Amyloidosen
Rolf Böhmer und Hans Peter Missmahl
Aus der 1. Medizinischen Abteilung
(Leitender Arzt: Professor Dr. med. Hans Peter Missmahl) des Marienkrankenhauses Hamburg
Amyloidablagerungen führen an den verschiedensten Orga- nen zu teilweise schwerwie- genden Funktionsstörungen und damit verbunden zu Krankheitserscheinungen. Die Diagnose von Amyloidablage- rungen ist durch richtige Aus- wertung von Probebiopsiema- terial einfach und sicher zu stellen. Eine Unterteilung ver- schiedener Amyloide und ent- sprechender Krankheitsbilder ist möglich. Im Alter sind Amy- loidablagerungen ein beinahe regelmäßig zu erhebender Be- fund. Beim Altersdiabetes las- sen sich in den Inseln des Pankreas Amyloidablagerun- gen nachweisen. Die senile Demenz ist Folge von Amylo- idablagerungen im Gehirn. Ei- ne spezifisch wirkende Thera- pie zur Beseitigung von Amy- loidablagerungen ist nicht be- kannt. Auch gibt es keine kon- trollierten Therapiestudien.
Trotzdem muß es das Ziel je- der Behandlung sein, weitere Amyloidablagerungen und da- mit ein Fortschreiten der Er- krankung zu verhindern. Das therapeutische Vorgehen hängt von der Art der Amylo- idablagerungen ab. Darüber hinaus spielt der Grad der Nie- reninsuffizienz eine Rolle.
Biochemische, immunologische und physikalische Methoden gestat- ten heute eine sehr genaue Analyse des Aufbaues von Proteinen. Diese methodischen Fortschritte führten dazu, daß wir heute weder von Amy- loid als einheitlicher Substanz noch von der Amyloidose als Krankheits- einheit sprechen können.
Die Amyloide
Gemeinsamkeiten aller als Amyloid bezeichneten Ablagerungen sind die fibrilläre Feinstruktur dieser Protei- ne und deren Beta-Faltblattstruktur (Darstellung 1). Alle Amyloide färben sich mit Kongorot und zeigen im Po- larisationsmikroskop zwischen ge- kreuzten Polarisatoren eine grüne anomale Polarisationsfarbe. Diese grüne Doppelbrechung ist das licht- mikroskopische Gruppenzeichen der Amyloide. Alle anderen lichtmi- kroskopischen Amyloidnachweise sind untergeordnet; metachromati- sche Färbungen sind obsolet. Unter- schiede zwischen den Amyloiden bestehen in ihrer Aminosäurezu- sammensetzung und Aminosäurese- quenz (Primärstruktur). Wir wissen, daß die verschiedenen Amyloide aus unterschiedlichen Vorläuferprotei- nen im Körper gebildet werden. Die einzelnen Amyloide sind, soweit heute bekannt, mit den entspre- chenden Vorläuferproteinen in der Tabelle 1 angegeben.
Amyloid L (AL)
Dieses Protein entsteht aus dem va- riablen Teil der leichten Ketten der Immunglobuline. Entsprechend den beiden unterschiedlichen leichten Ketten gibt es das aus den Lambda- Ketten abstammende ALÄ und das aus Kappa-Ketten entstehende AL„.
Amyloid A (AA)
Amyloid A wird aus einem bei jedem Menschen vorhandenen Serumei- weißkörper, dem Serumamyloid A (SAA) gebildet.
Das SAA stammt mit großer Wahr- scheinlichkeit von dem Eiweißanteil der Lipoproteine mit hoher Dichte (HDL) ab.
Familiäre Amyloide (AF)
Diese sind mit großer Wahrschein- lichkeit chemisch uneinheitlich.
Definiert ist das Amyloid der portu- giesischen familiären Amyloidose (AFp). Sein Vorläuferprotein gehört dem Präalbumin an.
Die Amyloide anderer familiärer Amyloidosen, wie zum Beispiel der japanischen familiären Amyloidose oder der sogenannten lowa-Amylo- idose, sind noch nicht definiert. >
Abbildung 1: Ablagerung von Amyloid A in der Leber bei pri- mär-chronischer Polyarthritis. Das Amyloid stellt sich im Polari- sationsmikroskop grün dar
Abbildung 3: Altersamyloid in der Wand eines kleinen Gefäßes des Herzens. 76jähriger Mann. Das Amyloid stellt sich im Polari- sationsmikroskop grün dar
Abbildung 2: Ablagerung von Amyloid L im Pfortaderdreieck Abbildung 4: Ausgedehnte Ablagerungen von Altersamyloid im einer Leber bei multiplem Myelom. Das Amyloid stellt sich im Herzen. 76jähriger Patient. Das Amyloid stellt sich im Polarisa- Polarisationsmikroskop grün dar tionsmikroskop grün dar
Die beim familiären Mittelmeerfieber auftretenden Amyloidablagerungen bestehen aus Amyloid A.
Dasselbe gilt nach der Beurteilung übersandter histologischer Schritte in unserer Klinik (HPM) auch für die familiäre Amyloidose der Papua.
Amyloide endokriner Organe
(AE)
Diese Amyloide entstehen aus Pro- teohormonen. Sie wurden aus die- sem Grund vorübergehend auch als APUD-Amyloide bezeichnet.Bekannt sind das Amyloid des me- dullären Schilddrüsenkarzinoms, das aus Thyreocalcitonin gebildet wird, sowie das Amyloid der Pan- kreasinseln, welches aus Insulin und/oder Glukagon entsteht.
Altersamyloide (AS)
Der chemische Aufbau und die Vor- läuferproteine dieser Amyloide sind noch unbekannt. Angenommen wird, daß selbst die im Vorhof und im Ventrikel des Herzens vorkom- menden Altersamyloide untereinan- der verschieden sind. Sie werden als ASc (C=cor) bezeichnet. Das im Al- ter auftretende Amyloid des Gehirns heißt AS b (b=brain). Die im Alter auf- tretenden Amyloide in anderen Or- ganen werden noch nicht einzeln bezeichnet.
Krankheitserscheinungen durch Amyloidablagerungen
Amyloid A lagert sich in den Wänden der großen Blutgefäße, in den Grundmembranen der Gefäße der Endstrombahn sowie in den Sinu-soiden von Leber und Milz an (peri- retikuläre Amyloidablagerungen). Es entsteht als sogenanntes „sekundä- res" (assoziiertes) Amyloid bei rheu- matischen Erkrankungen, chroni- schen Entzündungen und Tumoren, als genetisch bedingtes Amyloid beim familiären Mittelmeerfieber.
Darüber hinaus sind Fälle bekannt, die weder eine Grundkrankheit noch genetische Disposition aufweisen.
Sie werden als idiopathische Amylo- idosen bezeichnet. Klinisch stehen bei den Patienten mit generalisier- ten Ablagerungen von Amyloid A die von den Nieren ausgehenden Sym- ptome im Vordergrund, wobei in der Regel zunächst eine geringgradige Proteinurie auffällt. Im weiteren Ver- lauf der Erkrankung kommt es dann zu einem nephrotischen Syndrom,
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Abbildung 5: Ablagerung von Amyloid L in der Submukosa des Rektums bei multiplem Myelom. Das Amyloid stellt sich im Polarisationsmikroskop grün dar
Abbildung 7: Amyloid A in der Wand einer Kapillare des Rek- tums bei Osteomyelitis. Das Amyloid stellt sich im Polarisa- tionsmikroskop grün dar
Abbildung 6: Amyloid A in den Arteriolen und Kapillaren des Rektums bei primär-chronischer Polyarthritis. Das Amyloid stellt sich im Polarisationsmikroskop grün dar
Abbildung 8: Subependymales Amyloid im Gehirn. 80jähriger Patient. Das Amyloid stellt sich im Polarisationsmikroskop grün dar
zu dem früher oder später eine Nie- reninsuffizienz hinzutritt.
Die Amyloide L lagern sich vorwie- gend im kollagenen Bindegewebe ab (perikollagene Amyloidablage- rungen). Dies gilt auch für das Amy- loid der portugiesischen familiären Amyloidose. Amyloide L können as- soziiert bei allen Erkrankungen auf- treten, die mit einer Mehrproduktion von leichten Ketten der Immunglo- buline einhergehen, wie zum Bei- spiel dem multiplen Myelom oder dem Morbus Waldenström (mono- klonale Gammopathien). Die ohne erkennbare Grundkrankheit auftre- tenden generalisierten Ablagerun- gen werden als idiopathisch be- zeichnet. Sie entsprechen weitge- hend dem früheren Begriff der „Pri- mären Amyloidose".
Die Amyloide L können umschrie- ben als tumorförmige Amyloidabla- gerung oder auf bestimmte Körper- bereiche beschränkt vorkommen.
Hierher gehören die lokalisierten Amyloidablagerungen der oberen Luftwege und die lokalisierten Amy- loidablagerungen der abführenden Harnwege sowie das lokale Amyloid der Augen und das lokale Amyloid der Haut.
Die bei generalisierter Ablagerung von Amyloid L auftretenden Krank- heitserscheinungen sind vielfältiger als jene beim Amyloid A.
Im Einzelfall können eine Kardio- myopathie, eine Gastroenteropathie oder eine Polyneuropathie im Vor- dergrund des Krankheitsgesche- hens stehen.
Endokrine Amyloide (AE): Das Amy- loid der Inseln des Pankreas ist bei allen Patienten mit Typ-ll-Diabe- tes („Altersdiabetes") nachweisbar.
Schwere des Diabetes mellitus und Menge des in den Inseln abgelager- ten Amyloid gehen parallel.
Das Amyloid aus Thyreocalcitonin entsteht in medullären Schilddrü- senkarzinomen und in deren Meta- stasen. Ihm kommt keine klinische Bedeutung zu.
Altersamyloide (AS): Altersamyloide zeichnen sich durch die Ablagerung von kleinsten Herden (Mikrodepo- sits) aus. Diese kleinsten Amyloid- ablagerungen können, insbesonde- re im Herzen und in den großen Blut- gefäßen, multipel auftreten und na- he beieinanderliegen, so daß sie wie
Bezeichnung des Amyloids
Klinik Ausgangsmaterial Vorkommen
Amyloide L=AL Entsprechend den verschiedenen leichten Ketten AL,u. AL„
Teile des variablen Abschnittes der leichten Ketten von Immunglobulinen
Generalisiert a) idiopathische
Form
b) monoklonale Gammopathien Lokalisiert Obere Luftwege, ableitende Harn- wege
Weitere?
Polyneuropathie, Gastroenteropa- thie, Kardiomyopa- thie
Amyloid A = AA
Familiäre Amyloidosen Portugiesische fa- miliäre Amyloidose AF p
Weitere?
Serum-Amyloid A (physiologischer Serumeiweiß- körper)
Teile des Präalbumins
Immer generalisiert idiopathische Form
b) assoziiert mit chronischen Entzündungen, rheumatischen Erkrankungen c) Amyloid beim
familiären Mittel- meerfieber
Als familiäre Amy- loidose in Portugal
Ähnliche Fälle sind beschrieben in Amerika, Japan, Schweiz, Deutsch- land
Nephropathie mit nephrotischem Syndrom und Niereninsuffizienz, Meist erst später:
Hepato-Splenome- galie, Magen-Darm- Symptome
Polyneuropathie, Gastroenteropa- thie, Kardiomyo- pathie
Wie portugiesische familiäre
Amyloidose
Ablagerung
Generalisiert Vorwiegend im kollagenen Binde- gewebe (perikol- lagen)
Lokalisiert diffus oder tumorförmig
Immer generali- siert, vorwiegend im Bereich retiku- lärer Bindegewe- be (periretikulär)
Generalisiert wie Amyloid L
Tabelle I: Einteilung der Amyloidosen größere Amyloidablagerungen im- ponieren. Bevorzugte Ablagerungs- stätten sind: Gehirn, Hypophyse, Herz, große Blutgefäße, Nebennie- ren und Pankreas. Das Altersamylo- id des Pankreas entspricht nicht dem Amyloid der Inseln des Pan- kreas beim Diabetes mellitus.
Zur klinischen Relevanz der Amylo- idablagerungen im Alter liegen noch keine ausreichenden Vergleichsun-
tersuchungen vor. Dies ist erstaun- lich, da zumindest bei 80 Prozent aller Menschen, die im achten Le- bensjahrzehnt stehen, Altersamyloid nachweisbar ist. Die ersten Amylo- idablagerungen dieses Typs können schon im vierten Lebensjahrzehnt beginnen. Bei der senilen Demenz spielen die Amyloidablagerungen im Gehirn eine ebenso entscheidende pathogenetische Rolle wie bei der Alzheimerschen Erkrankung.
Diagnose
der Amyloidablagerungen
Eine sichere Diagnose von Amylo- idablagerungen kann nur im histolo- gischen Schnitt erfolgen. Die gün- stigsten und ungefährlichsten Ent- nahmestellen sind bei Patienten mit generalisierten Amyloidablagerun- gen die Schleimhäute des Magen- Darm-Kanals. Zu beachten ist, daß jeweils Submukosa in dem Biopsie-Vorkommen Klinik Ablagerung Bezeichnung des
Amyloids
Ausgangsmaterial
Amyloide
endokriner Organe AE
Amyloid des Schilddrüsen-Ca AE,
Amyloid der Pan- kreasinseln AE,
Proteohormone
Thyreocalcitonin
Insulin (Glukagon?)
Im medullären Schilddrüsenkarzi- nom und Meta- stasen
Inseln des Pan- kreas
Symptomatik des Karzinoms
Altersdiabetes
Im Karzinom und Metastasen
In den Inseln des Pankreas
Altersamyloide AS Altersamyloid des Herzens AS,
Altersamyloid des Gehirns AS b Weitere?
Noch unbekannt
Noch unbekannt
Herz, ähnliche Ab- lagerungen in Hy- pophyse, Pankreas, Nebennieren, großen Gefäßen Gehirn
Herzinsuffizienz, Rhythmusstö- rungen
Senile Demenz, Alzheimersche Erkrankung
Mikrodeposits, teilweise zu größeren Herden konfluierend
Drusen, senile Plaques, Gefäß- amyloid
Haut
Auge Lokales Amyloid
Lokales Amyloid der Haut
Lokales Amyloid des Auges Weitere?
Noch unbekannt
Noch unbekannt
Lichen amyloido- sus und Infiltrate
Lid-Tumoren, Amyloid der Skleren
Tumorförmig oder infiltrativ an Bindegewebs- strukturen
Tabelle I: Einteilung der Amyloidosen material enthalten sein muß. In be- sonderen Fällen kann eine Nieren- biopsie erforderlich werden. Bei al- len Formen von lokalen Amyloid- ablagerungen muß Gewebe an den erkrankten Stellen entnommen werden.
Die histologischen Schnitte des Biopsiematerials müssen nach Kon- gorotfärbung im Polarisationsmikro- skop untersucht werden. Dies ist die
zuverlässigste lichtoptische Metho- de zum Nachweis von Amyloid. Ty- pisch ist dabei die grüne anomale Polarisationsfarbe. In naher Zukunft werden darüber hinaus gegen die einzelnen Amyloide spezifische Anti- körper zur Verfügung stehen. Mit Hilfe dieser Antikörper ist es mög- lich, eine Differenzierung der einzel- nen Amyloide durchzuführen. Die In- jektion von Farbstoffen wie Kongo- rot in die Blutbahn mit anschließen-
der Bestimmung der Schwundrate dieser Farbstoffe ist unzuverlässig und gefährlich. Sie darf nicht durch- geführt werden.
Spezifische Labormethoden, welche das Vorliegen einer Amyloidose be- weisen, sind nicht bekannt. Der Nachweis von Amyloidfibrillen im Urin hat sich als nicht ausreichend spezifisch erwiesen. Der quantitative Nachweis von Serumamyloid eignet
Darstellung 1: Schema der Beta-Faltblattstruktur einer Amyloidfibrille (nach Glenner)
sich nicht zum Beweis des Vorlie- gens einer generalisierten Amylo- idose mit Amyloid A.
Therapie
Eine spezifisch wirkende Therapie zur Beseitigung von Amyloidablage- rungen ist nicht bekannt. Auch gibt es keine kontrollierten Therapiestu- dien. Trotzdem muß es das Ziel jeder Behandlung sein, weitere Amyloid- ablagerungen und damit ein Fort- schreiten der Erkrankung zu verhin- dern. Das therapeutische Vorgehen hängt dabei von der Art der Amylo- idablagerungen ab. Darüber hinaus spielt der Grad der Niereninsuffi- zienz eine Rolle.
Therapie bei Amyloid A: Liegt der Amyloidose mit Amyloid A eine be- handlungsfähige Krankheit zu Grun- de, so muß deren Therapie konse- quent durchgeführt werden. Nach Heilung der auslösenden Erkran- kung können die Amyloidablagerun- gen verschwinden. Im Endstadium
einer durch Amyloid A bedingten Niereninsuffizienz ist eine medika- mentöse Therapie wegen der nicht überschaubaren Ausscheidungsver- hältnisse für Medikamente nicht mehr angezeigt. Hämodialysen wur- den bei Patienten mit generalisierter Amyloidose durchgeführt, ebenso sind Patienten bekannt, bei denen eine Nierentransplantation durchge- führt wurde.
Therapie bei Amyloid L: Liegt dem Amyloid L eine monoklonale Garn- mapathie zu Grunde, so muß diese Grundkrankheit intensiv behandelt werden. Zusätzlich zu Zytostatika- gaben empfiehlt sich die Behand- lung mit D-Penicillamin. Anfänglich sollen davon 300 mg oral gegeben werden. Im Abstand von jeweils drei Wochen kann diese tägliche Dosis um 300 mg erhöht werden bis zu einer oberen Grenze von 900 mg/
Tag. Bei idiopathischen perikollage- nen Amyloidosen ist eine Kombina- tionsbehandlung von Azathioprim in Dosen von 100 mg täglich bezie- hungsweise 1,5 mg/kg Körperge-
wicht täglich und D-Penicillamin in der angegebenen Dosierung zu empfehlen. Kontrollen des Blutbil- des sind dabei unerläßlich.
Literatur
(1) Glenner, G. G.: Amyloid deposits and Amy- loidosis, New Engl. J. Med. 302 (1980) 1283-1292 u. 1333-1343 — (2) Linke, R. P.:
Immunochemische Klassifizierung generali- sierter Amyloidosen, Verh. Dtsch. Ges. Path.
63 (1979) 658 — (3) Langer, B. U.; Missmahl, H.
P.: Symptomatologie perireticulärer und peri- kollagener Amyloidosen, Fortschr. Med. 98 (1980) 545-548 u. 585-589 — (4) Missmahl, H.
P.: „Amyloid" in Innere Medizin in Praxis und Klinik, Band IV, p. 1737-1740, Hrsg.: Hornbo- stel, H.; Kaufmann, W.; Siegenthaler, W. S., Thiem Stuttgart, 2. Auflage (1978) — (5) Miss- mahl, H. P.: „Amyloid" in Klinik und Gegenw., Hrsg.: Bock, H. E.; Hartmann, F; Band XI, p.
143-160, Urban u. Schwarzenberg, München/
Berlin/Wien (1972)
Anschrift für die Verfasser:
Professor Dr. med.
Hans Peter Missmahl Chefarzt der
I. Medizinischen Abteilung des Marienkrankenhauses
Alfredstraße 9 2000 Hamburg 76
