Axillastaging und Therapieplanung

Axillastaging und

Therapieplanung

weitere Themen

Pyometra 26

Senologie up to date 31 Tauchen und

Menstrationszyklus 36

Fragebogen 42

  1 I 11

Für den Inhalt außerhalb des redaktionellen Teiles (insbesondere Anzeigen, Industrieinformationen, Pressezitate und Kongressinformationen) übernimmt die Schriftleitung keine Gewähr. Eine Markenbezeichnung kann warenzeichenrechtlich geschützt sein, auch wenn bei ihrer Verwendung in dieser Zeitschrift das Zeichen ® oder ein anderer Hinweis auf etwa bestehende Schutzrechte fehlen sollte. Für Satzfehler, insbesondere bei Dosierungsangaben, wird keine Gewähr übernommen.

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Titelbild: Lymphabfluss der Mamma Impressum

Herausgeber Prof. Dr. med. M. K. Hohl Chefarzt Frauenklinik Kantonsspital Baden CH- 5404 Baden Tel.: +41 56 486 35 02 Fax + 41 56 486 35 09 frauenklinik@ksb.ch www.frauenklinik.ch

Prof. Dr. med. B. Schüssler Chefarzt Neue Frauenklinik Luzerner Kantonsspital CH- 6004 Luzern Tel.: +41 41 205 35 02 Fax +41 41 205 59 32 bernhard.schuessler@ksl.ch www.ksl.ch

Prof. Dr. med. H. P. Scheidel Operative Therapie und Onkologie

Mammazentrum – Hamburg/Krankenhaus Jerusalem Moorkamp 2–6

D-20357 Hamburg

Tel. 00 49 40 44 190-550, Fax 00 49 40 44 190-554 scheidel@mammazentrum.eu

Diakonieklinikum Hamburg, Frauenklinik Elim Gynäkologisches Krebszentrum

Hohe Weide 17, 20259 Hamburg Tel. 004940 490 66–582

Prof. Dr. med. P. Scheidel Chefarzt Frauenklinik Marienkrankenhaus D-22087 Hamburg Tel. +49 40 254 616 02 Fax +49 40 254 616 00

scheidel.gyn@marienkrankenhaus.org www.marienkrankenhaus.org Die Realisierung von Frauenheilkunde

aktuell wird mit der Unterstützung folgender Firmen ermöglicht:

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Ein Jahresabonnement (Kalenderjahr) kostet CHF 83,95 incl. MWSt. (7,6 %) und Versandkosten. Die Zeitschrift erscheint 4⋅ jährlich.

© Copyright 2011 bei den Herausgebern ISSN 1663-6988

Low dose aspirin 75mg/die zur Senkung des Karzinomrisikos (Ösophagus, Pankreas, Hirn, Lunge, Magen, Colon, Prostata)

(Lancet, doi10, 101b, BMJ 2011, 341:c7082)

Avastin^® (VEGF-Hemmer) zur Behandlung der Frühgeburtsretinopathie

(N. Engl. J. Med. 2011; 364:603–15)

Peritonealverschluss bei Sectio caesarea (weniger Adhaesionen) (BJOG 2011; 118:410–22)

(„Wussten Sie schon, dass…“)

in­ out

www.frauenheilkunde-aktuell.ch

Cranberry Juice zur Prophylaxe von Harnwegsinfekten

(Clin. Infect. Dis. 2011; 52:23) („Wussten Sie schon, dass…“)

Misoprostolgabe vor der IUD-Einlage (Contra- ception 2010; 81:481–486)

(„Wussten Sie schon, dass…“)

Akupunktur zur Schmerzbekämpfung sub partu (BJOG 2011; 118:440–47)

Abb. 2. Grosser Halo bedeutet nicht fragmentierte DNA

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Inhalt 20/1/2011

Betrifft

Daten – Fakten – Analysen

Die Herausgeber

3

Thema

Bleibt das operative Staging der axillären Lymphknoten für die

individualisierte Therapieplanung des Mammakarzinoms unverzichtbar?

Prof. H. Peter Scheidel

4

Für Sie kommentiert

Der symptomatische Harnwegsinfekt: Ist eine alleinige Ibuprofen-Therapie ausreichend? Der Langzeit-Effekt von Tamoxifen und Strahlentherapie bei Frauen mit lokal exzidiertem DCIS. Partogramm: Einst wie heute?

11 Wussten Sie schon ...

Nachteile der Mishgav-Ladach Sectio-Methode (Stark). Mammographische

Überwachung bei Frauen unter 50 Jahren verbessert die Früherkennung.

Der Parkplatzbarrieretest unterscheidet Internisten von Chirurgen. Milk-out der Nabelschnur bei Frühgeborenen. Cranberry-Juice Placebogetränk zur Prophylaxe von rezidivierenden Harnwegsinfekten. Unter Tibolon kein erhöhtes Endometriumkarzinomrisiko. Arterienverkalkungen in der Mammographie zur Risikokalkulation koronarer Herzerkrankungen.

Bevacizumabgabe und Wundheilungsstörungen. Misoprostol Gabe erleichtert die IUD Einlage nicht. Katameniale Epilepsie durch eine zerebrale Endometriose. Innovatives Instrument zur Vermeidung von Injektionsschmerzen beim Zahnarzt. Die Zeit von Cumarinen ist

wahrscheinlich bald gezählt.

18

Think!

Pyometra

Dr. Daniela Häni, Prof. Michael K. Hohl

26

Senologie up-to-date

Neue Optionen der zielgerichteten Therapie: Die duale Blockade des Her-2-neu Rezeptors

Dr. Nik Hauser

31

Spezial

Tauchen und der weibliche Zyklus / (Man(n) taucht – Frau natürlich auch!

Dr. Karin Schmidlin Enderli

36

Internet-News

www.wrongdiagnosis.com; www.medicinenet.com

41

Fragebogen

PD Dr. Annette Kuhn

42

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Betrifft

20/1/2011

Daten – Fakten – Analysen

Daten werden zu Informationen wenn sie noch einen zusätzlichen Kontext enthalten, z.B. Daten: „25°C“, Information: „In diesem Zimmer beträgt die Temperatur 25°C“. Die Information ist somit ein datenbasierter Zusammenhang, der zwischen (mindestens) zwei unterschiedlichen Systemen wirkt und

(mindestens) im Empfängersystem etwas bewirkt. Je neuer ein Sachverhalt ist, desto bedeutungsvoller werden Informationen. Der Informations-Begriff geht davon aus, dass Daten im Kontext praktische Verhaltensreaktionen hervorrufen (können).

Fakten kennzeichnen eine Situation, in der sich Dinge nachweislich befinden.

Fakten sollen sich vom reinen Sachverhalt unterscheiden. Man benützt Fakten, wenn man die Verschiedenheit ausdrücken will zwischen dem, was laut einer Aussage der Fall sein soll (dem Sachverhalt), und dem, was als Tatsache erwiesen scheint.

Analyse kennzeichnet die Untersuchung der formalen Aspekte einer Informationsquelle und ist der erste Schritt zur Interpretation einer auf Informationen basierten Ansicht.

Wissen entsteht dann als Erkenntnisprozess, welcher die Zusammenführung von Daten im Kontext (Informationen), Fakten und Analysen einbezieht.

Seit Jahren versuchen wir mir dieser Zeitschrift in diesem Sinne Wissen zu fördern. Auch bei uns selbst. Als wir mit dieser Zeitschrift begonnen haben war uns der Unterschied zwischen Daten und Informationen nicht bewusst.

Aber im Laufe der Jahre haben wir dazu gelernt. Korrekt müsste deshalb der Untertitel der „Frauenheilkunde aktuell“ lauten: Informationen, Fakten und Analysen. Wir haben uns aber so an die alte Begrifflichkeit gewöhnt, dass wir wider besser Wissens dabei bleiben möchten.

Wir hoffen auf Verständnis unserer kritischen, wissenden Leser.

Die Herausgeber

Thema

^20/1/2011

4

Prof. H. Peter Scheidel Kooperatives Mammazentrum Hamburg, Krankenhaus Jerusalem

Bleibt das operative Staging der axillären

Lymphknoten für die individualisierte Therapieplanung des Mammakarzinoms unverzichtbar?

Bis 1980 war man der Ansicht, dass für Brustkrebs­

patientinnen die möglichst komplette axilläre

Lymphonodektomie mit einem therapeutischen Nutzen einhergeht. Diese Überzeugung wurde gestützt von 6 fallkontrollierten Studien, welche eine Verbesserung des Gesamtüberlebens von 4–16 % bei Patientinnen mit kompletter axillärer Lymphonodektomie (ALND) zeigten, allerdings nur wenn keine Nachbehandlung stattfand. Eine spätere Metaanalyse von Orr (1999) relativierte diesen vermeintlichen Nutzen, der aber auch in dieser Betrachtungsweise signifikant blieb (5.4 %).

Bestimmt war das damalige onkologische Denken vom Konzept der linearen Tumorausbreitung.

Danach bildet der Tumor ab einer bestimmten Größe Zellen mit Metastasierungspotential, die sich zunächst in den regionären Lymphknoten absiedeln und erst danach weitere Verbreitung im Körper finden. Nach dieser Vorstellung wäre es möglich, zumindest bei einem Teil der Patientinnen, bei denen die Lymph­

knoten befallen sind aber noch keine weitere Tumo­

rausbreitung stattgefunden hat, durch die „radikale“

Lymphonodektomie einen kurativen Effekt zu erzielen.

Diese Einstellung änderte sich mit den Ergebnissen der vielzitierten NSABP 04 Studie. Als Erkenntnis für die Wertigkeit der axillären Lymphonodektomie ergab sich aus dieser Studie:

1. Patientinnen mit medianem Tumorsitz profitieren nicht von der Bestrahlung der Mammaria interna Lymph­

knoten.

2. Patientinnen mit axillärer Lymphonodektomie profitie­

ren nicht von einer zusätzlichen Bestrahlung der Axilla Damit konnte überzeugend belegt werden, dass die Prognose des Mammakarzinoms nicht von der Radikalität der Tumorzellenradikation in den regionären Lymph­

knoten anhängig war („...., this was despite the fact that in the nonradiated group two putative sources of further

tumor spread, i.e., positive axillary and intramammary nodes, were left unremoved and untreated“ B. Fisher, 2003).

Gleichzeitig zeigte die Studie aber auch, dass zwischen der Zahl befallener Lymphknoten und der Rezidiv­

wahrscheinlichkeit ein direkter Zusammenhang besteht (Tab. 1). Damit konnte nach Publikation dieser Studie als gesichert gelten:

1. Die Radikalität der Lymphonodektomie hat keinen Einfluss auf die Prognose.

2. Um die Prognose (zur Therapieentscheidung) ver­

lässlich festlegen zu können, war eine ausreichende Radikalität der Lymphonodektomie erforderlich.

Nach der NSABP Studie war für eine ausreichend zuverlässige Einordnung des individuellen Risikos die Entfernung von mindestens 10 Lymphknoten erforder­

lich, um mit hoher Wahrscheinlichkeit kein „Understa­

ging“ zu riskieren. („We have previously demonstrated that when only a few nodes are removed the qualitative axillary nodal status, that is, positive or negative, can be determined with accuracy. When, however, < 10 nodes are removed, the greater is the likelihood that some of the patients having > 4 nodes positive will be considered to have 1 to 3 positive nodes“. B. Fisher,1983)

Sowohl die Mindestzahl von 10 Lymphknoten wie auch die Risikoeinteilung 0, 1–3, bzw. 4 und mehr Lymph­

Zahl der positiven LK n Patients at risk

0 296 3,8 +/­1.0

1–3 249 8.6 +/­1.7

> = 4 265 31,6 +/­3.4

4–6 109 20,8 +/­4,2

7–12 82 28,8 +/­5,7

> = 13 74 55,1 +/­8.7

Tab 1. Verhältnis positiver Lymphknoten zum Rezidivrisiko nach der NSABP 04 Studie

Vertrieb: Biomed AG, 8600 Dübendorf www.biomed.ch

Haarausfall , kraftlose Haare und brüchige Nägel

als Folge von Biotinmangel?

Die Entstehung gesunder Haare und Nägel

Spezialisierte Hautzellen (Epider mis zellen) in der Haar- und Nagelmatrix vermehren sich durch Zellteilung und schieben sich so langsam nach oben . Dabei reifen sie und bilden das faserige Eiweiss

Keratin, den Hauptbestandteil der Haare und Nägel.

Keratin verleiht Haaren und Nägeln ihre Festigkeit.

So wirkt Biotin

Biotin wirkt auf die Vermehrung der Haar- und Nagelmatrixzellen , unterstützt die Bildung von Keratin und verbessert die Keratinstruktur.

1 x täglich Biotin

• vermindert den Haarausfall

• verbessert die Haar- und Nagelqualität

• erhöht die Haar- und Nageldicke

Biotin-Biomed / Biotin-Biomed forte

Zusammensetzung: 1 Tablette enthält 2,5 mg resp. 5 mg Biotin.

Indikationen: durch Biotinmangel verursachte Nagel- und Haar wachs tums stö run gen. Do sierung: Nagel- und Haar wachs tums stö run gen: Erwachsene und Kinder 2,5–5 mg täglich.

Kontra indika tionen / un er wünsch te Wirkun gen: keine be kannt. Schwanger schafts- Kategorie: C.

In ter aktionen: rohes Eier ei weiss, Antikon vulsiva. Listeneinteilung: D. Für weiterführende Informationen siehe Arznei mittelkompendium der Schweiz.

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Zahl der positiven LK n Patients at risk

0 296 3,8 +/­1.0

1–3 249 8.6 +/­1.7

> = 4 265 31,6 +/­3.4

4–6 109 20,8 +/­4,2

7–12 82 28,8 +/­5,7

> = 13 74 55,1 +/­8.7

Tab 1. Verhältnis positiver Lymphknoten zum Rezidivrisiko nach der NSABP 04 Studie

Haarausfall , kraftlose Haare und brüchige Nägel

als Folge von Biotinmangel?

Die Entstehung gesunder Haare und Nägel

Spezialisierte Hautzellen (Epider mis zellen) in der Haar- und Nagelmatrix vermehren sich durch Zellteilung und schieben sich so langsam nach oben . Dabei reifen sie und bilden das faserige Eiweiss

Keratin, den Hauptbestandteil der Haare und Nägel.

Keratin verleiht Haaren und Nägeln ihre Festigkeit.

So wirkt Biotin

Biotin wirkt auf die Vermehrung der Haar- und Nagelmatrixzellen , unterstützt die Bildung von Keratin und verbessert die Keratinstruktur.

1 x täglich Biotin

• vermindert den Haarausfall

• verbessert die Haar- und Nagelqualität

• erhöht die Haar- und Nageldicke

Biotin-Biomed / Biotin-Biomed forte

Zusammensetzung: 1 Tablette enthält 2,5 mg resp. 5 mg Biotin.

Indikationen: durch Biotinmangel verursachte Nagel- und Haar wachs tums stö run gen.

Do sierung: Nagel- und Haar wachs tums stö run gen: Erwachsene und Kinder 2,5–5 mg täglich.

Kontra indika tionen / un er wünsch te Wirkun gen: keine be kannt.

Schwanger schafts- Kategorie: C.

In ter aktionen: rohes Eier ei weiss, Antikon vulsiva. Listeneinteilung: D.

Für weiterführende Informationen siehe Arznei mittelkompendium der Schweiz.

Thema

^20/1/2011

6

Farbstoff, später durch Lymphszintigraphie mit ⁹⁹TC markierten Kolloiden) belegen konnte. Die erste größere Studie von Veronesi zeigte 2003 eine Verlässlichkeit von 96 %, eine Sensitivität von 91 % und eine Spezifität von 100 % für die SNL. Trotz des Sensitivitätsverlustes bei der SNL war die Rate an Rezidiven in beiden Gruppen gleich hoch.

Stimuliert von diesen Ergebnissen wurde die SNL – obgleich damals noch völlig offen war ob die Langzeit­

ergebnisse mit denen der ALND vergleichbar sind – zu­

nehmend propagiert. Mangels zuverlässiger Daten gab es keine Leitlinien sondern nur „Konsensusempfehlungen“

zur SNL (AGO Deutschland 2003 und Schweizer Arbeits­

gruppe Sentinel 2005) oder sogenannten „Guideline Recommendations“ (ASCO 2005). Der Hauptgrund für den vorgezogenen Optimismus lag in der unverkennbaren Tatsache, dass im Vergleich zur ALND nach SNL eine deutliche Reduktion der Morbidität (Lymphödem des Armes) beobachtet werden konnte (Tab. 2).

Erst seit 2010 wissen wir zuverlässig (NSABP B­32 Studie), dass die SNL gegenüber der ALND keinen Unterschied im Gesamtüberleben, dem rezidivfreien Überleben und der lokalen Rezidivrate aufweist und deshalb als Standardmethode zu betrachten ist.

Damit gibt es prinzipiell keine Kontraindikation mehr gegen die SNL Biopsie zur Verfizierung der Lymph­

knotennegativität. Die SNL ist heute das Standard­

verfahren zum Ausschluss des Lymphknotenbefalls der Axilla und im Sinne der Qualitätssicherung besteht knoten gehen im Wesentlichen auf diese Studie zurück.

Die Zahl „10“ wurde in den darauffolgenden Jahren zum bestimmenden Thema im operativen Staging des

Mammakarzinoms und führte zu heftigen Auseinander­

setzungen mit den Pathologen, denen dieser Anspruch vermehrte Anforderung an die Aufarbeitung der Präparate eintrug. Die geforderte Mindestzahl von 10 Lymphknoten fand als Folge der NSABP 04 Studie weltweit Eingang in Leitlinien und Qualitätssicherungsprogramme. Noch 2007 musste in Deutschland jeder Einzelfall in dem weniger als 10 Lymphknoten entfernt wurden in einem Dialog mit den Fachgruppen begründet werden.

Nur wenig bekannt ist, dass die UICC, verantwortlich für die TNM Klassifikation, die Untersuchung von nur 6 Lymphknoten als ausreichend ansieht, um ein Stadium pN0 durch den Pathologen zu bestätigen. Dieser Umstand mag der Bemühung um internationale Vergleiche ge­

schuldet sein, da eine Mindestzahl von 10 Lymphknoten international gesehen wohl unrealistisch hohe Standards voraussetzt.

Das Junktim von ALND und der Mindestzahl 10 hatte in der Realität zur Folge, dass regelhaft mehr als 10 Lymph­

knoten entfernt werden mussten, um mindestens 10 zu er­

halten. Eine (von vielen vergleichbaren) Untersuchung an 500 Patientinnen ergab, dass im Durchschnitt 17 Lymph­

knoten entfernt werden mussten, um bei über 90 % der Patientinnen 10 und mehr Lymphknoten untersuchen zu können. Dabei wurden bei 7,6 % 0–9 LK, bei 51,4 % 10–19 bei 33,2 % 20–29, und bei 6,8 % 30–39, in 1 % sogar 40–49 Lymphknoten entfernt (H.­J. Terpe 2002).

Es war deshalb folgerichtig nach einer Alternativmethode für die klinisch unauffällige Axilla zu suchen, um zumin­

dest bei nicht befallenen Lymphknoten die Morbidität des operativen Stagings zu reduzieren. Die Geschichte der Wächter­Lymphknotenbiopsie (Sentinel SNL) begann 1985 als Giuliani die Machbarkeit einer selektiven Darstellung des Lymphabflussgebietes (zunächst mit

ALND SNL

Lymphödem 19.1 3.5

Bewegungseinschränkungen 11.3 3.5

Schulter­Arm Syndrom 21.1 8.1

Sensibilitätsstörungen 37.7 10.9

Tab 2. Morbidität des axillären Stagings (Lange 2007)

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Thema

20/1/2011

ALND SNL

Lymphödem 19.1 3.5

Bewegungseinschränkungen 11.3 3.5

Schulter­Arm Syndrom 21.1 8.1

Sensibilitätsstörungen 37.7 10.9

Patientinnen (566 positive SNL) durch den Verzicht auf die ALND kein signifikanter Unterschied in der Entschei­

dung zur systemischen Therapie resultiert. Im ALND und im Strahlentherapiearm erhielten 58 % (175 von 300) bzw. 61 % (162 von 266) eine adjuvante Chemotherapie.

Die endokrine Therapie erfolgte in 78 % (235 von 300) im ALND Arm und in 76 % (203 von 266) im Strahlen­

therapiearm. Leider fehlt dieser Studie der Beobachtungs­

arm.

Im ACOSOG Trial Z0011 (Giuliano 2011) wurden 891 Patientinnen mit 1–3 pos. SNL randomisiert ALND (445) versus keine weitere Therapie der Axilla (446). In beiden Armen erfolgte eine systemische adjuvante Therapie in 96 %, sowie eine Radiatio der gesamten Brust. Nach 6.3 Jahren Nachbeobachtung zeigte sich kein Unterschied in beiden Gruppen, weder in der Rate lokaler Rezidive (1 % in beiden Gruppen) noch im krankheitsfreien Überleben.

Erklärungsbedarf wenn bei negativen Lymphnoten eine ALND durchgeführt wurde. Dies gilt auch wenn klinisch und/oder bildgebend der Verdacht auf Lymphknoten­

beteiligung vorliegt.

Vorgehen beim positiven Sentinel Lymphknoten Es besteht Übereinkunft, dass bei immunhistologischem Befall (ITC) die Lymphknoten als pN0 klassifiziert werden und somit keine Indikation zur ALND besteht.

Isolierte Tumorzellen oder Cluster unter 0,2 mm Durch­

messer werden unabhängig vom Nachweisverfahren (konventionelle Histologie, Immunhistologie oder Molekularpathologie) ebenfalls als pN0 klassifiziert.

Im Stadium pN1mi (Mikrometastasen zwischen 0,2 und 2 mm) ist die Meinung uneinheitlich. Mikrometastasen sind ein Risikofaktor für das Gesamtüberleben. Ob dies auch für axilläre Rezidive gilt, wenn nach SNL auf die ALND verzichtet wird ist derzeit mehr als fraglich.

Ähnliche Verhältnisse finden sich auch im Stadium pN1a (1–3 befallene Lymphknoten). Trotz Kenntnis der hohen Rate von zusätzlich befallenen Lymphknoten nach positivem SNL stellt sich zunehmend die Frage nach der biologischen Wertigkeit der ALND.

Ist beim Befall des SNL immer eine ALND indiziert?

Die Antwort zumindest was die Mikrometastasen betrifft, werden wir aus der IBCSG 23 Studie erhalten, welche bei Tumoren bis 5 cm eine Axilladissektion versus Beobach­

tung bei Mikrometastasen im SNL randomisiert. Die Studie wurde 2001 begonnen mit einer geplanten Zahl von ca. 2000 Patientinnen. Die Rekrutierung ist abge­

schlossen. Follow­Up Daten liegen noch nicht vor.

Aus den Ergebnissen der EORTC 10981­22023 AMAROS Studie (Randomisation: Axilladissektion versus Radio­

therapie der Axilla) wissen wir jedoch, dass bei 2 000

Abb. 1. ACOSOG Trial Z0011 (Giuliano 2010) Patientinnen mit 1–3 pos. SNL randomisiert in ALND versus keine weitere Therapie der Axilla.

Thema

^20/1/2011

8

und BET mit Nachbestrahlung eine vollständige Axilla­

dissektion durchzuführen Bestand haben werden, ist fraglich. Die AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie) hat auf ihrer Tagung im Februar 2011 emp­

fohlen bei Tumoren cT1/2 c N0 < 3 SNL bei BET und tangentialer Bestrahlung, sowie bei Mikometastasen auf die ALND zu verzichten. Diese Empfehlung ist jedoch bei unbefriedigender Datenlage noch keine Leitlinie. Die Prognose, dass künftige Studienergebnisse den Wert der ALND beim positiven Sentinel – zumindest wenn eine entsprechende Nachbehandlung erfolgt – ebenfalls in Frage stellen werden, scheint nicht zu gewagt. Dennoch verbleibt eine Reihe offener Fragen. Sollte die SNL vor oder nach einer neoadjuvanten Chemotherapie erfolgen und wie gehen wir mit einen positiven Sentinel vor bzw.

nach neoadjuvanter Therapie um? Wie ist der Befund multipler Mikrometastasen in Sentinel Lymphknoten ein­

zuschätzen? Welche Konsequenz hat der präoperative punktionszytologische, ­histologische Nachweis von tumorbefallenen, aber nicht vergrößerten Lymphknoten?

Ausblick

Die ALND verursacht eine beachtliche Morbidität, es entstehen erhebliche Kosten in der physiotherapeutischen Nachbehandlung (Lymphödem) und der Beweis eines wirklichen Nutzens vor allem bei älteren Patientinnen (> 70 Jahre) steht aus (QUALY?). Es ist deshalb realis­

tisch von einem Szenario auszugehen, welches künftig einem Großteil der Patientinnen nach positivem SNL den Verzicht auf die ALND ohne Nachteile ermöglichen wird. Die molekulare Lymphknotendiagnostik (Osna­

Test ermöglicht intraoperative Bestimmung von CK19 mRNA und ergibt Hinweis auf die Menge der metasta­

tischen Herde in einem Lymphknoten) könnte bei dieser Frage eine neue klinische Bedeutung erlangen.

Die spannende Zukunftsfrage aber lautet, wann und unter welchen Bedingungen wir auf die SNL verzichten (Abb.1) Bei der Interpretation muss man berücksichtigen,

dass zum einen fast alle Patientinnen eine adjuvante systemische Therapie erhielten, zum anderen, dass bei einer Bestrahlung der gesamten Brust etwa zwei Drittel der Axilla mitbestrahlt werden. Die Aussagen des ACOSOG Trial Z0011 gelten deshalb nicht für Patien­

tinnen mit vergrößerten und befallenen Lymphknoten, nach neoadjuvanter Chemotherapie, für Patientinnen mit Mastektomie oder Patientinnen ohne postoperative Strah­

lentherapie, sowie Patientinnen mit partieller Bestrahlung der Brust. Leider wurde die Studie wegen ungenügender Patientinnenrekrutierung vorzeitig beendet. Dennoch gaben erste Kliniken (z.B. MD Anderson) bekannt, dass sie künftig bei positivem Sentinel (1–3) ihren Patientin­

nen raten werden unter bestimmten Vorausetzungen (BET, adjuvante systemische Therapie und Radiatio) auf die ALND zu verzichten.

Wie lange unter diesen Voraussetzungen die noch aktuel­

len internationalen Empfehlungen beim Befall des SNL Kernaussagen

•

Die Radikalität der axillären Lymphonodektomie hat keinen Einfluss auf die Prognose des Mamma­

karzinoms.

•

Beim negativen SNL zeigt sich kein Nachteil im Gesamtüberleben, dem rezidivfreien Überleben und der lokalen Rezidivrate wenn auf eine ALND verzichtet wird (NSABP B­32, 2010).

•

Bei Tumoren cT1/2 c N0 < 3 SNL bei BET und tangentialer Bestrahlung, sowie bei Mikometastasen im SNL kann nach Aufklärung der Patientin auf die ALND verzichtet werden.

•

Der Lymphknotenstatus (SNL) bleibt im indi­

viduellen Risikoprofil ein bislang unverzichtbarer Faktor.

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Thema

20/1/2011

können und wann und unter welchen Bedingungen Patientinnen doch von einer ALND profitieren.

Die modernen Verfahren der molekulare Bildgebungs­

technik (z.B. die Kombination von USPIO­enhanced MR und FDG­PET) können zwar mit hoher Spezifität (100 %) aber bislang nur unbefriedigender Sensitivität (80 %) den Befall axillärer Lymphnoten detektieren und werden damit den SNL in absehbarer Zeit nicht ersetzen.

Die Weiterentwicklung und klinische Evaluation der molekularen Subtypisierung, dem sog. „Genomic Profiling“ (derzeit MammaPrint^® und Oncotype DX Recurrence Score) wird in den nächsten Jahren zusätz­

liche Informationen für die prognostische Einschätzung des Mammakarzinoms liefern. Definierte Risikogruppen (Luminal, HER 2 Subtyp, Basal like) werden gezieltere Therapieentscheidungen möglich machen. Hinzu kom­

men konkrete Ansätze über neue „Targets“ die adjuvante Therapie zu individualisieren.

Aber auch beim Einsatz eines Sets von Risikofaktoren bleibt der Lymphknotenstatus zunächst noch von großer Bedeutung.

Zusammenfassung

Moderne Tumorbiologie geht davon aus, dass die Tumor­

zellausbreitung zwar den physikalischen Gesetzen unter­

liegt, andererseits aber irregulär erfolgt. Damit ist sie überwiegend nicht linear. Unter dieser Prämisse können selbst geringste Änderungen in der anfänglichen Mole­

kularbiologie nach einer gewissen Zeit zu einem bislang für uns nicht vorhersagbares Verhalten führen, das sich zeitlich scheinbar irregulär entwickelt. Diese Erkenntnis relativiert die Bedeutung der klassischen Risikofaktoren, die sich im Wesentlichen auf die Größe und Ausbreitung des Tumors beziehen. Die Zukunft gehört neben der konventionellen Histopathologie einer objektiven tumor­

biologischen Charakterisierung des Malignitätspotentials

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Thema

^20/1/2011

10

Literatur

„Local therapy aimed at lymph nodes themselves will no more effec­

tively control (distant) metastases than removal of the speedometer from a car will reduce its speed.“ L. Weiss 1980.

„Thus, while removal of more nodes does not influence patient out­

come, it does ensure more accurate assessment of the degree of positive node involvement“. B. Fisher 1983.

„ALND may no longer be justified for women who have clinical T1–T2 breast cancer and hematoxylin­eosin–detected metastasis in the SLN and who are treated with breast­conserving surgery, whole­

breast irradiation, and adjuvant systemic therapy“. A. E. Giuliano et al., JAMA. 2011; 305(6):569–575

einzelner Tumoren. Bis dahin bleibt das operative Staging der axillären Lymphknoten (durch SNL Biopsie) für die individualisierte Therapieplanung des Mammakarzinoms unverzichtbar. Bei Tumoren cT1/2 c N0 < 3 SNL bei BET und tangentialer Bestrahlung, sowie bei Miko­

metastasen im SNL kann nach Aufklärung der Patientin auf die ALND verzichtet werden.

n

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Für Sie kommentiert

20/1/2011

Der symptomatische Harnwegsinfekt:

Ist eine alleinige Ibuprofen-Therapie ausreichend?

Beim unkomplizierten Harnwegsinfekt der Frau ist eine ein-, drei- oder fünftägige Antibiotika-Therapie nach wie vor der Goldstandard. Sie sorgt für eine rasche Beseiti- gung der verursachenden Bakterien und im Gefolge dann auch der Symptome. Diese Behandlungsstrategie hat einen immer spürbarer werdenden Nachteil: Insbesondere wegen der Häufigkeit dieser Anwendung trägt diese Anti- biotikaanwendung mittlerweile erheblich zum Anstieg der Antibiotika-Resistenzraten bei (CMAJ 2009;

180:416–421). Gleichzeitig weiss man heute auch, dass ein restriktiveres Antibiotikaabgabemanagement einen günstigen Einfluss auf die Resistenzentwicklung hat (Br. J. Gen. Pract. 2007; 57:785–792). In dieser Situation stellt sich also die Frage, ob nicht der banale Harnwegs- infekt, der ja kein nennenswertes gesundheitliches Risiko darstellt, eine gute Möglichkeit sein könnte, um Anti- biotika sinnvoll einzusparen. Dass das grundsätzlich möglich ist, haben Placebo kontrollierte Studien für diese Indikation gezeigt: 24 % der Placebo behandelten Frauen mit einem Harnwegsinfekt waren am Endpunkt dieser Studie, also nach 5–7 Wochen symptom- und bakterien- frei (Scand. J. Infect. Dis 2004; 36:296–301). Wegen der zunächst persistierenden Symptomatik waren allerdings nur 58 % der Frauen im Placeboarm bereit, die Studie bis zum Ende durchzuhalten.

Genau an diesem Punkt setzt eine kürzlich veröffentlichte randomisiert kontrollierte Studie an. Anstatt die Anti-

biotikagabe (Ciprofloxacin*) gegenüber Placebo zu ver- gleichen, wurde die Substanz Ibuprofen gewählt, welche durch die Kombination von Analgesie und antiinflamm- atorischer Aktivität einen bekannt guten analgetischen Effekt beim schmerzhaften Harnwegsinfekt hat (Fam.

Pract. 2005; 22:71–77). Primärer Endpunkt der Studie mit insgesamt 79 Teilnehmern war die Symptomfreiheit am Behandlungstag 4. Abgegeben wurden 3 × 400 mg Ciprofloxacin bzw. 2 × 250 mg Ibuprofen (plus 1 Place- bo) über 3 Tage. Am Tag 4 waren aus der Ibuprofen- gruppe 21/36 Pat. (58.3 %) schmerzfrei, in der AB-Gruppe 51.5 %. Bis zum Tag 9 war bei 12 von 36 Patienten (33 %) eine sekundäre Antibiotikatherapie notwendig. Aber auch in der Ciprofloxacin-Gruppe musste in 18 % der Fälle das Antibiotikum gewechselt werden (BMC Medicine 2010; 8: 30).

Kommentar

Diese Studie hat durchaus das Zeug, einen Paradigma- wechsel bei der Behandlung des symptomatischen Harn- wegsinfekts einzuleiten. Wie schon Placebo-kontrollierte Studien gezeigt haben, ist der Körper durchaus selbstän- dig in der Lage, in einem nicht unerheblichen Prozentsatz auch ohne Antibiotika mit einer bakteriellen Harnwegs- infektion fertig zu werden. Will man diesen Effekt ausnut-

*Laut Dr. Marco Rossi, Infektiologe Luzerner Kantonsspital, sind Gyrasehemmer bei den Harnwegsinfekten nicht mehr Medikament der ersten Wahl. Grund: 1. Resistenzentwicklung; 2. Selektion von MRSA, Clost. diff, ESBL-resistenten Keimen.

Den Verantwortlichen dieser Studie war dieser Sachzusammen- hang klar. Ciprofloxacin wurde deshalb gewählt, weil trotz dieser bekannten Probleme Ciprafloxacin das am meisten verwendete Antibiotikum bei Harnwegsinfekten ist.

Kernaussagen

•

Unter einer Ibuprofen-Therapie (3 × 400 mg für 3 Tage) sind 58.3 % der Frauen mit einem akuten Harnwegsinfekt nach 4 Tagen beschwerdefrei, bei der Ciprofloxacin-Therapie (2 × 250 mg für 3 Tage) 51.5 %

•

67 % benötigen bis zum Tag 9 keine Antibiotika- Therapie

•

Bei 18 % in der Ciprofloxacin-Gruppe ist ein Anti- biotikawechsel notwendig

Für Sie kommentiert

^20/1/2011

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verabreicht. Untersucht wurden ipsilaterale neue invasive Mammakarzinome und DCIS Rezidive in der Strahlen- therapiegruppe und jede neue Brusterkrankung ein- schließlich der kontralateralen Ereignisse (invasiv und DCIS) für die Tamoxifen- und Kontrollgruppen. In der mittleren Nachbeobachtungszeit von 12.7 Jahren wurden 376 Neuerkrankungen festgestellt, 163 invasive Karzi- nome (122 ipsilateral und 39 kontralateral), 197 DCIS (174 ipsilateral und 17 kontralateral) sowie 16 Erkran- kungen, die unklar blieben. Die Strahlentherapie redu- zierte die Häufigkeit neuer Brusterkrankungen hoch signifikant (Hazard ratio HR 0·41, p < 0·0001) und zwar sowohl die ipsilateral invasiven Karzinome (HR 0·32, p < 0·0001) als auch das ipsilaterale DCIS Rezidiv (0·38, p < 0·0001), zeigte aber erwartungsgemäß keinen Effekt auf die kontralaterale Brust. Tamoxifen reduzierte zwar die Zahl neuer Ereignisse (HR 0·71, p = 0·002), im Wesentlichen aber nur ipsilaterale DCIS- Rezidive (0·70 p = 0·03) und kontralaterale invasive Tumore, (0·44, p = 0·005). Tamoxifen zeigte in dieser Studie erneut keinen protektiven Effekt im Bezug auf ipsilaterale neu aufgetretene invasive Karzinome (HR 0·95, p = 0·8).

Kommentar

Die ersten Ergebnisse der Studie hatten keinen signi- fikanten Vorteil in den Tamoxifengruppen gezeigt (Houghton J. et al., Lancet 2003; 362:95–102). Dies stand im Gegensatz zur Evaluation der NSABP B-24 Studie (Fisher B. et al., Lancet 1999; 353:1993–2000), welche eine Reduzierung auch der ipsilateralen invasiven Karzinome bei Strahlentherapie und Tamoxifen im Gegensatz zur alleinigen Strahlentherapie gezeigt hatte (8.2 vs 13.4 % p = 0.0009). Aktuell zeigt sich auch bei Langzeitnachbeobachtung kein Benefit der Tamoxifen- therapie bezüglich der ipsilateralen invasiven Karzinome, wohl aber bei der Prävention des ipsilateralen DCIS und kontralateraler Karzinome. Soll man Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem DCIS zur zusätzlichen Therapie raten? Unter Berücksichtigung des Patientinnenkollektivs und der unbestreitbaren Tamoxifennebenwirkungen ist zen und die Patientin für dieses Konzept bei der Stange

halten, braucht es aber offensichtlich ein wirksames Me- dikament zur Bekämpfung der Beschwerden. Ibuprofen ist dazu offensichtlich sehr erfolgreich in der Lage. Eine solche Schmerztherapie hat aber auch noch einen Zusatz- nutzen. Weil nämlich der Schmerz von Beginn weg direkt bekämpft wird, also die durch die Bakterien gesetzte Läsion in der Blasenwand lindern hilft, schneidet dieser Behandlungsarm auch am Tag 4 verständlicherweise mindestens genauso gut ab, wie die Antibiotikagabe selbst.

Natürlich sind die mit dieser Pilotstudie gezeigten Ergebnisse noch sehr dürftig. Grössere Fallzahlen und eine längere Beobachtungszeit sind notwendig, um diese Behandlung besser verstehen zu können.

Eine solche Behandlungsstrategie dürfte aber nicht nur bei den Infektiologen auf fruchtbaren Boden fallen, son- dern auch bei einem Grossteil der betroffenen Patienten selbst. Gerade Frauen mit rezidivierenden Harnwegsin- fekten fürchten die Antibiotikatherapie wegen diverser Nebenwirkungen, insbesondere z.B. konsekutive Candi- dainfektionen. Es dürfte also in den meisten Fällen nicht schwerfallen, Patientinnen von einer solchen Vorgehens- weise zu überzeugen.

Bernhard Schüssler

Der Langzeit-Effekt von Tamoxifen und Strahlen- therapie bei Frauen mit lokal exzidiertem DCIS.

Im UK/ANZ DCIS Trial liegen nun die Ergebnisse der Nachbeobachtung von 1694 Patientinnen mit DCIS vor, welche zwischen 1990 und 1998 behandelt wurden. Die Patientinnen wurden randomisiert in eine Gruppe mit Bestrahlung und Tamoxifen, eine weitere Gruppe erhielt nur eine postoperative Bestrahlung, eine dritte Gruppe erhielt nur Tamoxifen und die Kontrollgruppe keine weitere Therapie (Cuzick J. et al. Lancet Oncol. 2011;

12:21–29). Die Strahlentherapie erfolgte mit 50 Gy in 25 Fraktionen über 5 Wochen (2 Gy pro Tag), Tamoxifen wurde mit einer Dosis von 20 mg täglich über 5 Jahre

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Für Sie kommentiert

^20/1/2011

14 dies generell schwer zu beantworten, zumal ein Effekt auf das Gesamtüberleben nicht gesichert ist. Aufklären über die Option sollte man Patientinnen wohl schon, man muss sie aber nicht drängen.

H. Peter Scheidel

Partogramm: Einst wie heute?

Vor bald 60 Jahren publizierte Friedman einen bahnbre- chenden Artikel über die graphische Analyse der Geburt:

Das Partogramm war geboren (Friedman, E.A. „The grafic analysis of labor“ Am. J. Obstet. Gynecol. 1954;

68:1568–75). Friedman teilte den Geburtsprozess ein in verschiedene Stadien und Phasen. Ein pathologischer Geburtsfortschritt in der aktiven Phase (ab 4 cm) der Geburt wurde definiert als < 1.2 cm Muttermundsdilatation pro Stunde bei Erstgebärenden und < 1,5 cm pro Stunde bei Mehrgebärenden. Als Geburtsstillstand wurde bei

„adäquater“ Wehentätigkeit definiert eine stagnierende Muttermundseröffnung über zwei Stunden. Diese Vor- gaben haben weltweit das Management unter der Geburt beeinflusst.

Heutzutage bei zunehmendem mütterlichem Alter, zu- nehmendem fetalem und mütterlichem Körpergewicht, häufiger Verwendung von Oxytocin und vor allem auch Periduralanaesthesie stellt sich die Frage ob, was früher

„normal“ war, heute noch so ist.

Dieser Frage gingen die Autoren einer gross angelegten Studie zum zeitlichen Geburtsablauf nach. Basierend auf elektronischen Klinikinformationssystemen in

14 Geburtskliniken quer durch die USA wurden 62 415 Gebärende mit Einlingsschwangerschaft, spontanem Wehenbeginn, Schädellage, Vaginalgeburt und nor- malem perinatalem Outcome selektiert. Die Geburts- dauer wurde je nach Zervixdilatation bei Eintritt aus- gerechnet und Zentimeter für Zentimeter Muttermunds- dilatation analysiert.

Ergebnisse

Abb 1 stellt das durchschnittliche Partogramm je nach Parität dar.

Bei Mehrgebärenden beginnt die Akzelerationsphase erst nach 6 cm Muttermundsdilatation. Bei Primiparae ist kein Abb. 1. Durchschnittliches Partogramm bei Erst- und Mehr-

gebärenden.

Tab 1. Geburtsdauer in Stunden bei Erst- und Mehrgebärenden mit spontanem Wehenbeginn

Zervikaldilatation (cm)

Nulliparae (n = 25,624)

Primiparae (n = 16,755)

Multiparae (n = 16,219)

3–4 1.8 (8.1) – –

4–5 1.3 (6.4) 1.4 (7.3) 1.4 (7.0)

5–6 0.8 (3.2) 0.8 (3.4) 0.8 (3.4)

6–7 0.6 (2.2) 0.5 (1.9) 0.5 (1.8)

7–8 0.5 (1.6) 0.4 (1.3) 0.4 (1.2)

8–9 0.5 (1.4) 0.3 (1.0) 0.3 (0.9)

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