Archiv "Onkologische Forschung: Auf der Suche nach der Achillesferse der Tumoren" (12.09.2014)

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iele früher tödliche Krebser- krankungen lassen sich mitt- lerweile heilen oder in chronische Verläufe überführen. Die Fünfjah- resüberlebensraten nach Diagnose haben sich bis 2009 in den letzten 30 Jahren in Industrieländern von unter 50 auf 68 Prozent erhöht. Für 2014 wird ein weiterer Abfall der Krebsmortalität erwartet (1).

Clifford A. Hudis, Leiter des Brustkrebszentrums am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, hätte also bei der 50. Ta- gung der American Society of Clini- cal Oncology (ASCO) eine Erfolgs- geschichte erzählen können. Aber der Kongresspräsident hat sich an- ders entschieden. „Wir stehen vor enormen Herausforderungen“, sagte Hudis Ende Mai in Chicago. „Die

Ausgaben für Krebspatienten steigen in vielen Ländern ähnlich wie in den USA überproportional im Vergleich zu den übrigen Kosten in den Ge- sundheitssystemen.“ Bis 2030 werde sich der Anteil der Überlebenden mit Krebs vermutlich um weitere 45 Pro- zent (relativ) erhöhen und im selben Zeitraum eine Zunahme der Inzidenz um 42 Prozent erwartet. „Die bren- nenden Fragen sind nicht nur, was ist uns die Versorgung von Krebskran- ken wert, sondern auch, wie können wir Malignome besser vermeiden?“

Viele Malignome unauffällig Im Verlauf eines längeren Lebens treten vermutlich bei fast jedem Menschen maligne entartete Zellen auf: als Folge von Fehlern bei der DNA-Replikation, bei den Repara-

turmechanismen, einer verminder- ten Induktion von Apoptose oder nicht effektiven Immunreaktionen.

Dennoch betrifft die Diagnose Krebs nur circa jeden Dritten bis zum 90. Lebensjahr (2). Viele Tu- moren werden nicht auffällig, sie ruhen, bleiben klein und beginnen möglicherweise erst dann zu wach- sen, wenn die Mikroumgebung (microenvironment) dafür günstig ist. Dasselbe gilt für sekundäre Tu- moren, also Metastasen, die sich bezüglich ihrer genetischen und anderen biologischen Eigenschaften oft von den Primärtumoren unterscheiden. Bei im Mittel neun von zehn Menschen sind Metastasen Ursache für den krebsbedingten Tod, nicht der Primärtumor. „Kli- nisch relevante Tumore und Metas- ONKOLOGISCHE FORSCHUNG

Auf der Suche nach der Achillesferse der Tumoren

Maligne Tumoren entwickeln sich dynamisch im Zusammenwirken mit ihrer Umgebung. Dadurch entsteht eine große biologische inter- und intraindividuelle Heterogenität, die sich in zahlreichen molekularen Subtypen widerspiegelt.

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tasen entwickeln sich nicht im Va- kuum, sondern in einer tumorför- dernden Umgebung“, sagte Hudis.

Auf dieses „Ökosystem Tumor“, die Nachbarschaft von prämalignen oder malignen Zellen mit nicht krankhaft veränderten Stroma- und Immunzel- len, konzentrieren sich onkologische Wissenschaft, Klinik und pharma- zeutische Forschung.

Es geht um die Frage, in welcher Mikroumgebung die genetische und epigenetische Entstehung eines Tumors, sein Wachstum und die Metastasierung nicht unter- drückt oder sogar gefördert wird, wie sich der Zellmetabolismus beim gesunden und beim krebskranken Menschen in der Umgebung des Tumors unterscheiden, welchen Ein- fluss intrinsische und extrinsische Faktoren wie Virusinfektionen oder UV-Strahlung haben und ob sich ein für Prävention und Therapie günstiges Mikromilieu erzeugen lässt (3–5). „Immunzellen und ihre Botenstoffe sind dabei besonders interessant“, sagte Hudis: Sie könn- ten das Tumorwachstum fördern oder hemmen, hätten also – parado- xerweise – mal eine Pro-, mal eine Antitumorwirkung.

Direkt belegen lässt sich dies nicht, es gibt nur Hinweise. So haben chronisch immunsupprimierte Men- schen ein deutlich höheres Tumorri- siko als die Allgemeinbevölkerung.

Dies gilt aber auch für Patienten mit chronischen Entzündungszustän- den. Eine Auswertung der Daten von 19 486 Patienten mit chronisch- entzündlichen Darmerkrankungen (CED) ergab, dass das Risiko für Ko- lorektalkarzinome um den Faktor 2,2

bis 7,0 erhöht war: je länger die CED bestand, desto höher das Risiko (6).

Das Immunsystem spielt also eine wichtige Rolle, es könnte sogar entscheidend sein, um Tumoren in fortgeschrittenen Stadien zu kon- trollieren. Bei einigen Entitäten wie dem malignen Melanom lassen sich in fortgeschrittenen Stadien bei Pa- tienten mit mehreren Vorbehand- lungen durch neue immunologische Therapien so gute Ergebnisse erzie- len, wie man es in der Vergangen- heit nicht zu hoffen gewagt hatte.

Tumorfördernde Umgebung Andererseits bereitet den Onkolo- gen die Überernährung zunehmend Sorge. „Bei Übergewicht und Adi- positas entsteht eine tumorfördern- de Mikroumgebung“, sagte Hudis.

Das Problem werde in seiner sozio- ökonomischen und epidemiologi- schen Bedeutung für Krebserkran- kungen völlig unterschätzt: „Adi- positas verdrängt den Tabakkonsum als wichtigsten vermeidbaren Risi- kofaktor für Malignome“.

Assoziationen zwischen Adiposi- tas und einem erhöhten Risiko für Tumoren oder für die Verschlechte- rung der Prognose sind zum Bei- spiel für Karzinome der Mamma, des Gastrointestinalbereichs, der Nie- ren und des Endometriums ge - funden worden, allerdings unterschiedlich stark ausgeprägt (7). Die quantitative und qualitative Band- breite der Assoziationen wird inter- pretiert als Hinweis darauf, dass für den Zusammenhang von Körperge- wicht und Malignomen verschiede- ne Mechanismen bei verschiedenen Organmanifestationen und unter-

schiedlichen Patientensubgruppen relevant sind. Zur prognostischen Bedeutung bei Brustkrebs wurden bei der ASCO-Tagung die Daten der für diese Fragestellung größten Me- taanalyse aus 70 europäischen Stu- dien vorgestellt mit 80 000 Patien- tinnen, davon waren 20 000 vor der Menopause (8). Bei prä- oder peri- menopausalen Frauen mit Estrogen- rezeptorpositiven (ER⁺)-Tumoren war das Risiko für tumorbedingte Mortalität bei Übergewicht statis- tisch signifikant um 34 Prozent er- höht. Für die tumorbedingte Zehn- jahressterblichkeit bedeutet dies eine Erhöhung von 16,6 Prozent (Bo- dy Mass Index (BMI) maximal 25 kg/m²) auf 21,5 Prozent (BMI mindestens 30). Adipositas erwies sich als unabhängiger Risikofaktor für erhöhte Brustkrebsmortalität (relati- ves Risiko für krebsbedingten Tod bei einem BMI ≥ 30 kg/m² versus

≤ 25 kg/m² 1,34; 95-%-Konfidenz- intervall: 1,22–1,47; 2 p < 0,00001).

Unter Chemotherapie allein war das Sterblichkeitsrisiko bei Adiposi- tas um 28 Prozent im Vergleich zu Normalgewichtigen erhöht, bei en- dokriner Therapie allein um 41 und bei der Kombination um 38 Prozent.

In der Postmenopause war das Risi- ko für ER⁺-Mammakarzinome ab einem BMI von ≥ 40 kg/m² erhöht, ebenso das für ER^--Erkrankungen.

Kleinere Kohortenstudien (18 967 Patientinnen aus Dänemark) hatten ähnliche Ergebnisse (9). Hier war außerdem das Risiko für Fernmetas- tasierung ab einem BMI ≥ 30 versus

≤ 25 kg/m² um 46 Prozent erhöht (p < 0,001).

Weltweit nimmt der Anteil der Übergewichtigen an der Bevölke- rung seit 1980 stetig zu (10). Da- nach waren Schätzungen bis 2013 zufolge 36,9 Prozent der Männer und 38,0 Prozent der Frauen über- gewichtig (BMI ≥ 25 kg/m²). In Deutschland sind 67,1 Prozent der Männer und 53,0 Prozent der Frau- en übergewichtig (11). Insgesamt gebe es für jeden fünften tumorbe- dingten Tod vermutlich einen Zu- sammenhang mit erhöhtem Körper- gewicht, hieß es beim ASCO.

Bei Brustkrebs könnten diesen Zusammenhang drei wesentliche Mechanismen erklären:

Immuntherapien etablieren sich als weitere neue Behandlungssäule zusätzlich zu den „zielgerichteten“ Substanzen. Beim ASCO 2014 wurde über

„Quantensprünge“ in den Ansprechraten beim fortgeschrittenen malignen Melanom berichtet, teilweise aber aus frühen klinischen Studien.

Überlebte bei Fernmetastasierung bislang statis- tisch nur circa jeder vierte Patient ein Jahr, betrug das Einjahresüberleben unter Monotherapie mit dem Anti-PD1-Antikörper Pembrolizumab 69 Pro-

zent, bei guter Verträglichkeit (30). Eine Kombina- tion von Nivolumab mit dem Anti-CTL4-Antikörper Ipilimumab erzielte beim metastasierten malignen Melanom Ein- und Zweijahresüberlebensraten von 85 und 79 Prozent, erhöhte aber auch die Rate unerwünschter Wirkungen wie Autoimmun- effekte (31). Für fortgeschrittene Tumoren werden zunehmend Kombinationen von Immun- und zielgerichteten Therapien erprobt. Auch adoptive T-Zelltherapien erleben eine Renaissance (32).

ZIELSTRUKTUREN IM IMMUNSYSTEM

Zervixkarzinom- zellen: Die kolorierte elektronenmikrosko- pische Aufnahme zeigt die Endphase der Teilung.

Foto: Steve Gschmeissner/SPL/ Agentur Focus

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Bei Adipositas sind häufig die Plasmaspiegel des Hormons Insulin erhöht. Dieses hat antiapoptotische, wachstums- und angiogeneseför- dernde Wirkung und stimuliert die Synthese von Insulin-like growth Faktor 1, der mit Tumorwachstum und Mestastasierung assoziiert ist,

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Adipozyten haben direkte und indirekte Effekte auf andere wachs- tumsregulierende Faktoren wie den mTOR-Signalweg und die AMP- aktivierte Proteinkinase,

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bei Adipösen bestehen häufig subakute chronische Entzündungen.

In diesem Zusammenhang könnten Gene oder Signalwege aktiviert oder supprimiert werden, die tu- morwachstumsfördernd wirken.

Die vermehrte Produktion proin- flammatorischer Zytokine erhöhe zum Beispiel die Transkriptionsrate des CYP19-Gens, erläuterte Prof.

PhD Andrew Dannenberg vom Weill Cornell Medical College in New York (12, 13). Das Gen ko- diert für das Enzym Aromatase, das für die Syntheserate des wachs- tumsanregenden Estradiol aus Cho- lesterolmetaboliten maßgeblich ist.

Adipositas und Aromatase „Die Verbindung ,Adipositas-Ent- zündung-Aromataseʻ ist eine plau- sible Erklärung für das erhöhte Ri- siko adipöser Frauen nach der Me- nopause, an ER⁺-Mammakarzino- men zu erkranken“, so Dannenberg.

„Das Problem ‚Adipositas und Krebsʻ wird auch von deutschen Onkologen als „äußerst praxisrele- vant“ eingeschätzt. Lifestylekom- ponenten müssten stärker in die Be- treuung von Krebspatienten einbe- zogen werden als Teil einer indivi- dualisierten Medizin, sagte Prof.

Dr. med. Jürgen Wolf, Ärztlicher Leiter des Centrums für Integrierte Onkologie der Universitätsklinik Köln, bei einer Pressekonferenz.

Lebensstiländerungen wie verstärk- te körperliche Aktivität und Reduk- tion des Körpergewichts könnten für die Prognose von Krebspatienten so bedeutsam sein wie Medikamente.

Bei der Entwicklung neuer ziel- gerichteter Substanzen, aber auch bei Diagnostik und Verlaufsbeob- achtung von Krebserkrankungen rückt die biologische Heterogenität

der Tumoren – zwischen verschiedenen Individuen und innerhalb eines Patienten – zunehmend in den Fo- kus. Bei Brustkrebs zum Beispiel könnte schon der Primärherd aus einer Mischung von Zellen unter- schiedlicher Subtypen bestehen.

Tierexperimente ergaben, dass Klo- ne vom Basal- und vom Luminaltyp des Mammakarzinoms in enger Nachbarschaft liegen müssen, um sich vermehren zu können (klonale Kooperation durch parakrine Stimu- lation; [14]).

Wie repräsentativ sind also Ge- webe, die für Entwicklungen neuer Medikamente verwendet werden, oder Biopsate bei der individuellen Diagnostik? Wie lässt sich die biologische Dynamik berücksichtigen, auch bei der Verlaufsbeobachtung?

Denn Tumoren bleiben nicht, was sie zu einem bestimmten Zeitpunkt sind. Gene, Genexpressionen und Aktivierungsmuster von Signalwe- gen ändern sich unter dem Selekti- onsdruck und der Wirkung von Faktoren der Mikroumgebung. Da- zu gehören auch Medikamente.

Erst die Kombination klassischer pathologischer, immunhisto- und zy- tochemischer Verfahren mit neuen molekularbiologischen Techniken macht die Erweiterung der Perspek- tive vom Malignom selbst auf des- sen Umgebung möglich. Hocheffek- tive Untersuchungen großer DNA- Abschnitte oder Genexpressions- muster ermöglichen neue oder die

bisherigen phänotypischen Charak- terisierungen ergänzende Klassifika- tionen (interindividuell). Und sie sollen intraindividuell Änderungen des Tumors hin zu aggressiverem Wachstum oder Disseminierung bin- nen klinisch relevanter Zeiträume er- fassen, um Therapien anzupassen.

Außer Brustkrebs gehören zum Beispiel Bronchial-, Pankreas-, Ma- gen-, Nieren- oder Kolorektalkarzi- nome zu den Tumoren mit großer klonaler und subklonaler Diversität:

Je höher, desto größer das Risiko für ein Nichtansprechen auf Therapien und für Rezidive. Die Dynamik der klonalen Evolution verdeutlicht – beispielhaft – eine klinische Studie auf Basis von DNA-Sequenzierun- gen einzelner Brustkrebszellen von Frauen mit ER⁺- und mit triplenegativen Tumoren (ER^-, Progesteronre- zeptor^- und HER2^-): In der frühen Phase der genetischen Evolution der Tumore gab es zeitliche Häufungen von strukturellen Änderungen der Erbsubstanz mit Amplifikationen (Aneuploidie) und Deletionen größe- rer DNA-Abschnitte. Dagegen akku- mulierten Punktmutationen allmäh- lich (15, 16). Triplenegative Tumor- zellen hatten eine höhere Mutations- rate als ER⁺, im Vergleich zu norma- len Zellen war sie sogar um den Fak- tor 13,3 erhöht. Insgesamt ergab sich nicht nur eine große klonale Diversi- tät; die hohe Rate an de-novo-Punkt- mutationen führte auch dazu, dass es von einer Patientin nicht zwei gene- tisch identische Tumorzellen gab.

Neue Subtypen beschrieben Inzwischen werden bei immer mehr soliden Tumoren molekulare Subty- pen beschrieben – mit häufig noch unklarer oder kontrovers diskutierter klinischer Relevanz. Erst kürzlich hat das Total-Cancer-Genome-Atlas- (TCGA-)Netzwerk für das gastrale Adenokarzinom vier molekulare Subtypen identifiziert, die sich von den histologischen unterscheiden und teilweise neue Zielstrukturen für Immuntherapien beschreiben (17).

Ein Charakteristikum von Subtyp 1 zum Beispiel ist die Überexpression der Gene PD-L1 und PD-L2, Ziel- strukturen für neue Medikamente.

Die entsprechenden Proteine sind Liganden für PD-1, das auf aktivier- Fernmetastasie-

rung eines Karzi- noms: Vom Tumor produzierte Angio- genesefaktoren för- dern die Bildung kleiner Gefäße und damit die Nähr- und Sauerstoffversor- gung des Tumors und seine Verbrei- tung über den Blut- kreislauf

Foto: picture alliance

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ten T-Lymphozyten exprimiert wird.

Interaktionen von PD-L1 und PD-L2 mit PD1 vermindern Aktivität und Beweglichkeit der T-Zellen. Anti- PD1-Antikörper wie Nivolumab und Pembrolizumab oder Anti-PD- L1-Antikörper wie RG-7446 wirken der tumorinduzierten Immunsup- pression entgegen. Sie lösen Brem- sen des Immunsystems und werden klinisch geprüft. Immuntherapien etablieren sich als weitere neue Be- handlungssäule zusätzlich zu den

„zielgerichteten“ Substanzen.

Für das Mammakarzinom hatte das TCGA-Netzwerk 2012 eine umfassende Analyse genetischer Veränderungen in Brusttumoren veröffentlicht (18). Danach werden sechs molekulargenetische intrinsische Subtypen unterschieden, die teilweise von der immunhistoche- mischen Charakterisierung abwei- chen: Luminal (Lum) A, Lum B, HER2-enriched (HER2-E, ent- spricht HER2⁺), basal-like, Clau- din-low und normal-like. Luminale Subtypen machen den Großteil der hormonrezeptorpositiven (HR⁺) Mammakarzinome aus. Bei beiden luminalen Subtypen – je circa 30 Prozent – gibt es zahlreiche Ampli- fikationen, Deletionen und Punkt- mutationen, die auch Zielstrukturen für Medikamente betreffen wie die EGF-Rezeptorfamilie und den PIK3-Signalweg.

Das Ansprechen auf Chemo- und Anti-HER2-Therapien variiert bei den Subtypen des Mammakarzi- noms. Beim ASCO hat Prof. PhD Lisa Carey vom Breast Cancer Cen- ter UNC-Chapel Hill, North Dako- ta, eine viel beachtete Studie vorgestellt: zur Frage der prädiktiven Be- deutung von Genexpressionssigna- turen für das Ansprechen auf neo- adjuvante Therapien (19). In der CALGB-40601-Studie haben 305 Frauen mit HER2⁺-Tumoren in der Immunhistochemie (Stadium II/III) präoperativ das Taxan (T) Paclita- xel plus Trastuzumab (H), Paclita- xel plus Lapatinib (T + L) oder die Dreierkombination (THL) erhalten.

Die Frage war, was die neoadjuvanten Therapien bei welchen Subty- pen bringen, ob die systemischen Behandlungen einen Wechsel der Subtypen hervorrufen und welcher

Subtyp bei der resi dualen Rest - erkrankung dominiert. HER2-E und LumA und B machten vor Behand- lung 91 Prozent der Subtypen aus (31, 30, 30 Prozent). Beim HER2-E-Subtyp war das komplette pathologische Ansprechen in der Brust (pCR) auf die präopera tive Behandlung mit insgesamt 70 Pro- zent am besten: 80 Prozent betrug die pCR-Rate bei Dreierkombinati- on, 71 Prozent mit TH und 52 Pro- zent mit TL. Für LumA- und Lum- B-Tumoren lagen die pCR-Raten bei THL und TH zwischen 37 und 41 Prozent, bei TL-Kombination bei neun Prozent. Der LumA-Typ hatte sich bei Residualtumoren an- gereichert: Ein Anteilwechsel von LumB zu LumA und von HER2-E zu LumA war am häufigsten.

Prädiktive Relevanz

Für die Behandlung von Frauen mit Tumoren vom HER2-E-Subtyp in den Stadien II/III sei präoperativ vermutlich ein Taxan plus Trastuzu- mab ausreichend, also keine duale HER2-Blockade und auch keine in- tensivere Chemotherapie erforder- lich, kommentiert Prof. Dr. med.

Wolfgang Janni von der Universi- tätsklinik Ulm. „Ein weiteres Er- gebnis: Der molekularbiologische Subtyp ist prädiktiv für ein Anspre-

chen auf eine Anti-HER2-Therapie, und zwar besser als die HER2-Im- munhistochemie.“ Für Janni setzt sich die Ära der molekularen Sub- klassifikation fort. „Bei Brustkrebs können wir sagen, dass uns das Wissen um molekularbiologische Signaturen bei der Therapieent- scheidung hilft, beim Ovarialkarzi- nom zum Beispiel sind wir eben- falls auf einem guten Weg dorthin.“

Ein weiterer möglicher Fortschritt wird in der Erfassung von Immunpa- rametern beim einzelnen Krebskran- ken gesehen. Dabei wird nach Zei- chen möglichst tumorspezifischer Immunreaktionen gefahndet (20, 21).

Prof. Jérôme Galon, INSERM Paris, untersucht zum Beispiel, ob eine lokale Immunantwort mit Anreiche- rung von T-Zellen (CD3⁺/CD8⁺) im Tumor eine bessere Prognose erwarten lässt. Für Kolonkarzinome hätten sich Daten positiver Assoziationen (22) bestätigt: Eine höhere Zahl zyto- toxischer T-Zellen im Tumor korre- liere mit besserem Therapieergeb- nis, sagte Galon. In der CALGB- 40601-Studie korrelierten vor allem B-Zell-assoziierte Immunsignaturen signifikant mit pCR-Raten: 59 Pro- zent pCR bei starker Immunsignatur, 32 Prozent bei niedriger (19).

Prof. Dr. med. Carsten Denkert, Charité Berlin, präsentierte beim

Es gibt mehrere Projekte, neue molekularbiologische Verfahren für die Therapie - optimierung in die Regelver- sorgung zu überführen. Wie bewerten Sie dies?

Ludwig: Ich halte es für sehr wichtig, die molekularbiologische Diagnostik für die klinische Anwendung weiterzuent- wickeln. Wir haben die biologische Heterogenität von Tumo- ren bislang unterschätzt und vermutlich deshalb häufig keine optimale Therapieentschei- dung getroffen. Aber die molekularbiologische Diagnostik hat

ohne adäquate Validierung eben auch Risiken. Ein Risiko ist, dass Subgruppen von Pa- tienten Therapien nicht erhalten, die für sie einen Nutzen hätten.

Welche Voraussetzungen müssten erfüllt sein?

Ludwig: Für die Validierung der Biomarker und den Nachweis einer qualitativen Wechselwirkung zwischen molekularem Befund und der Wirksamkeit einer Therapie sind randomisierte Studien optimal.

Werden sich mit Hilfe mole- kularbiologischer Analysen die Behandlungsergebnisse künftig verbessern lassen?

Ludwig: Ich bin sicher, dass sich die Ergebnisse verbessern, wenn auch nur in kleinen Schritten. Zum einen, weil mit höherer Treffsicherheit Sub- gruppen von Patienten identifiziert werden, die einen Nutzen von bestimmten Behandlungen haben, und zum anderen – mindestens ebenso wichtig – auch jene, denen die Nebenwir- kungen einer wenig effektiven Therapie erspart bleiben.

3 FRAGEN AN . . .

Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig, Onkologe und Chefarzt am Helios Klinikum Berlin-Buch, Vorsitzender der AkdÄ

Foto: Georg J. Lopata

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ASCO Daten zur prädiktiven Be- deutung von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) und immunolo- gischen Markern (mRNA) aus der neoadjuvanten GeparSixto-Studie (23). 595 therapienaive Frauen mit nicht metastasiertem, triplenegati- vem oder HER2⁺-Brustkrebs wurden eingeschlossen mit der Frage, ob das Hinzufügen von Carboplatin zu einer neoadjuvanten Chemothe- rapie (Taxan, Anthrazyklin) und zielgerichteten Medikamenten (Be- vacizumab oder Anti-HER2) die Rate der Frauen mit pCR erhöht.

pCR war hier definiert als kein Tu- mor in Brust und Lymphknoten und kein duktales Karzinom in situ.

Bei Patientinnen mit triplenegativen Karzinomen war dies der Fall, nicht aber bei HER2⁺-Karzinomen:

Bei Frauen mit triplenegativen Tu- moren und vermehrten TIL im Tu- morstroma lag die pCR unter Car- boplatin mit 74 Prozent signifikant höher als bei Tumoren ohne vermehrte TIL im Stroma (43 Prozent).

„Lymphozytenreiche Tumoren sprechen also in dieser Studie besonders gut auf eine Carboplatintherapie an“, resümierte Denkert. „Die An- reicherung von TIL im Tumor und die Expression von Immungenen korrelieren mit einem besseren An- sprechen und könnten nach weiterer Validierung prädiktiv relevant sein.“

Bei soliden Tumoren aber sind keine regelmäßigen Biopsien mög- lich, außerdem können sie Tumor- zellen mit therapierelevanten Ände- rungen verfehlen. Zunehmend Be- deutung erlangen deshalb serielle Untersuchungen auf zirkulierende Tumorzellen oder auf zirkulierende Tumor-DNA oder RNA (ctDNA/

RNA) in Plasma oder Urin („liquid biopsy“). Bei Brust-, Ovarial-, Bronchial- oder kolorektalen Karzi- nomen zum Beispiel haben sich ma- lignomspezifische genetische Aber- rationen in ctDNA nachweisen lassen (24, 25). Beim ASCO wurden unter anderem Daten zum Bronchi- al- und Kolonkarzinom präsentiert, nach denen Resistenzentwicklung und Rezidivrisiken frühzeitig auf Basis von ctDNA erkennbar waren (26, 27). „Technisch scheinen die Möglichkeiten immens“, erläuterte Prof. Daniel F. Hayes vom Compre- hensive Cancer Center der University of Michigan. „Entscheidend für die Übernahme in die klinische Routine aber sind Korrektheit, Reproduzier- barkeit und Zuverlässigkeit der Tests unter Alltagsbedingungen und ein ho- her Evidenzgrad für den Nutzen: Wie bei Medikamenten sollte möglichst in prospektiven Studien nachgewiesen werden, dass klinisch bedeutsame Er- gebnisse mit Test signifikant häufiger erreicht werden können als ohne.“ Je

krebsspezifischer das molekularbiologische Verfahren, desto größer die Chance, dass sich das Ergebnis im therapierelevanten Zeitfenster kos- teneffektiv nutzen lasse.

„Zirkulierende Tumorzellen haben beim Mammakarzinom Be - deutung für die Prognose, aber wir wissen noch nicht präzise genug, welche“, erläutert Janni. Sein Team beteiligt sich am deutschen, prospektiven DETECT-Programm (28).

Dynamische HER2-Expression Dabei geht es auch um die biologische Dynamik der Tumoren. Unter- sucht wird, ob Frauen mit Primär - tumor ohne HER2-Überexpression (metastasiertes Stadium), aber mit HER2⁺ zirkulierenden Tumorzellen (serielle Blutproben) einen Vorteil von einer Anti-HER2-Therapie mit Lapatinib haben und wie das Outco- me bei ER⁺/HER2^--Primärtumoren und zirkulierenden HER2^--Tumor- zellen unter Kombination einer en- dokrinen Therapie mit dem mTOR- Inhibitor Everolimus ist. Janni: „Wir möchten die Relevanz zirkulieren- der Tumorzellen bei metastasiertem Brustkrebs anhand biologischer Phä- notypen spezifizieren und verwen- den ein standardisiertes Nachweis- verfahren. Wir erwarten prognose - relevante Hinweise für die Therapie.“

Jedes Malignom, so die Hoff- nung, hat eine „Achillesferse“: Ver- änderungen von Genen oder Gen - aktivierungen, ohne die der Tumor nicht wachstums- oder überlebens- fähig ist und die zugleich Angriffs- punkte für Medikamente sind. Da- bei lassen umfassende DNA- und mRNA-Analysen an Patienten er- kennen, dass die intraindividuelle Heterogentität vieler Tumoren eine in der Häufigkeit vermutlich unter- schätzte Ursache für unzureichendes Ansprechen auf zielgerichtete Sub- stanzen oder Rezidive ist (29). Die Perspektive bei fortgeschrittenen Malignomen ist, die Rezidivwahr- scheinlichkeit zu senken und die Progression soweit zu verzögern, dass sie der Patient nicht erlebt.

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Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

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Literatur im Internet:

www.aerzteblatt.de/lit3714 oder über QR-Code

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Onkologische Wissenschaft und pharmazeuti- sche Forschung konzentrieren sich auf die Tumorbiologie als Basis für Verbesserungen der Therapie.

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Der Fokus erweitert sich vom Malignom auf die Mikroumgebungen des Patienten, welche das Entstehen und das Wachstum von Tumo- ren begünstigen, zum Beispiel Adipositas.

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Tumor und Umgebung bilden ein Ökosystem, in dem intrinsische und extrinsische Faktoren an der Diversifizierung des Tumors mitwirken.

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Selektionsfaktoren, die die Evolution antreiben, sind zum Beispiel Komponenten des Immun- systems oder Medikamente.

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Heterogenität und Evolution von Tumoren werden zunehmend molekularbiologisch über Gen-, Genexpressionsprofile als Biomarker beschrieben.

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Die Relevanz von Gensignaturen (Biomarker) für klinische Alltagsentscheidungen ist oft noch unklar.

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Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) oder mRNA in Blut, Plasma und Urin oder zirkulierende Tumorzellen werden als Verlaufsparameter und Frühindikatoren für Therapieresistenzen und Rezidive erforscht („liquid biopsy“).

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Offene Fragen sind, ob zirkulierende Tumorzel- len oder ctDNA ein klinisch relevantes Mali- gnom oder seine Ausbreitung repräsentativ ab- bilden. Primärherde und Metastasen können zum Beispiel Zellen oder DNA unterschiedlich stark abgeben.

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Das Immunsystem kann Pro- und Antitumor - effekte haben. Es werden intensiv Therapien entwickelt, die die lokale Antitumorwirkung fördern und verstärken sollen.

FAZIT

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LITERATURVERZEICHNIS, DÄ 37/2014:

DIE NEUAUSRICHTUNG IN DER ONKOLOGIE

Auf der Suche nach der Achillesferse der Tumoren

Tumoren entwickeln sich dynamisch im Zusammenwirken mit ihrer Umgebung.

Dadurch entsteht eine große biologische inter- und intraindividuelle Heterogenität.

Die Entwicklung neuer Therapiestrategien ist die Suche nach einer „Achillesferse“.

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