Archiv "Spondylitis ankylosans: Fortschritte in der medikamentösen Therapie" (21.05.2004)

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ie Spondylitis ankylosans (AS,

„ankylosing spondylitis“) ist eine chronisch entzündliche rheumati- sche Erkrankung mit destruktiven und produktiv ankylosierenden Veränderun- gen am Achsenskelett (Sakroiliakal- gelenke, Wirbelsäule und Thorax), die häufig mit peripheren Arthritiden, Ent- hesitiden sowie Organmanifestationen außerhalb des Bewegungsapparates (zum Beispiel Uveitis, Aortitis, Herzrhy- thmusstörungen) einhergeht. Die Präva- lenz liegt zwischen 0,9 Prozent (für AS unter Verwendung der modifizierten New-York-Kriterien, Textkasten 1) und 1,9 Prozent (gesamte Gruppe der Spon- dylarthritiden entsprechend den Klassifi- kationskriterien der European Spondyli- tis Study Group [ESSG]), wenn auch symptomarme Formen in bevölkerungs- epidemiologischen Studien und Untersu- chungen von Blutspendern mit berück- sichtigt werden (10, 47). Es erkranken vor allem junge Menschen im Alter zwischen 20 und 40 Jahren, es können aber auch bereits Kinder beziehungsweise Ju- gendliche betroffen sein. Ein Krankheits-

beginn bei älteren Menschen ist sehr selten. Lange Zeit galt die Meinung, dass die AS vorwiegend bei Männern auftritt.

Neuere Untersuchungen zeigten jedoch, dass Frauen nur wenig seltener als Män- ner betroffen sind (das Verhältnis von Frauen zu Männern beträgt 1 : 1,8 bis 2,6), wenn die oft blanden und atypischen Formen bei Frauen mitberücksichtigt werden (23). Erst in jüngster Zeit wurde deutlich, dass die Krankheitslast ver- gleichbar der rheumatoiden Arthritis ist (51, 52). Etwa ein Drittel der Patienten erleidet schwere Funktionseinschrän- kungen, wodurch zusammen mit den chronischen Schmerzen beträchtliche psychosoziale Belastungen und Handi- caps in Berufstätigkeit, Alltagsleben und Freizeit einhergehen. Nicht nur die Le- bensqualität der Patienten mit Spondyli- tis ankylosans ist deutlich eingeschränkt, sondern es resultiert auch eine erhöhte Mortalität aufgrund schwerer Organ- manifestationen oder schwerwiegender Arzneimittelnebenwirkungen (13, 48).

Weitere Folgen sind hohe direkte und in- direkte Kosten für Patienten, Kostenträ-

Deutsches ÄrzteblattJg. 101Heft 2121. Mai 2004 AA1507

Spondylitis ankylosans:

Fortschritte in der

medikamentösen Therapie

Zusammenfassung

Die Spondylitis ankylosans (AS) ist eine chro- nisch entzündliche Systemerkrankung, die sich vor allem mit ankylosierenden und destru- ierenden Veränderungen am Achsenskelett so- wie mit peripheren Arthritiden und Enthesio- pathien manifestiert. Die Kombination der Therapiemodalitäten orientiert sich an dem in- dividuellen Befall von Wirbelsäule, Gelenken und Enthesen. Zur medikamentösen Therapie der Entzündung standen bisher nichtsteroidale Antiphlogistika, Glucocorticoide und als lang wirksames Antirheumatikum Sulfasalazin zur Verfügung. Diese Therapieoptionen sind je- doch bei schwerem, progredientem Krank- heitsverlauf nicht ausreichend. Seit kurzem wurde mit der Tumornekrosefaktor-αα-Blockade eine wesentliche Erweiterung des therapeuti- schen Spektrums erzielt. In kontrollierten Stu- dien zeigte sich eine hervorragende Wirkung auf Wirbelsäulenschmerzen, -beweglichkeit

und -entzündung sowie auf die Arthritis und Enthesitis. Aktuelle Therapiemodalitäten wer- den entsprechend der klinischen Manifestation unter besonderer Berücksichtigung der Tumor- nekrosefaktor-αα-Inhibitoren bei AS dargestellt und in für die Praxis geeigneten Algorithmen zusammengefasst.

Schlüsselworte: Spondylitis ankylosans, The- rapiekonzept, Tumornekrosefaktor-αα^-Blocker, Schmerztherapie, Cyclooxygenasehemmung

Summary

Progress in The Drug Therapy of Ankylosing Spondylitis

Ankylosing spondylitis is a chronic rheumatic disease which is characterized by the sacroi- liitis-spondylitis-arthritis-syndrome which may lead to ankylosis of the spine. The treatment modalities are determined by the clinical pres-

entation. Until recently nonsteroidal antirheu- matic drugs, glucocorticoids, and sulfasalazine as the only proven disease modifying drug were available to treat pain and inflammation.

However, these therapeutic options often were not sufficient to suppress a progressive course of the disease. Tumour necrosis factor alpha blockade represents an important im- provement of the therapy. In controlled trials an excellent efficacy was demonstrated with respect to spinal pain, movement and inflam- mation as well as in reducing the signs and symp- toms of arthritis and enthesitis. The objective of this overview is to summarize the current knowledge of medical treatment of ankylosing spondylitis with special regard to tumour necro- sis factor blocking agents which were included in clinical algorithm of treatment modalities.

Key words: ankylosing spondylitis, therapeutic concept, TNF-αα-blockade, analgetic therapy, cyclooxigenase inhibition

Abteilung Rheumatologie, Zentrum Innere Medizin (Di- rektor: Prof. Dr. med. Henning Zeidler), Medizinische Hochschule Hannover

Lars Köhler Jens G. Kuipers Sebastian Schnarr Henning Zeidler

Die 1984 modifizierten New-York-Kriterien der Spondylitis ankylosans (AS) (46)

Diagnose

Klinische Kriterien

Tiefsitzender Rückenschmerz und Steifigkeit län- ger als 3 Monate, gebessert durch Bewegung, aber nicht durch Ruhe;

Eingeschränkte Beweglichkeit der Lendenwirbel- säule in sagittaler und frontaler Ebene;

Eingeschränkte Thoraxexkursion auf < 2,5 cm (korrigiert nach Alter und Geschlecht)

Radiologisches Kriterium

Sakroiliitis > Grad 2 bilateral oder Grad 3–4 uni- lateral

Graduierung Sichere AS:

wenn das radiologische Kriterium und mindestens ein klinisches erfüllt sind

Wahrscheinliche AS:

wenn drei klinische Kriterien erfüllt sind, nur das radiologische Kriterium ohne klinische Kriterien erfüllt ist

Textkasten 1

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ger und Rentenversicherungsträger (5, 6). Die Ätiologie der AS ist bis heute nicht geklärt. Die bisherige Behandlung konzentrierte sich deshalb auf eine Be- wegungstherapie, physikalische Maßnah- men und eine konsequente analgetisch- antiphlogistische Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID).

Kürzlich konnte jedoch gezeigt werden, dass durch Tumornekrosefaktor-α- (TNF-α-)Inhibitoren, so genannte Biolo- gika, die sich in der Behandlung von rheumatoider Arthritis und M. Crohn als wirksam erwiesen, auch bei der AS aus- gezeichnete Besserungen in therapieresi- stenten Fällen erzielt werden können.

Erstmals steht damit eine medikamentö- se Behandlung zur Verfügung, mit der die entzündlichen Veränderungen an der Wirbelsäule rasch und durchgreifend be- einflusst werden können, eventuell sogar mit der Möglichkeit, die Progredienz der Erkrankung zu unterbinden beziehungsweise aufzuhalten. Ausgehend von den derzeitigen Therapiestandards werden ein Überblick und eine erste Bilanz über diese neu verfügbare, viel versprechen- den Therapie gegeben.

Diagnostische Voraussetzungen

Die klinischen Manifestationen der Spondylitis ankylosans beginnen zu- meist im späten Adoleszentenalter oder frühen Erwachsenenalter (20. bis 30.

Lebensjahr). Charakteristisch ist der

entzündliche Befall der Wirbelsäule mit Beginn an den Sakroiliakalgelenken (Sakroiliitis). Typisch ist dabei ein as- zendierender Verlauf der konsekutiv sämtliche Abschnitte der Wirbelsäule in den entzündlichen Prozess einbezieht und zur kompletten Ankylose der Wir- belsäule führen kann (12, 50).

Der Kreuzschmerz vom entzünd- lichen Typ ist gekennzeichnet durch ein Schmerzmaximum in der zweiten Nachthälfte und in den frühen

Morgenstunden. Morgens besteht eine zum Teil mehrere Stunden anhaltende Morgen- steifigkeit, Bewegung lindert den Schmerz und die Steifig- keit. Eine periphere Arthritis wird bei 20 bis 75 Prozent der Patienten während des Krankheitsverlaufs beobachtet. In 30 Prozent tritt die Ar- thritis als Erstsymptom vor den Rückenschmerzen auf.

Typisch ist eine Mon- oder Oligoarthritis mit Betonung der unteren Extremität. Übli- cherweise handelt es sich um eine vorübergehende, selten eine chronische und erosive Arthritis. Charakteristisch für die Spondylitis ankylosans ist darüber hinaus eine oft multi- lokuläre Enthesitis, die vor- zugsweise die Achillessehnen- insertion und den Plantarapo- neurosenursprung am Kalka- neus betrifft.

Abortive Initialstadien, das Fehlen ra- diologischer Veränderungen zu Krank- heitsbeginn und klinische Ähnlichkeiten mit zahlreichen anderen rheumatischen Erkrankungen führen zu einer im Durchschnitt um fünf bis sieben Jahre verzögerten Erstdiagnose. Patienten mit länger währendem oder therapieresi- stentem Kreuzschmerz, Enthesitis oder Arthritiden sollten deshalb frühzeitig zum Rheumatologen überwiesen werden.

Diagnosestellung

Die Diagnose der Spondylitis ankylosans stützt sich auf die modifizierten New-York-Kriterien von 1984 (Textka- sten 1) (46). Diese Kriterien erfordern den röntgenologischen Nachweis einer Sakroiliitis (Textkasten 2). Da durch- schnittlich fünf bis neun Jahre vergehen bis sichere Röntgenveränderungen der Sakroiliakalgelenke auftreten, sind diese Kriterien nicht zur Frühdiagnosestel- lung geeignet, sondern dienen der inter- national vergleichbaren Klassifikation für Therapiestudien beziehungsweise für die Indikation mit TNF-α-blockie- renden Substanzen.

´ Tabelle 1 ^´

Behandlungsprinzipien der Spondylitis ankylosans (modifiziert nach 28)

Therapieformen Beispiele

Allgemeinmaßnahmen Information, Gleichgewicht zwischen Be- und Entlastung, psychische Führung und psychosoziale Betreuung, Patientenschulung, Schmerzbewältigungsprogramme

Physikalische Therapie Lagerung, Massage, Kälte- und Wärmetherapie, Elektrotherapie, Krankengymnastik, Ergotherapie

Lokaltherapie Synoviothese, Glucocorticoide, Lokalanästhetika, hyperämisierende Externa

Medikamente Analgetika, Opioide, nichtsteroidale Antirheumatika, Glucocorticoide, langwirksame Antirheumatika, Immunsuppressiva, TNF-α-Inhibitoren

Konservativ-orthopädische Lagerungsschienen und funktionelle Schienen, Orthesen, Maßnahmen orthopädische Schuhe, Hilfsmittel

Operationen Synovektomie, Tenosynovektomie, Arthroplastik, Arthrodese, Gelenkersatz, Nervendekompression

Algorithmus zur medikamentösen Therapie der Wir- belsäulenmanifestation (modifiziert nach 27); BASDAI,

„bath ankylosing spondylitis disease activity index“

Grafik 1

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Zur Frühdiagnose entzündlicher Wir- belsäulenerkrankungen gehören neben der sorgfältigen rheumatologischen Anamnese und Untersuchung, die Be- stimmung des „human leucocyte anti- gen B 27“ (HLA-B27) und die röntge- nologische Bildgebung der Lendenwir- belsäule und Sakroiliakalgelenke (12, 50). Die HLA-B27-Testung ist bei 90 bis 95 Prozent der AS-Patienten positiv, wohingegen das HLA-B27 nur bei etwa acht Prozent gesunder Blutspender nachweisbar ist. Deutlich früher als na- tivradiologische Verfahren erlaubt die Kernspintomographie die Erkennung entzündlicher Sakroiliakal- und Wirbel- säulenveränderungen. Sie muss aber noch weiter standardisiert werden, und ist aufgrund der hohen Kosten und des Zeitaufwands gezielt einzusetzen.

Wichtiges Aktivitätskriterium vor Einleitung einer TNF-α-Inhibitorthera- pie ist neben der durch einen für die AS erfahrenen Rheumatologen ermittelten Krankheitsaktivität der „bath ankylosing spondylitis disease activity index“

(BASDAI). Hierbei handelt es sich um einen Fragebogen, in welchem der Pati- ent selbst auf entsprechenden visuellen Analogskalen die Intensität und das Ausmaß von Erschöpfung, Schmerzen am Bewegungsapparat, Gelenkschwel- lung und Morgensteifigkeit angibt.

Zur Verlaufsbeurteilung insbesondere einer TNF-α-Blocker-Therapie sind neben dem BASDAI folgende Er- folgsparameter wichtig: Schmerzinten- sität, Funktionseinschränkung, Zahl der geschwollenen Gelenke und die Ent- zündungsparameter Blutsenkungsge- schwindigkeit/C-reaktives Protein (BKS/

CRP), die im Ancylosing-Spondylitis- Assessment- (ASAS-)Core-Set zusammengefasst sind (15).

Therapie

Eine kausale Therapie der AS steht zurzeit nicht zur Verfügung. Das Behand- lungsziel der AS besteht deshalb in der Reduktion des Schmerzes, um die physikalische Therapie zu ermöglichen und damit die Beweglichkeit zu erhalten.

Die richtige Auswahl und Kombination der Therapiemöglichkeiten unter Be- teiligung aller notwendigen medizini- schen Fachrichtungen und Assistenzbe-

rufe führt bei den meisten Patienten zur Erreichung dieses Ziels. Zur optimalen Behandlung der AS ist die Erstellung eines umfassenden, langfristigen indi- viduellen Therapiekonzeptes für den einzelnen Patienten erforderlich. In das Gesamtkonzept müssen neben allge- meinen Maßnahmen die krankheits- adaptierte medikamentöse Therapie, die physikalische Therapie, Lokaltherapie, konservativ orthopädische Maßnah- men und operative Optionen integriert werden (28) (Tabelle 1). Das Patienten- schulungsprogramm zur AS vermittelt das notwendige Wissen über die Er- krankung und die Behandlungsmög- lichkeiten. Es wird mit einer hohen Ak- zeptanz durch die Patienten angenommen (4). Erste gesundheitsökonomi- sche Analysen zeigen, dass die verbes- serte Information der Patienten zu einer Reduktion der Arbeitsunfähigkeit und damit zu einer Kosteneinsparung führt (31).

Die Kombination der Therapiemoda- litäten orientiert sich an der klinischen Manifestation beim einzelnen Patien- ten. Es werden die Symptomatik der Wirbelsäulenmanifestation, Enthesitis, Arthritis beziehungsweise die Kombi- nationen der verschiedenen Symptome

behandelt. Im Rahmen dieses Beitrages wurde auf die Darstellung der Therapie der extraartikulären Manifestationen, wie zum Beispiel Augen- und Herzbe- teiligung, verzichtet.

Wirbelsäulenmanifestation

Die Therapie der ersten Wahl bei axia- ler Beteiligung besteht in der Gabe von nichtsteroidalen Antiphlogistika (Syno- nym: nichtsteroidale Antirheumatika, NSAID) (Grafik 1). NSAID lindern den Schmerz und die Morgensteifigkeit der Wirbelsäule innerhalb von 48 Stun- den signifikant. Nach Absetzen des Me- dikaments setzen die Beschwerden innerhalb des gleichen Zeitraums wieder ein (1).Verschiedene NSAID wie Diclo- fenac, Indometacin, Naproxen, Phenyl- butazon, Piroxicam, Meloxicam und Celecoxib haben sich im Vergleich mit einem Placebo als wirksam erwiesen (19, 20, 44). Der Einsatz von COX-2-selektiven Inhibitoren ist bei Patienten mit Risikofaktoren schwerer gastrointestinaler Nebenwirkungen gerechtfer- tigt (29) (Textkasten 3). Es liegen zurzeit allerdings erst wenige Daten zur Wirk- samkeit für Meloxicam und Celecoxib vor.

Entscheidend ist, dass die Gabe des NSAID an die tageszeitliche Rhythmik der Schmerzsymptomatik angepasst wird. Dazu stehen verschiedene NSAID mit unterschiedlichen pharma- kokinetischen Profilen zur Verfügung.

Der typische, in der zweiten Nachthälf- te auftretende Rückenschmerz erfor- dert die abendliche Einnahme eines re- tardierten NSAID. Bei nicht ausrei- chender Wirksamkeit ist der Wechsel zu einem anderen Präparat sinnvoll. Falls durch die NSAID-Therapie der Wirbel- säulenschmerz nicht beherrscht wird, ist die zusätzliche Gabe von Analgetika (Paracetamol, Opioide) und/oder Ami- triptylin (25 mg/Tag) (30) indiziert, um Schlaf, Schmerz und Beweglichkeit zu verbessern. Diese Therapie kann abge- setzt werden, wenn andere antiphlogistische Therapiemaßnahmen zur Re- duktion des Schmerzes geführt haben.

Die AS gilt als therapierefraktär bei mangelnder Suppression der Wirbel- säulenschmerzen trotz adäquaten Ein- satzes von zwei verschiedenen NSAID in der zugelassenen Höchstdosis (2).

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A1510 Deutsches ÄrzteblattJg. 101Heft 2121. Mai 2004

Gradeinteilung der Sakroiliitis Grad 0: Normalbefund

Grad 1: Verdächtig

Grad 2: Sklerosierung, wenig Erosionen Grad 3: Deutliche Erosionen, Pseudoerweiterung

der Gelenkspaltes, geringe ankylosieren- de Veränderungen

Grad 4: Weitestgehende Ankylosierung der Sakroiliakalgelenke Textkasten 2

Risikofaktoren schwerer gastrointestinaler Nebenwirkungen unter NSAID-Therapie (38)

>Höheres Lebensalter (> 65 Jahre)

>Gastrointestinales Ulkus, Blutung und Perforation in der Anamnese

>Medikamente wie Glucocorticoide, Acetylsalicylsäure und Marcumar

>Schwere Begleiterscheinungen

>Eine hohe Dosis des NSAID über einen langen Zeitraum

Textkasten 3

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Weitere Therapiemaßnahmen orientie- ren sich dann an der Lokalisation der Symptomatik. Bei therapierefraktären, tiefsitzenden Lumbalgien aufgrund einer Sakroiliitis führen intraartikuläre und auch periartikuläre Glucocorticoid- injektionen zu einer signifikanten Ver- besserung des Schmerzes (9, 33, 36), wohingegen die Entzündung mehrerer kleiner Wirbelgelenke (Spondylarthri- tis) systemisch therapiert werden muss.

Eine orale Glucocorticoidtherapie ist bei Wirbelsäulenbeteiligung meist un- wirksam. Jedoch kann eine intravenöse Glucocorticoid-Pulstherapie mit 500 mg intravenös über einen Zeitraum von drei bis fünf Tagen auch bei schweren NSAID-refraktären Schüben mit Be- teiligung verschiedener Abschnitte der Wirbelsäule erfolgreich sein. Der maxi- male Effekt wird nach einer Woche er- reicht und hält für drei bis 21 Monate an (31, 41, 42, 49).

Bereits 1995 gelang der Nachweis des proinflammatorischen Zytokins Tu- mornekrosefaktor-α(TNF-α) in Biop-

saten aus Sakroiliakalgelenken (8), woraus eine medikamentöse TNF-α-In- hibition als viel versprechende Thera- pieoption abgeleitet wurde. Eine Über- sicht zu den bei der AS in kontrollierten Studien geprüften TNF-α-Inhibitoren Infliximab und Etanercept gibt Tabelle 2. Infliximab (14, 45) und Etanercept (7, 22) zeigten hervorragende Wirkung auf Wirbelsäulenschmerzen, -beweglichkeit und -entzündung. So konnte im

Mittel bei mehr als 50 Prozent der Pati- enten eine Reduktion der Krankheits- aktivität um mindestens 50 Prozent erzielt werden. Dieser Effekt ist auch nach einjähriger Therapiedauer unver- mindert nachweisbar (16). Eine dauer- hafte Applikation des TNF-α-Inhibi- tors ist jedoch Voraussetzung für einen anhaltenden Therapieeffekt, da die Wirkung im Mittel nach zehn Wochen abgeklungen ist. Ob die therapeutische TNF-α-Blockade die progressive Ossi- fikation der Wirbelsäule und Organma- nifestationen der AS verhindern kann, müssen Langzeitstudien zeigen. Inflixi-

mab (5 mg pro kg Körpergewicht intra- venös in Woche 0, 2, 6, dann alle sechs Wochen) und Etanercept (2 ⫻ 25 mg/Woche) sind in Deutschland zur Therapie der AS zugelassen. Die Wirk- samkeit des bereits für chronische Po- lyarthritis zugelassenen TNF-α-Inhibi- tors Adalimunab wird 2004 für die Indi- kation AS in einer kontrollierten Studie überprüft.

Die internationale Arbeitsgruppe

„Assessments in Ankylosing Spondyli- tis“ (ASAS) hat Empfehlungen zum Einsatz von TNF-α-Inhibitoren bei AS erarbeitet (15). Danach wird eine gesi- cherte Diagnose der AS nach den modifizierten New-York-Kriterien (46), das Vorliegen einer aktiven Erkrankung über mindestens vier Wochen (gemes- sen am BASDAI (21) und einem Exper- tenurteil unter Einbeziehung von klini- schem Bild, Entzündungsparametern und Bildgebung), das Vorliegen einer therapierefraktären Erkrankung (zwei verschiedene NSAID über drei Mona- te, intraartikuläre Steroide und Sulfasa- lazin bei peripherer Arthritis) sowie die Beachtung üblicher Vorsichtsmaßnah- men und Kontraindikationen für Biolo- gika gefordert. Ein Therapieabbruch ist bei fehlendem Ansprechen (Verbesse- rung des BASDAI um weniger als 2 Punkte) nach sechs bis zwölf Wochen indiziert.

Da TNF-α eine wichtige Rolle bei der Infektabwehr spielt, kommt vorbe- stehenden latenten oder chronischen Infektionen sowie Infektionen, die sich unter Anti-TNF-α-Therapie entwickeln eine besondere Bedeutung zu. Dies gilt insbesondere für eine latente Tuberku- lose (Tbc), die unter beiden TNF-α-In- hibitoren aber häufiger unter Inflixi- mab-Therapie reaktiviert werden kann und dann oftmals einen atypischen Ver- lauf mit extrapulmonalem Befall nimmt (25). Das Paul-Ehrlich-Institut hat da- her in Zusammenarbeit mit dem Deut- schen Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose die Empfehlung erarbeitet, jeden Patienten vor Beginn einer Infliximab-Therapie mittels Rönt- gen-Thorax und Tuberkulin-Hauttest (GT10 Test) hinsichtlich einer latenten Tbc zu untersuchen (40). Bei Hinweisen für eine latente Tbc muss Isoniazid (INN) in einer Dosis von 5 mg/kg Kör- pergewicht (üblicherweise 300 mg/Tag

´ Tabelle 2 ^´

Charakteristika in Deutschland verfügbarer TNF-α-Blocker

Etanercept Infliximab

Substanz TNF-α-Rezeptor p75/ Monoklonaler chimärer

IgG1-Fusionsmolekül TNF-α-Antikörper Dosierung für AS 25 mg 2x pro Woche 5 mg/kg KG in Woche 0, 2, 6,

dann alle 6 Wochen *³ Applikation Subcutane Injektion Infusion in 250 mL Volumen

über 2 h In Deutschland RA, juvenile chronische RA, M. Crohn, AS

zugelassene Arthritis,

Indikationen Psoriasisarthritis

Jahrestherapie- 23 411,18 Euro 23 184,81 Euro

kosten bei AS (bei 75 kg)*¹

Tbc-Risiko^*2(nach Kavanaugh 2003)

Behandelte Patienten 150 000 200 000

Patientenjahre 230 000 230 000

Tbc-Fälle 38 172

Extrapulmonale- oder

Miliar-Tbc 50 % 45 %

*¹ Kosten der Dauertherapie; Aufsättigung nicht berücksichtigt (Stand: April 2004)

*² Kumulative Daten bis Ende 2002

*³ Die zugelassene Dosis von 5 mg/kg KG erfolgte in Analogie zur Therapie bei M. Crohn und wurde nicht durch Dosisfindungsstudien belegt. Ein Teil der Patienten spricht auch auf eine Dosis von 3 mg/kg KG gut an.

AS, Spondylitis ankylosans; RA, rheumatoide Arthritis; KG, Körpergewicht; Tbc, Tuberkulose

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bei Erwachsenen) neun Monate lang gegeben werden. Diese Therapie ist mindestens vier Wochen vor Beginn der Infliximab-Therapie einzuleiten. Die zusätzliche Gabe von Vitamin B6 (Pyri- doxin) ist bei einer Therapie mit Isonia- zid zur Vermeidung einer Polyneuropa- thie zu empfehlen. Andere Infektionen sind seltener, wenngleich eine neuere Arbeit über eine Häufung retropharyn- gealer Abszesse unter Infliximab-The- rapie berichtet (3). Da sich eine vorbe- stehende höhergradige Herzinsuffizi- enz (NYHA III, nach der Klassifikati- on der New York Heart Assoziation) durch TNF-α-Blockade verschlechtern kann, gilt diese als Kontraindikation.

Ebenso wurden in seltenen Fällen Le- berwerterhöhungen beschrieben. Infu- sionsreaktionen unter Infliximab sind selten und in der Regel durch Redukti- on der Infusionsgeschwindigkeit und Gabe von Antihistaminika, gegebenen- falls auch von Glucocorticoiden be- herrschbar. Lokalreaktionen an der In- jektionsstelle sind bei Etanercept rela- tiv häufig, begründen aber in der Regel keinen Therapieabbruch.

Falls auch mit dieser Therapie kein Erfolg zu erzielen ist, kann ein Behand- lungsversuch mit Sulfasalazin unter- nommen werden. Placebokontrollierte Studien sind zu dieser Fragestellung für

Sulfasalazin nur bei fortge- schrittener AS verfügbar und zeigen einen nicht gesicher- ten positiven Effekt (17, 18, 26, 43). Ergebnisse einer in Deutschland initiierten multi- zentrischen Studie zur Wirk- samkeit von Sulfasalazin bei früher AS werden in Kürze erwartet. Ob andere langwirksame Antirheumatika (so genannte Basistherapeutika;

DMARD, „disease modifying anti-rheumatic drugs“) den Verlauf der Wirbelsäulenbe- teiligung beeinflussen kön- nen, ist nicht geklärt.

Radiumchlorid ist seit An- fang 2000 für die Therapie der AS in Deutschland zugelassen. Ältere Studien sprechen für einen positiven Effekt auf die Wirbelsäulenmanifestati- on. Die Wirksamkeit wird zurzeit durch eine kontrollierte Studie überprüft (11). Eine weitere künftige Option könnte aufgrund er- ster positiver Erfahrungen Pamidronat sein. Die vierwöchentlich wiederholte Gabe des Bisphosphonates Pamidro- nat in einer Dosis von 60 mg (in 0,9- prozentigem NaCl vier bis sechs Stun- den lang intravenös gegeben) zeigte eine positive Wirkung auf

Schmerz und Krankheitsakti- vität (35).

Enthesitis

Die Therapie der Enthesitis besteht in der Medikation mit NSAID, physikalischer The- rapie (Iontophorese, Ultra- schallbehandlung) und Orthe- sen zur lokalen Druckent- lastung (39) (Grafik 2). Bei mangelnder Wirksamkeit ist eine lokale Steroidinjektion indiziert. Auch für die Enthe- sitis ist die Wirksamkeit von Sulfasalazin nicht zweifelsfrei belegt, sodass der Einsatz für diese Indikation nur in Ein- zelfällen gerechtfertigt ist (2, 32). TNF-α-Inhibitoren haben eine sehr starke antiinflammatorische Wirkung auf die Enthesitis (34). Eine niedrig-

dosierte lokale antiinflammatorische Röntgenstrahlentherapie vier- bis fünf- mal 1Gy Oberflächendosis in vier- bis siebentägigen Abständen, bleibt für Patienten reserviert, die auch nach Physiotherapie und adäquater Medika- tion über erhebliche Beschwerden kla- gen (53).

Arthritis

Die Indikationen der verschiedenen Therapiemodalitäten bei Arthritis berücksichtigen das Ausmaß der Ge- lenkbeteiligung und die Dauer der Symptome (Grafik 3). NSAID reichen oft zur Therapie der Arthritis. Aku- te Exazerbationen erfordern gegebe- nenfalls die intraartikuläre oder syste- mische Gabe von Glucocorticoiden.

Langwirksame Antirheumatika sind bei anhaltenden Symptomen von mindestens drei Monaten, einer erosiven Gelenkerkrankung oder Neigung zu Rezidiven sinnvoll. Im Gegensatz zur Wirbelsäule und den Enthesien ist die Wirkung von Sulfasalazin bei Patien- ten mit peripherer Arthritis eindeutig belegt (17, 18, 26). Für andere langwirksame Antirheumatika wie Me- thotrexat und Azathioprin liegen le- diglich Erfahrungsberichte und kleine- re Studien vor, sodass die Effektivität

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Algorithmus zur medikamentösen Therapie der Enthesi- tis (modifiziert nach 27); NSAID, nichtsteroidale Anti- phlogistika

Grafik 2

Algorithmus zur medikamentösen Therapie der Arthritis (modifiziert nach 27); *andere langwirksame Antirheu- matika: Methotrexat, Azathioprin, Leflunomid, TNF-αα-In- hibitor

Grafik 3

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bisher nicht gesichert ist (44). Erste Untersuchungen an einer kleinen Pati- entengruppe lassen einen positiven Ef- fekt von Leflunomid auf die Arthritis erkennen; hier sind jedoch weitere Stu- dien erforderlich (24). Die starke antiinflammatorische Wirkung der TNF-α- Inhibitoren ist nicht auf den Bereich der Wirbelsäule und der Enthesen be- schränkt, sondern auch an peripheren Gelenken zu verzeichnen, sodass sich daraus eine viel versprechende Thera- pieoption auch bei therapierefraktärer Arthritis ergibt (14, 45).

Resümee

Die bisherige symptomatische Therapie der AS ist durch neue Therapiemoda- litäten bereichert worden. Hierzu zäh- len die Patientenschulung, die COX-2- selektiven Inhibitoren, die intraarti- kulären Injektionen von Glucocorticoi- den in die Iliosakralgelenke sowie die Glucocorticoid-Pulstherapie für schwere akute Schübe und bei therapieresi- stenten Wirbelsäulenmanifestationen.

Auch die Reaktivierung der Radium-

Chlorid-Strahlentherapie stellt für eini- ge therapieresistente Fälle eine zusätz- liche Behandlungsoption dar.

Besonders viel versprechend ist die kürzlich zugelassene Behandlung mit den TNF-α-Inhibitoren Infliximab und Etanercept. In Ergänzung zur aus- schließlich symptomorientierten Be- handlung steht mit der TNF-α-Blockade erstmals ein Therapieprinzip zur Verfü- gung, mit dem auch bei Patienten, die für nichtsteroidale Antiphlogistika the- rapieresistent sind, eine deutliche Bes- serung der entzündlichen Wirbelsäu- lensymptomatik erzielt werden kann.

Gleichzeitig zeigen sich positive Effek- te auf die Arthritis und Enthesitis. Der weitere Einsatz dieser Therapie wird zeigen, ob die Einsteifung der Wirbel- säule und röntgenologisch nachweisba- re Ankylosierung aufgehalten oder ge- stoppt werden kann. Wegen der hohen Kosten und möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen wird diese Thera- pie vorerst denjenigen Fällen vorbehal- ten bleiben, die unter Ausschöpfung aller bisher verfügbaren Therapieoptio- nen nicht ausreichend behandelt werden können.

Manuskript eingereicht: 17. 10. 2003; revidierte Fassung angenommen:15. 3. 2004

Herr Priv.-Doz. Dr. Köhler und Herr Prof. Dr. Zeidler erhiel- ten von der Fa. Merck/USA finanzielle Unterstützung für ein Forschungsprojekt (Chlamydia pneumoniae in ate- riosclerosis – role of cyclooxygenase-2). Die Firma Essex hat die Durchführung einer Pilotstudie „Infliximab bei undifferenzierter Spondyloarthritis“ unterstützt. Herr Priv.-Doz. Dr. Köhler und Herr Prof. Dr. Zeidler haben von der Fa. MSD & Sharp & Dohme sowie Herr Priv.-Doz. Dr.

Köhler, Herr Prof. Dr. Kuipers und Herr Prof. Dr. Zeidler von der Fa. Pfizer Honorare für Ärztefortbildungen erhalten.

Herr Prof. Dr. Zeidler erhielt Honorare für Ärztefortbildun- gen von den Firmen Boehringer/Ingelheim und Essex.

Herr Dr. Schnarr erhielt Honorare für Ärztefortbildungen von den Firmen Abbott und Essex. Herr Prof. Dr. Zeidler ist im Advisory Board der Fa. MSD & Sharp & Dohme für Ro- fecoxib und im Advisory Board der Fa. Pfizer für Celecixib.

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2004; 101: A 1507–1513 [Heft 21]

AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT

MEDIZINGESCHICHTE(N))

Zitat: „Herr Obermeier macht vor der Tagesordnung die Mitteilung, daß er im Blute von Recurrens-Kranken fadenförmige Gebilde mit großer Constanz beobachtet habe. Bereits bei der ersten Recurrensepidemie, die in Berlin vom November 1867 bis zum Mai 1868 herrschte, habe er das Blut von 82 Kranken, der damaligen Richtung folgend, [...] untersucht, ohne etwas dergleichen zu entdecken.

Bei den letzten Fällen aber seien ihm damals schon eigentümliche Fäden zwischen dem Fibringerinnsel aufge- fallen, und zuletzt ganz bestimmte Fi- guren, Haufen von Körnern, zu denen radienförmig Fäden liefen, die sich in steter Bewegung befanden. [...] In

diesem Jahre aber bot sich mehrfach Gelegenheit, die Sache wieder aufzu- nehmen. Bei einer rückfälligen Kran- ken, einem 17-jährigen Mädchen, zeigte gleich das erste Präparat dieselben Gebilde, sehr feine Fäden von verschiedener Länge in steter Bewegung zwischen Haufen von Blutkörperchen.

[...] Bei 450- bis 500-facher Vergröße- rung sah man dann, wenn die Blutkör- perchen zur Ruhe gekommen waren, und sich in die bekannten Formen von Münzrollen geordnet hatten, nach und nach zwischen ihnen Fäden erscheinen von unmeßbarer Dünne, scheinbar aus hyalinem Plasma bestehend, ohne Gliederung. Wo die in steter, hebender und senkender, wellenförmiger und

spiraliger Bewegung befindlichen Fäden sich kreuzten, bildeten sie durch Verklebung scheinbar Glome- ruli und erinnerten dann an Amö- ben.“

Otto Obermeier: Die Entdeckung von fadenförmi- gen Gebilden im Blut von Rückfallfieberkranken (1873). Herausgegeben von Heinz Zeiss. Leipzig, 1926 (Klassiker der Medizin; Band 31), Seite 26 f. – Protokoll der Mitteilung von Otto Obermeier auf der Sitzung der Berliner medicinischen Gesellschaft vom 26. Februar 1873. – 1868 entdeckte Ober- meier (1843–1873) als Assistent an der Charité den Erreger (die „Spirillen“) des Rückfallfiebers (Borellia recurrentis beziehungsweise obermeieri) im Men- schenblut.

Infektionskrankheiten Rückfallfieber (Borellia obermeieri)

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit2104 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Henning Zeidler Abteilung Rheumatologie Zentrum Innere Medizin Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße1, 30625 Hannover E-Mail: zeidler.henning@mh-hannover.de

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