J. Bischoff, Klinische Studienzentrale des Städtischen Klinikums Dessau.
27. Mai 2015
Systemische Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms
Das HER2-positive Mammakarzinom nimmt gleich in mehrfacher Hinsicht eine Sonderstellung ein. So handelt es sich bislang um den einzigen Subtyp, der sich durch den Nachweis eines gut charakterisierten Onkoproteins definiert und der gleichzeitig als entscheidende therapeutische Zielstruktur bei dieser Erkrankung fungiert.
Das HER2-positive Mammakarzinom kann als eine Art Modellerkrankung innerhalb der molekularen Onkologie gelten, u.a.
wegen der Implementierung zahlreicher zielgerichteter Substanzen innerhalb kurzer Zeit in die klinische Routine. Daraus ergeben sich wiederum multiple Therapiesequenzen, die auf die individuelle Patientensituation optimal abgestimmt werden.
Das HER2-positive Mammakarzinom wurde daher auch zum Prototyp innerhalb der soliden Tumoren, was die erfolgreiche Integration zielgerichteter Substanzen über alle Stadien hinweg anbelangt. Dabei gilt die kontinuierliche HER2-Blockade seit längerem als allgemein akzeptiertes Prinzip, um eine langfristige Tumorkontrolle auch im palliativen Setting zu
gewährleisten (1).
Als weitere Besonderheit ist anzusehen, dass bei diesem primär aggressiven Subtyp das Prinzip der dualen
Rezeptorblockade erstmals etabliert werden konnte. Bei einer der beiden bislang zugelassenen Varianten aus dem Bereich der zielgerichteten Therapie beim Mammakarzinom handelt es sich sogar um die erste zytostatikafreie Kombination (2).
Einen weiteren Schritt auf dem Weg zu Regimen ohne klassische Zytostatikakomponente stellen die sog. Antikörper- Wirkstoffkonjugate dar. Auch diesbezüglich kommt dem HER2-positiven Mammakarzinom eine Vorreiterrolle zu (3). So steht der erste Vertreter dieser neuen Medikamentenklasse bei soliden Tumoren, das Präparat Trastuzumab Emtansin, seit 2013 als Zweitlinienherapie zur Verfügung.
Wie bereits eingangs erwähnt, lassen die neuen Optionen eine zunehmende Individualisierung der Therapie zu. Gleichzeitig geht damit eine Optimierung der Therapiesequenzen einher, die im günstigsten Fall zu einer Chronifizierung der
Erkrankung und sukzessiven Verbesserung der Gesamtprognose führt. Da sich die Anti-HER2-Therapien generell durch eine gute Verträglichkeit auszeichnen, sind die genannten Fortschritte häufig bei guter Lebensqualität zu erzielen.
Erstlinientherapie
Inzwischen ist es üblicher, dass bei einer neu diagnostizierten Metastasierung im Falle einer HER2-Überexpression von Beginn an eine kontinuierliche Inhibition des gleichnamigen Rezeptors obligat ist (4).
Die Basis für besagtes Prinzip wurde zunächst durch zahlreiche internationale Phase-III-Studien gelegt, in denen der HER2- Antikörper Trastuzumab mit verschiedensten Zytostatika kombiniert wurde. Lange Zeit repräsentierten sie den Standard in dieser Therapielinie, bezogen auf Taxane oder Vinorelbin als Kombinationspartner (5, 6).
Alternativ kommt im Falle eines triple-positiven Karzinoms die Kombination aus einem Aromatasehemmer mit
Trastuzumab oder Lapatinib in Betracht, wobei ein Effektivitätsvergleich mit Zytostatika-haltigen Regimen bislang nicht vorliegt. Der Verzicht auf eine Zytostatikakomponente zugunsten endokriner Substanzen sollte im Rahmen von anti-HER2- Therapien daher weiterhin auf Patientinnen mit low risk Metastasierung beschränkt bleiben.
Die zugrunde liegenden Daten stammen jedoch aus einer Zeit, als Trastuzumab noch nicht in der Adjuvanz zugelassen war.
Heutzutage bietet sich dagegen eine folgendermaßen geänderte Situation:
Durch den routinemäßigen Einsatz des HER2-Antikörpers in der Primärtherapie kommt es später bzw. seltener zu einer Metastasierung. Im Falle eines Auftretens sind andererseits nicht selten aggressivere Verläufe anzutreffen. Liegt jedoch wie in etwa 15% der Fälle a priori eine Trastuzumab-Resistenz vor, so sind die Optionen noch begrenzt. Eine ausreichende Evidenz gibt es bislang nur für das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat T-DM1 (Kadcyla®), basierend auf der Subgruppenanalyse einer randomisierten Phase-III-Studie, auf die im Rahmen der Zweitlinientherapie näher eingegangen wird (7).
Für die große Mehrheit HER2-positiver Patientinnen mit neu aufgetretener Metastasierung konnte wiederum gezeigt werden, dass sie über die Re-Induktion von Trastuzumab hinaus von der Hinzunahme eines weiteren HER2-Antikörpers profitieren. Es handelt sich dabei um den Dimerisierungsinhibitor Pertuzumab, der an das relevante Epitop der
extrazelluläre Rezeptordomäne bindet.
Auf diese Weise wird die Bildung der funktionell bedeutsamen Heterodimere zwischen HER2 und HER3 verhindert, die u.a.
für die Trastuzumab-Resistenz verantwortlich gemacht werden.
Daraus ergibt sich wiederum ein synergistischer Effekt mit Trastuzumab, welcher nun die Rationale für entsprechende Kombinationsprotokolle beider Antikörper bildet (8). Im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie konnte gezeigt werden, dass der Dimerisierungsinhibitor Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel der alleinigen Kombination beider letztgenannter Substanzen in Bezug auf die Endpunkte progressionsfreies (PFS) und Gesamtüberleben (OS) überlegen ist (9). Dabei fiel v.a. die Verlängerung des OS von 40,8 auf 56,5 Monate deutlich aus (p<0,0001). Begleitet wird dieser Effekt von einer Steigerung der Ansprechrate von 69,3% im Placebo-haltigen Arm auf 80,2% (p=0,0011). Auch der Vorteil im PFS erreichte mit 12,4 vs. 18,5 Monate Signifikanzniveau (p=0,0008). Auf Basis dieser Daten hat erstmals das Prinzip der dualen HER2-Blockade Zulassungsrelevanz erlangt. Gleichzeitig bleibt zu beachten, dass eine ausreichende Evidenz bislang nur für die Tripletvariante mit Docetaxel und den Einsatz in der Erstliniensituation vorliegt (10).
Die Verträglichkeit war auch bei älteren Patientinnen (> 65 Jahre) gut. Im experimentellen Arm dominierten nicht- hämatologische Nebenwirkungen wie Hautausschlag, Diarrhoe und Mukositis sowie die Docetaxel-typische febrile Neutropenie. Allen gemeinsam ist die deutliche Besserung nach Absetzen des Taxans, was zumeist nach 6 Zyklen erfolgte.
Gleichzeitig bringt die mediane Zahl von 18 Zyklen für die duale Antikörpertherapie die gute Langzeittolerabilität zum Ausdruck. Dies gilt auch unter kardiologischen Aspekten. Ungeklärt ist bislang die Frage, wie im Falle einer Progression nach Pertuzumab-haltiger Erstlinientherapie zu verfahren ist.
Durch die Implementierung von Pertuzumab ergeben sich neue Konstellationen von möglichen Anschlusstherapien, ohne dass hierzu bereits Daten vorliegen. Bis auf weiteres ist daher wie bei Pertuzumab-naiven Patientinnen zu verfahren.
Vielmehr erreicht jener wichtigste Effektivitätsparameter angesichts eines Absolutwertes von 56,5 Monaten eine Dimension, wie sie bislang weder in der Ära der Zytostatika noch der konventionellen HER2-Inhibition annähernd
beobachtet wurde. Es besteht daher der berechtigte Grund zur Annahme, dass damit ein neues Kapitel in der Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms geschrieben wird.
Mittlerweile existieren verschiedene Beispiele, v.a. aus dem Bereich gastrointestinaler Tumore oder des
Bronchialkarzinoms, dass die Kombination verschiedener zielgerichteter Substanzen nicht notwendigerweise zu einem additiven Effekt in Bezug auf die onkologische Wirksamkeit führen muss. Das gilt u.a. für Angiogenesehemmer und EGFR- Inhibitoren oder etwa Bevacizumab und Everolimus beim Nierenzellkarzinom.
Aktuell konnte beim HER2-positiven Mammakarzinom sowohl für den letztgenannten mTOR-Inhibitor mit Trastuzumab in der BOLERO-1-Studie als auch für Pertuzumab und T-DM1 in der MARIANNE-Studie jeweils ein negatives Ergebnis gefunden werden.
Die aktuellen Behandlungsempfehlungen für die Erstlinientherapie des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO) Kommission Mamma sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tab. 1: Erstlinientherapie beim HER2+
metastasierten Mammakarzinom.
Zweitlinientherapie
Lange Zeit galt Lapatinib als HER2-Inhibitor der ersten Wahl nach Versagen eines Trastuzumab-haltigen Regimes bei neu
aufgetretener Fernmetastasierung eines HER2-positiven Mammakarzinoms (11). Dem Prinzip einer kontinuierlichen HER2- Blockade über den gesamten Krankheitsverlauf hinweg folgend, kam als Alternative der erneute Einsatz von Trastuzumab, verbunden mit einem Wechsel auf ein nicht kreuzresistentes Zytostatikum, in Betracht (12).
Inzwischen steht mit dem Antikörperwirkstoffkonjugat (ADC) T-DM1 ein erster Vertreter eines neuen Wirkprinzips zur Verfügung, der sich im direkten Vergleich mit Lapatinib und Capecitabin sowohl hinsichtlich der Effektivität als auch der Verträglichkeit als überlegen erwies.
Das ADC-Präparat verbindet die Vorteile einer bereits etablierten zielgerichteten Substanz, wie im vorliegenden Fall Trastuzumab, mit der Zytotoxizität eines hochpotenten Vincaalkaloids (Emtansin), das daher als Monosubstanz nicht tolerabel wäre. Der unmittelbare Beweis für die Umsetzbarkeit dieses neuen Behandlungskonzepts in einen konkreten klinischen Nutzen konnte erstmals durch den Vergleich mit der Kombination aus Lapatinib und Capecitabin erbracht werden (7).
Der Head-to-Head-Vergleich von Capecitabin plus Lapatinib mit T-DM1 hat nicht nur zur raschen Einführung des ADCs auf dem europäischen Markt im November 2013 geführt. Vielmehr ergibt sich dadurch auch eine neue Betrachtungsweise, was die optimale Sequenz bei der palliativen Therapie von Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom angeht. So lässt sich aus der Überlegenheit gegenüber dem Standardarm in allen Studienendpunkten ableiten, dass T-DM1 künftig bereits in der zweiten Linie standardmäßig zum Einsatz kommt, wenn die Patienten mit Taxanen und Trastuzumab vorbehandelt sind. Auch ein früherer oder späterer Einsatz kommt in Frage, da in die EMILIA-Studie auch Erst- bzw.
Drittlinienpatientinnen eingeschlossen waren.
Das Gesamtkollektiv der EMILIA-Studie umfasst 991 Patientinnen, von denen etwas mehr als die Hälfte in der dritten Linie behandelt wurden. Das progressionsfreie Intervall war mit knapp 10 Monaten im experimentellen Arm um über 3 Monate verlängert, was sich wiederum auch in einem Überlebensvorteil von 39,9 vs. 25,1 Monaten niederschlug.
Gleichzeitig fand sich ein günstigeres Sicherheitsprofil für T-DM1 mit 40,8% Grad-3/4-Nebenwirkungen im Vergleich zu 57%
bei Capecitabin plus Lapatinib. Lediglich Thombozytopenie und erhöhte Transaminasenwerte traten häufiger unter T-DM1 auf, ohne dabei klinische Relevanz in höherem Ausmaß zu erreichen.
Ungeachtet dessen kommt Lapatinib auch weiterhin als Zweitlinientherapie in Betracht. Dies gilt v.a. für mit T-DM1 vorbehandelte Patientinnen. Die Datenlage hierfür basiert auf der Kombination von Lapatinib mit Capecitabin, erhoben an mit Taxan und Trastuzumab vorbehandelten Patientinnen in der metastasierten Situation. Trotz der unzweifelhaft
vorhandenen Aktivität bei Trastuzumab-Resistenz bestanden seit jeher Akzeptanzprobleme aufgrund der überlappenden Toxizitäten beider Substanzen. Vor allem die Diarrhoe und gelegentlich auch das Hand-Fuß-Syndrom sind Anlass von Dosisreduktionen und Intervallverlängerungen, die letztlich bei langfristiger Ausprägung auch die Dosisintensität in relevantem Ausmaß beeinträchtigen können (13).
In zahlreichen Phase-III-Studien mehren sich die Hinweise, dass daraus wiederum ein negativer Einfluss auf die Effektivität des Lapatinib-haltigen Regimes resultieren kann. Alternativ zu Capecitabin kann auch Trastuzumab als
Kombinationspartner zum Einsatz kommen. Es handelt sich dabei nicht nur um die nebenwirkungsarme Variante, sie ist vielmehr auch nach Capecitabin-Präexposition zu bevorzugen (2). Andererseits ist zu berücksichtigen, dass dieses
zytostatikafreie Regime v.a. an stärker vorbehandelten Patientinnen untersucht wurde, was an späterer Stelle noch näher auszuführen sein wird.
Die aktuellen Behandlungsempfehlungen für die Zweitlinientherapie des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms der AGO Kommission Mamma sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tab. 2: Zweitlinientherapie bei HER2+ mBC (nach Vorbehandlung mit Trastuzumab).
Drittlinientherapie
Dieses Indikationsgebiet war bisher bereits die Domäne Lapatinib-haltiger Regime. Zweifellos gilt dies in Zukunft in verstärktem Maße angesichts der Implementierung von T-DM1 in der Zweitlinientherapie. Wie bereits erwähnt, stellt dabei die zytostatikafreie Variante mit Trastuzumab eine interessante Alternative zur Kombination mit Capecitabin dar, allerdings nur bei HER2-positiven Tumoren mit gleichzeitig negativem Hormonrezeptorstatus. Einschränkend bleibt außerdem zu bemerken, dass diese Art der dualen HER2-Blockade im metastasierten Setting bislang nur gegenüber einer Lapatinib- Monotherapie geprüft wurde. Gegenüber dieser wurde eine Überlebensverlängerung um 4,5 Monate (14 vs. 9,5 Monate) zugunsten der Kombination erzielt (HR=0,74; p=0,026).
Zu berücksichtigen ist, dass die Patientinnen mit durchschnittlich 4 bzw. 5 Regimen extrem weit vorbehandelt waren.
Außerdem war der Anteil an Fällen mit Hirnmetastasen mit einer Quote von 16% sehr hoch. Dies gilt auch für den Crossover von Patientinnen im Lapatinib-Arm, der bei erstaunlichen 52% lag. Richtungweisend für die Wirkungsweise von Biologicals als nicht toxische Agenzien ist zudem möglicherweise, dass in beiden Armen die eindrucksvollen
Gesamtüberlebensraten nicht auf der Basis relevanter Responseraten (10,3% L+T; 6,9% L; p=0,46) erzielt wurden.
Interessanterweise war der Effekt der doppelten Blockade wie bei anderen HER2-gerichteten Therapien in erster Linie bei HR-negativen Tumoren ausgeprägt.
Dementsprechend wurde auch der Zulassungstext im Herbst 2013 abgefasst, ansonsten lässt die weitere Vorbedingung, dass die Patienten mit Chemotherapie plus Trastuzumab vorbehandelt sein müssen, einen weiten Korridor an
Einsatzmöglichkeiten für dieses zytostatikafreie Regime offen. Dies schließt prinzipiell auch die Rolle als Alternative zum
späten Einsatz von T-DM1 ein, u.a. auch vor dem Hintergrund des ebenfalls erzielten Überlebensvorteils.
Über die EMILIA-Studie hinaus bestätigen außerdem weitere Phase-III-Daten den Stellenwert von T-DM1 bei Patientinnen ab der dritten Therapielinie. Gleichzeitig hat hierin eines von wenigen Kollektiven Eingang gefunden, in denen Patientinnen mit Lapatinib vorbehandelt waren. Auch für eine solche Konstellation besteht eine ausreichende Evidenz für die
Wirksamkeit von T-DM1, basierend auf der THERESA-Studie, in der T-DM1 mit Behandlungsalternativen nach Wahl des Arztes verglichen wurde. Auf diese Weise wurden 602 Patientinnen im Verhältnis 2:1 randomisiert, die außerdem anders als in der EMILIA-Studie bereits mindestens 2 gegen HER2-gerichtete Regime in der metastasierten Situation erhalten hatten.
Ein weiterer Unterschied stellt außerdem die Vorbehandlung mit Lapatinib in der THERESA-Studie dar. Über die erwähnten Sicherheitsaspekte hinaus bestätigt auch die Effektivitätsanalyse den Stellenwert von T-DM1 innerhalb des Spektrums von gegen HER2-gerichteten Substanzen. So ist eine Ansprechrate von mehr als 30% durchaus bemerkenswert, wenn man bedenkt, dass die Mehrzahl der Patientinnen mit 3-5 Regimen vorhandelt war. In einem solchen Kontext ist auch das progressionsfreie Intervall von 6,2 Monaten zu sehen. Demgegenüber steht ein PFS von 3,2 Monaten bzw. eine OR-Rate von 8,6% in der Kontrollgruppe, die in 68,5% der Fälle erneut mit Trastuzumab und einer Chemotherapie behandelt wurde.
In der Zusammenschau der geschilderten Daten ist davon auszugehen, dass sich T-DM1 trotz der breiten Aktivität über alle Therapielinien hinweg zunächst in der Zweitlinien-Therapie etablieren wird. Darüberhinaus könnte sich ein weiterer Anwendungsaspekt ergeben, nachdem in einer zusätzlichen Auswertung der EMILIA-Studie gezeigt wurde, dass Patientinnen mit ZNS-Befall in gleicher Weise von T-DM1 profitieren wie das Gesamtkollektiv. Im Gegenzug wird sich vermutlich der Einsatz von Lapatinib in die Richtung späterer Therapielinien verschieben.
Die aktuellen Behandlungsempfehlungen für die dritte und weitere Therapielinien des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms der AGO Kommission Mamma sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tab. 3: Further Line Therapie bei HER2-positiven metastasiertem Mammakarzinom.
Experimentelle Substanzen
Wie aus den bisherigen Ausführungen hervorgeht, haben beim HER2-positiven Mammakarzinom vermehrt monoklonale Antikörper Eingang in die klinische Routine gefunden. Lediglich Lapatinib hat als einziges Small Molecule in dieser
Indikation eine Zulassung erhalten. Gleichzeitig erfolgt sein Einsatz in der täglichen Praxis mit all den Limitationen, wie sie bereits an anderer Stelle dargelegt wurden. Erste Erfahrungen mit pharmakologisch verwandten Substanzen, wie den pan- HER-Inhibitoren Afatinib und Neratinib, haben nicht unerwartet ergeben, dass mit einem klassenspezifischen
Nebenwirkungsspektrum analog zu Lapatinib zu rechnen ist. So steht u.a. die Diarrhoe, allerdings mit noch stärkerem Ausprägungsgrad im Vordergrund.
Am besten untersucht nach Lapatinib ist innerhalb der Gruppe der oral verfügbaren zielgerichteten Substanzen der mTOR- Inhibitor Everolimus. Immerhin liegen inzwischen die vorläufigen Ergebnisse zweier Phase-III-Studie vor, in denen der TORC1-spezifische Inhibitor jeweils zusammen mit Trastuzumab und verschiedenen Zytostatika getestet wurde.
mTOR-Inhibitoren
Die Rationale für den Einsatz des mTOR-Inhibitors Everolimus bei diesen Patientinnen liegt darin begründet, dass die HER2- assoziierte Signaltransduktion nicht nur auf der Rezeptorebene, sondern auch intrazellulär durch onkogenaktivierte Proteinkinasen wie PI3K und AKT reguliert wird. Auf dem Weg der Hemmung weiterer beteiligter Downstream-Mediatoren wie eben mammalian target of rapamycin (mTOR) scheint nicht nur eine Antagonisierung derartiger Wachstumssignale, sondern als klinisches Korrelat eine Überwindung der Trastuzumab-Resistenz realisierbar (14).
In Phase-I-Studien zeigte sich die Kombination aus Paclitaxel bzw. Vinorelbin und Trastuzumab mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus hinsichtlich einer möglichen Modulation der Resistenz gegen Trastuzumab und Lapatinib bei mehrfach vorbehandelten Patientinnen als vielversprechend (15, 16).
In Anlehnung an die geschilderten Daten wurden 2 multinationale Phase-III-Studien aufgelegt, um die jeweilige Hypothese zu bestätigen. Dabei wurde Paclitaxel wie bereits eingangs erwähnt als Erstlinientherapie mit Everolimus und Trastuzumab oder nur mit dem HER2-Antikörper kombiniert. Im anderen Fall wurde dieselbe Strategie gewählt, allerdings mit Vinorelbin als Zytostatikapartner. Außerdem durften Patientinnen mit maximal 3 verschiedenen Vortherapien inklusive Adjuvanz eingeschlossen werden, bei denen eine Trastuzumab-Resistenz vorlag. Allein schon aufgrund dieser komplexen, bislang eher unüblichen Kriterien, sollten die folgenden Resultate mit Vorsicht interpretiert werden.
Der Vorteil beim primären Endpunkt PFS von 7 vs. 5,58 Monaten zugunsten des experimentellen Arms fiel zwar signifikant, vom absoluten Unterschied her jedoch gering aus. Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass etwa zwei Drittel der
Patientinnen bereits eine Erst- oder Zweitlinientherapie erhalten hatten. Außerdem hatten neben der obligaten Vorbehandlung mit Taxanen und Trastuzumab jeweils 27% der Patientinnen eine Therapie mit Lapatinib erhalten (17).
Möglicherweise wird außerdem weiterhin die Frage der optimalen Everolimus-Dosis zu diskutieren sein, nachdem im vorliegenden Fall lediglich 5 mg täglich appliziert wurden. Gleichzeitig lassen die Toxizitätsdaten der vorliegenden BOLERO- III-Studie vermuten, dass es sich in der Kombination mit Vinorelbin und Trastuzumab um die maximale tolerable Dosis handelt. Auffällig ist außerdem, dass Subgruppen mit HER-positivem Tumor besonders wenig von dem Triplet im experimentellen Arm profitiert haben, wie auch in der BOLERO-I-Studie.
Zum jetzigen Zeitpunkt ist es noch schwierig zu beurteilen, welche definitiven Schlüsse ein negativer Ausgang beider Studien in Bezug auf den Stellenwert von Everolimus beim HER2-positiven Mammakarzinom zulässt. So gilt es u.a. zu berücksichtigen, dass in beiden Fällen Everolimus mit einem Zytostatikum kombiniert wurde. Bis dato hat die Substanz sich v.a. bei endokriner Resistenz zusammen mit Aromatasehemmern oder Tamoxifen bewährt.
Afatinib
Neben Lapatinib befinden sich derzeit weitere Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) in der klinischen Prüfung beim HER2- positiven Brustkrebs. Dabei vertritt Afatinib die Klasse der irreversiblen Hemmstoffe der gesamten HER-Familie (18).
Rationale für den Einsatz derartiger Substanzen sind präklinische Hinweise auf eine wirkungsvollere Blockade der intrazellulären Signaltransduktion durch die spezifische Affinität zur ATP-Bindungstasche aller HER-Monomere bei gleichzeitig niedrigerer Dissoziationsrate im Vergleich zu konventionellen TKI.
Während sich diese Annahme in First-in-human-Studien zunächst bestätigte, lieferte die erste randomisierte Phase-III- Studie fragliche Ergebnisse. Dies lässt zumindest die bisherige Kommunikation über die erste Interimsanalyse vermuten.
Hier bleiben detaillierte Statements abzuwarten. Verglichen wurde bei mit Trastuzumab und Zytostatika vorbehandelten Patientinnen die Kombination aus Vinorelbin und Afatinib mit Vinorelbin und Trastuzumab. Im Rahmen einer
Interimsanalyse erfolgte eine negative Nutzenrisikobewertung und das vorzeitige Ende des Projekts.
Neratinib
Neratinib ist ein weiterer experimenteller TKI, der wie Afatinib als irreversibler Hemmer der HER-Kinasen fungiert. Diese Substanz besitzt in Kombination mit Trastuzumab oder Paclitaxel bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom klinische Wirksamkeit. Dies zeigen erste Ergebnisse aus 2 laufenden Studien (19,20). Die in den bisherigen Studien beobachteten unerwünschten Ereignisse waren Durchfall, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Kraftlosigkeit, Hautausschlag und Müdigkeit.
Neratinib kombiniert mit Trastuzumab verlängerte das PFS. Die objektive Ansprechrate lag bei 29% (95% CI 13-49%). In einer Phase-II-Studie erhielten 136 Mammakarzinom-Patientinnen mit infauster Prognose (66 mit Trastuzumab-
Vorbehandlung, 70 ohne Trastuzumab-Vorbehandlung) 1x täglich 240 mg Neratinib oral bis zur Krankheitsprogression. Der primäre Endpunkt war das PFS nach 16 Wochen. Von den 63 auswertbaren Patientinnen mit Trastuzumab-Vorbehandlung waren 37 (59%) und von den 64 Patientinnen ohne Trastuzumab-Vorbehandlung waren 50 (78%) nach 16 Wochen
progressionsfrei. Die mediane Dauer des PFS betrug 22,3 bzw. 39,6 Wochen. Mit Trastuzumab vorbehandelte Frauen hatten eine objektive Ansprechrate von 24% (mediane Ansprechdauer: 39,3 Wochen). Ohne diese Vorbehandlung waren es 56% (mediane Ansprechdauer: 52,4 Wochen). Die klinische Relevanz dieser Daten wird in derzeit laufenden Studien geprüft:
Eine randomisierte, offene, zweiarmige Phase-III-Studie mit Neratinib plus Paclitaxel versus Trastuzumab plus Paclitaxel als Erstlinientherapie für Patientinnen mit HER2-positivem, lokal rezidiviertem oder metastasiertem Mammakarzinom ist gestartet worden.
Zusammenfassung
Das HER2-positive Mammakarzinom steht stellvertretend für die Erfolgsgeschichte der molekularen Medizin in der Onkologie. Bei keinem anderen Subtyp war die Implementierung einer derartigen Zahl neuer zielgerichteter Substanzen in einem solch kurzen Zeitraum zu beobachten. In der Summe resultiert daraus nicht nur eine stetige Zunahme der
therapeutischen Optionen im Sinne einer optimierten Sequenztherapie für die individuelle Patientin. Vielmehr ist damit auch in zunehmendem Maß eine langfristige Tumorkontrolle mit dem Ziel der Chronifizierung der Erkrankung möglich.
Diese erfreuliche Entwicklung basiert letztlich auf dem großen Potential der zielgerichteten Therapie in Gestalt der HER2- Inhibition. So führte die Integration von Pertuzumab im Erstlinien-Setting zu einer derartigen Steigerung des OS, wie es zuvor noch mit keiner systemischen Therapie beim Mammakarzinom erreicht worden war. Selbst in der Zweitlinientherapie kann durch T-DM1 ein deutlicher Lebenszeitgewinn generiert werden im Vergleich zu einer der bisherigen
Standardtherapien mit Lapatinib und Capecitabin.
Tyrosinkinaseinhibitoren stellen um so mehr in den nachfolgenden Therapielinien eine probate Option dar. Wie bereits dargelegt, fungiert das HER2-positive Mammakarzinom in jeder Hinsicht als Prototyp für die Effektivität der modernen medikamentösen Sequenztherapie in der Onkologie.
PD Dr. med. Joachim Bischoff
Klinische Studienzentrale des Städtischen Klinikums Dessau Frauenheilkunde
Auenweg 38
06847 Dessau-Roßlau
Tel.: 0340/5013 658
E-Mail: joachim.bischoff@klinikum-dessau.de
ABSTRACT
PD Dr. med. Joachim Bischoff, Dessau
By means of HER2-positive breast cancer the great achievement of molecular therapies can be shown: there was no other subtype involved implementing such a broad spectrum of targeted drugs within a few years. An increasing number of therapeutic options is available for this
indication at the moment. Moreover, long-term tumor control can be reached in many cases, with the objective of handling breast cancer as a chronic disease. Substantial progress is based on the great potential of HER2-directed therapy, as it was shown for pertuzumab, that leads to an impressive prolongation of OS in 1st line setting. T-DM1 in 2nd line treatment is also associated with a life-time benefit compared to lapatinib and capecitabine. Furthermore, the TKI represent a valid option in further lines.
Keywords: HER2, breast cancer, T-DM1, pertuzumab, TKI
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