbar, die den Einsatz einer prophylakti- schen Hämofiltration als Sepsis- therapie bei Patienten ohne Nie- renversagen außerhalb von klini- schen Studien rechtfertigen.

n Hydrokortison

Durch eine begleitende Therapie mit niedrig-dosiertem Hydrokor- tison kann in der Behandlung des septischen Schocks eine raschere hämodynamische Stabilisierung erreicht werden [32]. In einer französischen Multicenter-Studie bei 300 Patienten mit septischem Schock konnte kürzlich gezeigt werden, dass durch eine über ins- gesamt 7 Tage verabreichte Sub- stitutionstherapie mit 200 mg Hy- drokortison pro Tag bei nach- gewiesener relativer Nebennieren- rindeninsuffizienz die 28-Tage-Le- talität gesenkt werden kann (53 versus 63%, p = 0,02). Eine relati- ve Nebennierenrindeninsuffizienz („Non-Responder“) wurde in die- ser Studie durch einen Kortiko-

tropin-Test nachgewiesen (≤9 ug/

dL Anstieg im Plasma-Cortisol nach 30 oder 60 min).

Dieser Effekt war jedoch erst nach einer Adjustierung der Roh- daten um 6 Variablen nachweis- bar und traf nicht für Patienten zu, die eine physiologische Ant- wort im Kortikotropin-Test auf- wiesen (sog. „Responder“). Bei diesen Patienten war sogar ein Trend zu einer höheren Sterblich- keit nachweisbar (61 versus 53%, n. s.) [33]. Zur Zeit kann eine ad- junktive Therapie des septischen Schocks mit Hydrokortison nur empfohlen werden, wenn durch einen pathologischen Kortikotro- pin-Test eine relative Nebennie- renrindeninsuffizienz gesichert werden kann. Die Empfehlung, mit der Hydrokortisongabe schon vor den Ergebnissen des ACTH- Tests zu beginnen [34] ist ebenso- wenig durch Studien gesichert, wie die zunehmend übliche Pra- xis niedrig dosiertes Hydrocorti- son bei Patienten mit anderen als septisch bedingten Schockformen und bei Patienten mit schwerer Sepsis (ohne septischen Schock) einzusetzen.

n Aktiviertes Protein C

In der multizentrischen PRO- WESS-Studie (n = 1690) hat re- kombinant hergestelltes aktiviertes Protein C (Drotrecogin a [akti- viert]) in einer Dosierung von 24lg/kgKG/Stunde über 96 Stun- den bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis zu einer Sen- kung der 28-Tage-Letalitat geführt (24,7 versus 30,8%; p = 0,005, rela- tive Letalitätsreduktion 19%) [35].

Dieser Effekt war unabhängig von der Protein-C-Plasmakonzentra- tion vor Einleitung der Therapie.

Mittlerweile liegen vorläufige Mit- teilungen vor, nach denen auch nach 30 Monaten bei Patienten mit einem initialen APACHE-II- Score > 25 ein Überlebensvorteil besteht (p < 0,0005) [36].

Die Letalitätsreduktion war mit 13% (31 versus 44%) am deut- lichsten bei Patienten mit einem Alter > 50 Jahre, einem APACHE- II-Score > 25 Punkten, einem Mehrorganversagen und Schock zum Zeitpunkt der Behandlung mit Drotrecogin a (aktiviert). In der Subgruppe von Patienten mit initial mindestens zwei akuten Organdysfunktionen betrug die Sterblichkeit in der Drotrecogin-a (aktiviert)-Gruppe 26,5% (168 von 634 Patienten) gegenüber 33,9% in der Placebo-Gruppe (216 von 637 Patienten). Bei einem APACHE II-Score < 25 Punkten war der Überlebensvorteil nicht signifikant. Die amerikanische Zu- lassungsbehörde FDA hat daher die Indikation zunächst auf er- wachsene Patienten mit einem hohen Letalitätsrisiko (z. B. einem APACHE-II-Score > 25) be- schränkt und eine zusätzliche Stu- die für Patienten mit einem gerin- geren Risiko (z. B. einem APACHE- II-Score < 25) zur Auflage ge- macht. Die europäischen Zulas- sungsbehörden schränken die In- dikation zusätzlich zur Standard- therapie auf erwachsene Patienten mit einem Versagen von mindes- tens zwei Organen ein.

Die antithrombotische Wir- kung von Drotrecogina (akti- viert) geht mit einer leicht erhöhten Blutungsneigung einher (3,5% schwere Blutungsereignisse in der Behandlungsgruppe versus 2,1% in der Placebogruppe;

p = 0,06); die Kontraindikationen sind daher zu beachten. Die The- rapiekosten liegen pro Patient zur Zeit bei ca. 7 500 Euro und limi- tieren gegenwärtig noch häufig die Anwendung dieser Substanz im klinischen Alltag.

Die Kosten sind allerdings auf dem Hintergrund der hohen Wirksamkeit von Drotrecogina (aktiviert) zu sehen, so beträgt die „Number needed to treat (NNT)“, d. h., die Anzahl von Pa- tienten, die behandelt werden müssen, um ein Leben zu retten

16, bzw. lediglich 8, wenn Patien- ten mit einem APACHE-II-Score von > 25 behandelt werden. Im Vergleich dazu beträgt beispiels- weise die NNT bei Verwendung von GPIIb/IIa-Rezeptorblockern in der Behandlung des akuten Koronarsyndromes 153, bei The- rapiekosten von 1800 Euro. Ein Alogarithmus zum differenzierten Einsatz von Drotrecogina (akti- viert), der zwischen „fast und slow entry“-Kriterien unterschei- det wurde jüngst von Laterre vor- geschlagen (Tab. 3) [37].

n Antithrombin III

Positive Trends einer AT-III-Sub- stitution in Phase-II-Studien mit geringer Patientenzahl konnten in der multizentrischen KyperSept- Studie (n = 2314) nicht bestätigt werden (28-Tage-Letalität: 38,9 versus 38,7%, p = 0,9). In einem Subkollektiv von Patienten, die keine begleitende Heparintherapie erhielten, zeigte sich allerdings bezüglich der 90-Tage-Mortalität ein positiver Effekt zu Gunsten der mit AT III behandelten Patien- ten (p < 0,05) [38]. In den aktuel- len internationalen Therapieemp- fehlungen findet AT III zur Zeit keine positive Bewertung [14].

n Immunglobuline

In einer Metaanalyse von 413 Pa- tienten aus insgesamt 8 Studien wurde ein Überlebensvorteil bei septischen Patienten, die mit poly- valenten Immunglobulinen (IvIg) behandelt wurden, beschrieben [39]. Diese Metaanalyse berück- sichtigt allerdings nicht die nega- tiven Ergebnisse der größten (n = 653) und bisher nicht veröf- fentlichten SBITS-Studie zum Stel- lenwert von IvIg bei septischen Pa- tienten [40]. Derzeit kann deshalb der Einsatz von Immunglobulinen bei der Sepsis nicht als gesichert gelten. Aus diesem Grund wird in

internationalen Empfehlungen die Anwendung von IvIg nicht emp- fohlen [14].

Schlussfolgerungen

Eine frühzeitige Diagnosestellung mit konsekutiver Einleitung einer

kalkuliert antimikrobiellen und gezielt herdsanierenden Therapie sind für die Prognose von Patien- ten mit schwerer Sepsis und sep- tischem Schock ebenso bestim- mend wie frühzeitig eingeleitete supportive intensivmedizinische Maßnahmen. Die Herstellung ei- ner Normoglykämie mittels einer

Tab. 3 Therapiealogarithmus zur Anwendung von Drotrecogina(aktiviert) bei Patienten mit schwe- rer Sepsis¹und septischem Schock, modifiziert nach [33]

n Sofortige Behandlung („fast entry“)

Behandlung von Infektion und assoziierten Organversagen, aber Behandlung setzt spät ein (> 24 Stun- den), outcome nicht vorhersagbar, z. B.:

– Purpura fulminans – Toxic shock syndrome

– Weichteilinfektionen ohne unmittelbare chirurgische Indikation – Ambulant erworbene Pneumonie

– Meningitis

n Reevaluierung alle 3–6 Stunden bis zur Behandlung („slow entry“)

Behandlung von Infektion und assoziierten Organversagen, klinische Besserung nach 6–12 Stunden wahrscheinlich, z. B.:

– Pyelonephritis mit/ohne Obstruktion – Aszendierende Cholangitis – Kathetersepsis

– Abszesse

– Intraabdominelle Infektion > 12 Std n „Rescue“-Therapie

– ≥3 Organversagen, Letalitätsrisiko > 30%: Behandlung immer erwägen – (zeitlich) fortgeschrittenes Multiorganversagen: keine Behandlung

1 Bei Vorliegen von≥2 Organdysfunktion(en), unter Beachtung der Kontraindikationen

Abb. 1 Therapieempfehlungen bei schwerer Sepsis und septischem Schock (www.sepsis-gesellschaft.de), TV = Tidalvolumen, rhAPC = rekombinantes aktiviertes Protein C, HC = Hydrokortison, NNR = Nebennieren- rinde

1Biomarker hilfreich: z. Zt. Procacitonin (PCT)

2Indikation bei schwerer Sepsis/septischem Schock z. Zt. nicht gesichert

intensivierten Insulintherapie führt bei postoperativen Intensiv- patienten zu einer geringeren In- zidenz von Bakteriämien und sep- tischem Multiorganversagen, der Stellenwert einer intensivierten Insulintherapie bei manifester Sepsis ist allerdings derzeit unge- klärt. Eine Substitutionstherapie

mit Hydrokortison ist bei Patien- ten mit septischem Schock und nachgewiesener Nebennierenrin- deninsuffizienz mit hoher Wahr- scheinlichkeit effektiv. Drotreco- gina (aktiviert) ist ein adjunkti- ves Therapieverfahren, das bei ge- eigneten Patienten zu einer we- sentlichen Letalitätsreduktion bei-

trägt (Abb. 1). Für den Einsatz von Antithrombin III und Im- munglobulinen sind weitere Stu- dien erforderlich, bevor deren Einsatz bei Patienten mit schwe- rer Sepsis empfohlen werden kann.

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