Archiv "Fortgeschrittenes Mammakarzinom: Antikörper-Toxin-Konjugat ist hochwirksam" (08.02.2013)

A 224 Deutsches Ärzteblatt

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STUDIEN IM FOKUS

Der Anti-HER2-Antikörper Trastu- zumab ist fester Bestandteil der Therapie beim fortgeschrittenen und beim frühen HER2-positiven Mammakarzinom. Durch ein neu- es Therapieprinzip wird er nun noch wirksamer: In dem Konjugat T-DM1 (Trastuzumab-Emtansine) ist der Antikörper an DM1, ein De- rivat des Spindelgifts Maytansin, gebunden, und zwar über einen chemischen Linker, der das Toxin erst im sauren Milieu in den Lyso- somen der Brustkrebszellen frei- gibt. Dadurch werden dort hohe Dosen des Zytostatikums bei mini- maler systemischer Toxizität er- reicht.

In der Phase-III-Studie EMILIA waren 991 Patientinnen mit fortge- schrittenem Mammakarzinom ran- domisiert worden, die bereits ein Taxan und Trastuzumab erhalten hatten. Sie bekamen entweder eine Kombination aus Capecitabin und dem niedermolekularen HER2- Inhibitor Lapatinib oder T-DM1 (3,6 mg/kg i.v. alle drei Wochen). In der zweiten Interimsanalyse nach median etwa einjährigem Follow- up hatte T-DM1 das progressions- freie Überleben gegenüber der kon- ventionellen Kombination von 6,4 auf 9,6 Monate (Hazard Ratio 0,65;

p < 0,001) und selbst das Gesamt- überleben hochsignifikant von 25,1 auf 30,9 Monate verlängert (HR 0,68; p < 0,001). Das galt für nahe- zu alle untersuchten Subgruppen von Patientinnen. Auch die An - sprech rate wurde durch das Anti- körper-Toxin-Konjugat von 30,8 % auf 43,6 % erhöht (p < 0,001).

Dass die Linker-Technologie wie geplant funktioniert, zeigt sich bei den Toxizitäten: Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher waren unter T-DM1 seltener als in der Kontroll- gruppe (40,8 % vs. 57,0 %), ebenso Therapieabbrüche wegen Neben- wirkungen (5,9 % vs. 10,7 %). Im T-DM1-Arm lag deshalb die media-

ne Dosisintensität bei 99,9 %, im Kontrollarm hingegen für Trastuzu- mab nur bei 93,4 % und für Capeci- tabin lediglich bei 77,2 %.

Fazit: Diese Ergebnisse belegen den deutlichen Erfolg eines neuen Therapieprinzips: Selbst Patientin-

nen, die bereits Trastuzumab erhal- ten haben, profitieren von der kon- jugierten Form dieses Antikörpers mit einer deutlichen Verbesserung der Überlebenschancen gegenüber der Kombination aus einem nieder- molekularen HER2-Inhibitor und einem Chemotherapeutikum.

Josef Gulden

Verma S, et al.: Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. NEJM 2012; 367: 1783–91.

FORTGESCHRITTENES MAMMAKARZINOM

Antikörper-Toxin-Konjugat ist hochwirksam

GRAFIK

Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (intention to treat) auf der Basis von 331 Todesfällen

Gesamtüberleben (in %)

Monate 85,2 % (95-%-KI 82,0–88,5)

78,4 % (95-%-KI 74,6–82,3)

64,7 % (95-%-KI 59,3–70,2) T-DM1

51,8 % (95-%-KI 45,9–57,7) Lapatinib-Capecitabin

Patienten im Risiko Lapatinib- Capecitabin T-DM1

modifiziert nach: NEJM 2012; 367: 1783–91

Ein primärer Verschluss des Kam- merwinkels ist das Ergebnis enger anatomischer Verhältnisse im vor- deren Augensegment; der dabei ent- stehende Kontakt der peripheren Iris mit dem Trabekelmaschenwerk löst das Engwinkelglaukom aus, das für etwa die Hälfte aller Glau- komerblindungen weltweit verant- wortlich ist (in Europa ist allerdings das primäre Offenwinkelglaukom häufiger). Bei vielen der betroffe- nen Augen liegt eine dickere und weiter nach vorn als normal verla- gerte Linse vor – Augen mit engen

Kammerwinkelverhältnissen sind oft von kurzer Achsenlänge und damit häufig weitsichtig.

Kommt der Engwinkelpatient in das Alter, in dem eine Katarakt, eine Trübung der Linse, manifest wird, kann der Ophthalmochirurg zwei Probleme gleichzeitig behe- ben: Die Entfernung der bereits über eine visusrelevante Trübung verfügenden Linse kann zu einer deutlicheren Senkung des Intraoku- lardrucks (IOD) führen als die stan- dardmäßig bei diesen Augen durch- geführte Prophylaxe, die periphere ENGWINKELGLAUKOM

Linsenentfernung senkt den Augeninnendruck effektiv

M E D I Z I N R E P O R T

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initialen Behandlung zu vergleichen, wurden 294 Patienten (mittleres Alter 55 Jahre) mit symptomati- schem paroxysmalem Vorhofflim- mern (VHF) in der MANTRA-PAF- Studie (Medical Antiarrhythmic Treatment or Radiofrequency Abla- tion in Paroxysmal Atrial Fibrilla -

tion) randomisiert und mittels einer Radiofrequenzablation (n = 146) oder Antiarrhythmika der Klasse IC oder III (n = 148) behandelt. Primä- rer Endpunkt war die kumulative Dauer des VHF im 7-Tage-Lang- zeit-EKG nach 3, 6, 12, 18 und 24 Monaten.

Zwischen den beiden Gruppen ergab sich bis zu einem Zeitraum von 18 Monaten kein signifikanter Unterschied der Arrhythmielast (90. Perzentile 13 und 19 %, p = 0,10). Erst nach 24 Monaten zeigte sich eine signifikante Überlegen- heit der Radiofrequenzablation ge- genüber der medikamentösen The- rapie (90. Perzentile: 9 versus 18 %, p = 0,007, Grafik). Außerdem wa- ren mit 85 versus 71 % signifikant (p = 0,004) mehr Patienten VHF- frei und auch mehr Patienten (93 versus 84 %, p = 0,01) frei von symptomatischem VHF. Allerdings kam es unter der Radiofrequenz - ablation zu einem tödlichen Schlag- anfall und in drei Fällen zu einer Herztamponade. Bei 36 % der Pa- tienten mit initial medikamentöser Therapie erfolgte im Verlauf der

Studie aufgrund wiederholter VHF- Episoden eine Katheterablation.

Die Lebensqualität besserte sich in beiden Gruppen, ein signifikanter Unterschied bestand nicht.

Fazit: „Die mit nur knapp 300 Pa- tienten sehr kleine Studie zeigt, dass die Hochfrequenzablation ein nachhaltiges und bei geeigneten Patienten ein der pharmakologi- schen Therapie sicher nicht unter- legenes Behandlungsverfahren des symptomatischen paroxysmalen Vor- hofflimmerns darstellt“, erläutert Prof. Dr. med. Christoph Bode, Ärztlicher Direktor der Medizini- schen Klinik III des Universitäts- klinikums Freiburg. Da ein Drittel der Patienten in der medikamen - tösen Gruppe auch eine Ablation erhielt, weil die medikamentöse Therapie versagte, sei davon aus- zugehen, dass die Hochfrequenzab- lation für viele Patienten sogar die überlegene Behandlung ist. Die Komplexität der invasiven Thera- pie birgt laut Bode aber Risiken, die mit den Patienten eingehend besprochen werden müssen.

Christine Vetter

Nielsen JC, et al.: Radiofrequency ablation as initial therapy in paroxysmal atrial fibrillation.

NEJM 2012; 367: 1587–95.

PAROXYSMALES VORHOFFLIMMERN

Radiofrequenzablation und Antiarrhythmika ebenbürtig

GRAFIK

Belastung durch Vorhofflimmern (in den Perzentilen 70 bis 90) bei VHF-Patienten während der Einnahme von Antiarrhythmika oder bei Frequenzablation

% der Zeit mit Vorhofflimmern

Baseline 3 M

onate 6 M

ona te

12 Monate 18 Monate

24 Mona te

- - - medikamentöse Therapie

— Radiofrequenzablation

modifiziert nach: NEJM 2012; 367: 1587–95

Laseriridotomie. Eine Studiengrup- pe des renommierten Moorfields Eye Hospitals in London hat an 55 Augen mit Kammerwinkelver- schluss von 39 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 71 Jahren bei einer Nachbeobachtungszeit von 7 Monaten eine Senkung des Augeninnendrucks von präopera - tiv durchschnittlich 18,7 mmHg auf postoperativ 14,1 mmHg doku- mentiert.

Diese IOD-Reduktion war be- sonders ausgeprägt in jenen Fällen, bei denen sie therapeutisch hoch- willkommen ist: bei Patienten mit manifestem Engwinkelglaukom, al- so mit Schädigung des Sehnervs (Senkung um 5,6 mmHg vs.

2,5 mmHg bei Engwinkel ohne Optikusschaden ) und bei Augen mit

sehr hohem Ausgangs-IOD: Patien- ten mit präoperativem Druckwert zwischen 22 und 30 mmHg ver- zeichneten einen durchschnittlichen Rückgang um 9 mmHg, jene mit einem IOD vor der Kataraktoperati- on über 31 mmHg sogar eine Re- duktion um 17 mmHg. Die für eine Phakoemulsifikation (die Zertrüm- merung und Absaugung der Linse mit Ultraschall bei anschließender Implantation einer Kunstlinse) typi- sche Visusverbesserung verzeich- neten drei Viertel der Patienten; in Fällen von fortgeschrittener glau- komatöser Sehnervschädigung ist kaum ein Funktionsgewinn zu er- warten.

Fazit: Mit der Linsenextraktion kann eine Augendrucksenkung er-

zielt werden, die bei zahlreichen Engwinkelglaukompatienten rele- vant ist und zum Beispiel zu einer Reduzierung der antiglaukomatö- sen Medikamente führt oder eine Trabekulektomie vermeiden lässt, die gerade bei den besonderen ana- tomischen Verhältnissen des kurzen Bulbus häufig nicht ohne Kompli- kationen verläuft.

Vom Engwinkelglaukom werden im Jahr 2020 Schätzungen zufolge weltweit 20,7 Millionen betroffe- nen sein. Es wird mit 5,3 Millionen beidseits an dieser Glaukomform Erblindeten gerechnet.

Dr. med. Ronald D. Gerste

Shams PN, Foster PJ: Clinical outcomes after lens extraction for visually significant cataract in eyes with primary angle closure. J Glauco- ma 2012; 21: 545–50.

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