kPA*s Verlauf des sRaw 5,000
Salbutamol-Infusion (p,g/kg* min)
1. Infusionsp. 2. Infusionsp. 3. Infusionsp.
0,02 0,04 0,08
4,000
=. 11
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Zeit in Minuten 1,000-
0 0
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
I
n früheren Untersuchungen konnten wir nachweisen, daß die intravenöse Applikation von (32-Sympathomimetika auch nach vorausgegangener inhalativer An- wendung dieser Pharmaka eine si- gnifikante Abnahme des Atemwegs- widerstands bewirkt (1). Ziel der vorliegenden Studie war es, den bronchospasmolytischen Effekt und die Nebenwirkungen einer derarti- gen Therapie bei verschiedenen Do- sierungen zu evaluieren.Patienten, Methodik
Die Untersuchungen wurden an 11 Patienten (mittleres Alter 37 Jah- re) mit Asthma bronchiale vorge- nommen, die ohne aktuelle Vorme- dikation einen Atemwegswiderstand von mindestens 0,68 kPa x sil aufwie- sen. Mittels eines Infusomaten ver- abreichten wir kontinuierlich Salbu- tamol (Sultanol®) intravenös in fol- genden, konsekutiv applizierten Do- sierungen über jeweils 45 Minuten:
0,02, 0,04 und 0,08 tz,/kg Körperge- wicht x min. Vor Versuchsbeginn, vor jeder Dosisänderung sowie 60 Minuten nach Beendigung der Infu- sion wurde im Ganzkörperplethys- mographen der spezifische Atem- wegswiderstand (sR aw) ermittelt, welcher das Produkt aus Atemwegs- widerstand und intrathorakalem Gasvolumen darstellt. Darüber hin- aus erfolgten zu denselben Zeit- punkten Blutabnahmen für die Be-
[32-Sympathomimetikurns korreliert mit der applizierten Dosis. Ab 0,04 µg/kg x min. erreicht die Abnahme des spezifischen Atemwegswider- standes Signifikanzniveau. Eine Stunde nach Ende der Therapie läßt sich bereits wieder eine deutliche Zunahme der Bronchialobstruktion feststellen. Der Salbutamol-Plasma- spiegel steigt in etwa proportional mit der Dosis an und erreicht mit 4,59 ng/ml in der dritten Infusionspe- riode sein Maximum. Aus dem Ab- fall nach Beendigung der Therapie läßt sich eine mittlere patientenspe- zifische Halbwertzeit von 51 Minu- ten berechnen (Abbildung 2).
2. Verhalten der Blutgase unter Bronchospasmolyse Weder Sauerstoff- noch Kohlen- säurepartialdruck und pH-Wert zei- gen während des gesamten Beobach- tungszeitraumes eine signifikante Änderung. Dieser zunächst unerwar- tete Effekt ist von verschiedenen Bronchospasmolytika bekannt und im wesentlichen auf eine Gefäßdila- tation mit Eröffnung von Shunts zu- rückzuführen. Es ist darauf hinzu- weisen, daß die medikamentöse
Akutes schweres Asthma bronchiale
Stellenwert
von intravenös applizierbaren ß2-Sympathomimetika
Xaver Baur
stimmung der Salbutamol-Plasma- spiegel und der Kreatin-Kinase; zu- sätzlich wurde Blut aus dem hyper- ämisierten Ohrläppchen zur Mes- sung der Blutgase entnommen. Blut- druck und Puls bestimmten wir in 20minütigen Abständen während des gesamten Untersuchungsgangs.
Ergebnisse
1. Einfluß verschiedener Dosierungen von (3 2-Sympatho- mimetika auf den spezifischen Atemwegswiderstand
Wie Abbildung 1 zeigt, ist die bronchodilatatorische Wirkung des
Abbildung 1: Verlauf des ganzkörperplethysmographisch gemessenen spezifischen Atem- wegswiderstandes (sR a„) während und nach intravenöser Gabe verschiedener Dosierun- gen von Salbutamol. Angegeben sind Mittelwert und Standardabweichung des Mittelwertes
* signifikanter Unterschied zum Ausgangswert (a = 0,05). Die Berechnung erfolgte nach dem Verfahren von Wilcox und Wilcoxon für multiple Vergleiche im Anschluß an den Fried- man-Test
Abteilung für Pneumologie (Leiter:
Prof. Dr. med. Günter Fruhmann),
Medizinische Klinik I (Direktor: Prof. Dr.
med. G. Riecker) der Ludwig- Maximilians-Universität München
A-2288 (44) Dt. Ärztebl. 86, Heft 33, 17. August 1989
Salbutamol - 1. Infusionsp.
1- 0,02
Infusion (n/kg" min) 2. Infusionsp. 3. Infusionsp.
0,04 0,08
1 1 I
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Zeit in Minuten
ng.ml-1 Verlauf des Salbutamol-Plasmaspiegels 10
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
n = 11
Abbildung 2: Verlauf des Salbutamol-Plasmaspiegels während verschiedener Dosierungen von Salbutamol. Angegeben sind Mittelwert und Standardabweichung des Mittelwertes
". "1"11111111.11
.11111.0
leicht mittelgradig schwer
Kortikosteroide, oral, 20-40 mg Theophyllin* retard, oral, 3x 250-400 mg [32-SYmpathomimetika, retard, oral, 2x 7,5-8 mg Kortikosteroide inhalativ
2-3 x 400-600
Cromoglicinsäure inhalativ (DA) 2-4 x 2 mg
[32-SYmpathomimetika inhalativ 3-8 x 0,1-0,5 mg
* Intermittierende Kontrolle der Serumspiegel empfehlenswert
Schweregrad des chronischen Asthma bronchiale
Abbildung 3: Stufenplan zur Behandlung des chronischen Asthma bronchiale in Abhängig- keit vom Schweregrad. Bei ausbleibender Besserung kommt jeweils zusätzlich zu den bis- herigen Maßnahmen die nächste Behandlungsstufe zur Anwendung. Angegeben sind je- weils die Tagesdosen
Asthma-Therapie nicht so sehr auf eine Besserung der Blutgassituation (welche in der vorliegenden Studie ohnehin nur in drei Fällen durch ei- ne Hypoxämie gekennzeichnet war) hinzielt, sondern in erster Linie eine Rückbildung der Bronchialobstruk- tion und damit eine Verminderung der Atemarbeit bewirken soll.
3. Nebenwirkungen der intravenösen Applikation von 132-Sympathomimetika a) angegebene Beschwerden:
Vier der elf Probanden gaben folgende Nebenwirkungen an: Hitze- gefühl, Schwindelzustand, Herzklop- fen, feinschlägiger Tremor plus Kopfschmerzen. Stets wurden diese Beschwerden während der höchsten Dosierung, einmal zusätzlich auch während der zweiten Infusionsperio- de registriert.
b) Verhalten von Puls und Blut- druck:
Die Pulsfrequenz erhöhte sich unter 0,04 und 0,08 µg/kg x min. um durchschnittlich 7,5 (p < 0,05) bezie-
c) Kreatin-Kinase:
Alle gemessenen Werte waren unauffällig (< 26 IU/L); insbesonde- re ließ sich während der Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert kein Anstieg verzeichnen. Dies ist inso- fern von Bedeutung, als sowohl von Adrenalin und Isoprenalin (6, 7), als auch von den als therapeutische Al- ternative zur Verfügung stehenden Theophyllin-Präparaten (3) kardio- toxische Nebenwirkungen mit Erhö- hungen der Kreatin-Kinase bekannt sind.
4. Stufenpläne zur Behandlung des chronischen Asthma bronchiale und des akuten, schweren Asthmaanfalls
Die Behandlung des akuten, schweren Asthma bronchiale ist in erster Linie auf die rasche Beseiti- gung der bedrohlichen Bronchialob- struktion gerichtet. Sie unterscheidet sich von der medikamentösen Thera- pie einer chronischen Astmaerkran- kung in der Applikationsform (bei letzterer vorwiegend inhalativ oder oral) und auch in der Dosierung der Antiasthmatika. Darüber hinaus muß hier durch langfristigen und re- gelmäßigen Einsatz protektiv wirksa- mer, nebenwirkungsarmer Pharmaka wie inhalierbarer Kortikosteroide und Cromoglicinsäure eine Beseiti- gung der dem chronischen Leiden hungsweise 15,5/min (p < 0,001).
Der systolische Blutdruck zeigte nur während der ersten Behandlungs- phase (im Mittel 12 mmHg; p <
0,001) und der diastolische Blut- druck nur während der höchsten Do- sierung des [3 2-Sympathomimetikums (im Mittel 6 mmHg; p < 0,05) eine signifikante Abnahme.
A-2290 (46) Dt. Ärztebl. 86, Heft 33, 17. August 1989
Adrenalin Intra- bronchial: 0,1-0,5 mg
1
Bronchoalveolare Lavage Intubation, Beatmung f32-Sympathomimetika i.v. Dauer- infusion: 0,06 (0,08) µg/kg x min Kortikosteroide i.v.: 50-200 mg Predni- solon äquiv. i.v., ggf. alle 8 Std.Flüssigkeitszufuhr (i.v. + inhal.) Theophyllin i.v.
- Bolus: ca. 0,35 g/15 min
- Dauerinfusion: 10-15 sg/kg x min Sauerstoffnasensonde: 2-5 I/min i32-SYmpathomimetika i.v.
- Bolus: 0,05-0,15 mg/5-15 min - Dauerinfusion: 0,04 µg/kg x min
1
[32- SYmpathomimetika inhal.: ca. 1 mg alle 3 Std.Asthmaanfall Status asthmaticus
Schweregrad der Bronchialobstruktion
Abbildung 4: Stufenplan zur Behandlung des schweren Asthmaanfalles und des Status asth- maticus (in Anlehnung an 2, 4). Bei ausbleibender Besserung kommt jeweils zusätzlich zu den bisherigen Maßnahmen die nächste Behandlungsstufe zur Anwendung
zugrundeliegenden bronchialen Hy- perreaktivität und damit eine schritt- weise Befundbesserung und schließ- lich Heilung angestrebt werden (Ab- bildung 3).
Die dargestellten Ergebnisse be- legen eine gute, dosisabhängige bronchodilatatorische Wirkung in- travenös applizierter (3 2-Sympatho- mimetika bei mittelschwerem bis schwerem Asthma bronchiale. Ne- benwirkungen waren auch während der hohen Dosierung nicht häufig und in keinem Fall bedrohlich. Frü- here Untersuchungen mit dem I32-Sympathomimetikum Fenoterol ergaben unter einer Infusion von 0,033 [Ig/kg x min. Plasmaspiegel um 1,1 ng/ml und einen bronchodilatato- rischen Effekt, welcher mit jenem von Theophyllin bei Plasma-Spiegeln von 13 bis 19 mg/ml vergleichbar war (1). Aus diesen Befunden ist abzulei- ten, daß die intravenöse Applikation von N-Sympathomimetika im Prä- status und Status asthmaticus eine Alternative zu der bisher überwie- gend bevorzugten Behandlung mit Theophyllin-Präparaten darstellt.
Wenn im schweren Asthmaan- fall inhalativ applizierte f3 2-Sympa- thomimetika, denen grundsätzlich der Vorrang eingeräumt werden soll- te, keinen ausreichenden Effekt mehr haben, hat sich folgender Stu- fenplan bewährt (Abbildung 4):
f32-Sympathomimetika*) 0,05 bis 0,15 mg als Bolus i. v., anschließend kon- tinuierliche Gabe dieser Wirksub- stanzen über einen Infusomaten in einer Dosierung von 0,04 µg/kg x min. Bei Bedarf empfiehlt es sich, additiv Kortikosteroide und konti- nuierlich Theophyllin (10 bis 15 1,t,g/
kg x min.) zu infundieren, letzteres bei entsprechender Vormedikation ohne, ansonsten im Anschluß an ei- ne Bolusgabe. Wegen des schmalen therapeutischen Bereiches sollten die Theophyllin-Plasmaspiegel initial engmaschig kontrolliert werden.
*) Arzneimittelspezialitäten: Bronchospasmin®
Injektionslösung i. v. (Reproterol), Partusisten®
Infusionskonzentrat (Fenoterol) und Tokoly- san® (Hexoprenalin) (angegebene Indikation von den Herstellern bisher nur Hemmung der Wehentätigkeit), Bricanyl® 0,5 mg Injektionslö- sung (Terbutalin; vom Hersteller bisher nur sub- kutane Applikationen empfohlen), Sultanol® In- jektionslösung (Salbutamol; Zulassung bean- tragt).
Falls notwendig, erfolgen darüber hinaus Erhöhung der f3 2-Sympatho- mimetika-Dosierung, Intubation und Beatmung, gegebenenfalls auch bronchoalveolare Lavage zur Besei- tigung der die peripheren Atemwege verstopfenden Schleimmassen (2, 4, 5). Schließlich kann man über den liegenden Tubus Adrenalin (0,1 bis 0,5 mg) verabreichen, welches eine Abschwellung der Bronchialschleim- haut zum Ziel hat.
Literatur
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Golf, 5.; Graef, V.; Roka, L.: Theophyllinin- duzierte Freisetzung von myokardspezifi- schen Enzymen. Beitrag zur Problematik der Theophyllintherapie bei Patienten mit chro- nisch-obstruktiven Lungenkrankheiten. In (Hrsg. R. Wettengel): Kongressbericht 20.
Wiss. Tagung Nordd. Ges. Lungen-Bron- chialheilkunde, Universimed. Frankfurt (1988), S. 163-166
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In: Pneumologisches Kolloqium: „Der pneu- mologische Notfall", Hrsg. P. Dorow, W. Dr.
Gryter Verlag (1986) S. 125-134
6. Kurland, G.; Williams, J.; Lewiston, N. J.: Fa- tal myocardial toxicity during continous intra- venous isoproterenol infusion therapy of asthma. J. Allergy clin. Immunol. 63 (1979) 407
7. Maguire, J. F.; Geha, R. S.; Umetsu, D. T.:
Myocardial specific creatine phosphokinase isoenzyme elevation in children with asthma treated with intravenous isoproterenol. J. Al- lergy clin. Immunol. 78 (1986) 631
Anschrift des Verfassers:
Privatdozent Dr. med. Xaver Baur Abteilung Pneumologie der Medizinischen Klinik I, Klinikum Großhadern der Universität München Marchioninistraße 15 8000 München 70
Dt. Ärztebl. 86, Heft 33, 17. August 1989 (47) A-2291
