Neuzeitliche Therapie des Asthma bronchiale
Xaver Baur und Günter Fruhmann
Aus der Pulmonologischen Abteilung
(Leiter: Professor Dr. med. Günter Fruhmann) der Medizinischen Klinik I
(Direktor: Professor Dr. med. Gerhard Riecker) des Klinikums Großhadern der Universität München
Einleitung
Das Asthma bronchiale ist gekenn- zeichnet durch eine in der Regel an- fallsweise auftretende Atemnot, wel- cher eine generalisierte, spontan oder durch therapeutische Maßnah- men reversible Bronchialobstruk- tion zugrunde liegt. Je nach Verlauf und Schweregrad der Erkrankung werden
IJo- die akute Krankheitsform mit Status asthmaticus
und
IJo- das chronische Asthma bron- chiale unterschieden.
Für die Entstehung eines Asthmalei- dens sind genetische Faktoren, Ex- position gegenüber inhalativen No- xen und Allergenen, rezidivierende oder chronische Atemwegsinfekte und wahrscheinlich psychische Fak- toren von Bedeutung.
Nach der vorherrschenden Pathoge- nese der Bronchialobstruktion teilt man in die in Tabelle 1 aufgelisteten Formen ein. Nicht selten kommen Übergänge vor.
Offensichtlich bestehen mindestens zwei voneinander unabhängige, ge-
netisch determinierte Kontrollsyste- me, welche die dem allergischen Asthma bronchiale zugrundeliegen- de Immunantwort vom Typ I wesent- lich beeinflussen (7)*):
a) Immune-response-Gene, welche die Kontrolle über die Antigenerken- nung ausüben: sie sind eng ver- knüpft mit dem Haupt-Histokompati- bilitäts-Komplex
b) ein bisher hypothetisches Paar von Regulatorgenen, das den Code für die zu produzierende lgE-Ge- samtmenge besitzt.
Die Therapie des Asthma bronchiale hat die individuelle Konstellation, das heißt die von Patient zu Patient unterschiedliche Bedeutung der ein- zelnen pathogenetischen Faktoren, zu berücksichtigen, welche durch gezielte Exploration und klinische Diagnostik erkannt werden (2).
Wir haben in den Jahren 1976 bis 1979 in unserer Klinik mehr als 1500 Patienten mit Asthma bronchiale be- treut.
Die gewonnenen Erfahrungen und die durch spezielle Untersuchungen erzielten Ergebnisse führen unter Berücksichtigung der im neueren
Die an den individuellen pa- thogenetischen Faktoren ori- entierte kausale Therapie des Asthma bronchiale umfaßt er- stens die Elimination des Asthma auslösenden Agens und zweitens die Hyposensibi- lisierung bei gesicherter, durch spezifische lgE-Antikör- per vermittelter allergischer Reaktion. Die zentrale Stel- lung in der symptomatischen Behandlung ist nach überein- stimmenden eigenen und von anderen Autoren du rehge- führten experimentellen Stu- dien den neuen, weitgehend selektiv wirksamen Beta2- Sympathikomimetika zuzu- ordnen.
Schrifttum niedergelegten Erkennt- nisse zu folgenden Empfehlungen:
Therapie
1. Kausale Therapie (Tabelle 2a) 1.1. Ausschaltung
des krankheitsauslösenden Agens Die Karenz gegenüber krankheits- auslösenden Allergenen (zum Bei- spiel Tierhaare, berufsbedingte ln- halationsstoffe, bestimmte Nah- rungsmittel, Medikamente), gegen- über irritativ oder toxisch wirkenden lnhalationsnoxen, Konservierungs- mitteln und Farbstoffzusätzen von Nahrungsmitteln und Medikamen- ten (unter anderem Benzoesäure, Schwefeldioxid, Tartrazin), das Ab- setzen von Analgetika, Antiphlogisti- ka oder Beta-Rezeptoren-Blockern führt bei entsprechender Ätiologie zu einer völligen oder weitgehenden Genesung.
Diese Maßnahmen sind Vorausset- zung einer wirksamen kausalen The-
rapie. [>
*) Die in Klammern stehenden Ziffern bezie- hen sich auf das Literaturverzeichnis des Sonderdrucks.
Darstellung 1: Verhalten graspollenspezifischer IgG- und IgE-Antikörper bei einem Patienten, der mit einem Graspollen-Mischextrakt erfolgreich hyposen- sibilisiert wurde (55)
IgG
15
10
`)/0 bound of total
5
0
IgE 500 IgG
• IgE _ 100
• 50
10 Hyposensibilisierung
0 2 4 6 8 10 12 1 12 ' Monate E 5
3
0 Tabelle 1: Einteilung des Asthma bronchiale nach auslösenden Faktoren
• Exogen allergisches Asthma bronchiale (Inhalationsallergene, Nahrungsmittelallergene, Medikamente)
• Chemisch-irritatives, toxisches und physikalisch-irritatives Asthma bronchiale
• Belastungs-induziertes Asthma bronchiale (Exercise-induced asthma)
• Bronchialobstruktion infolge pharmakodynamischer Wirkungen ((3-Rezeptoren-Blocker, Histaminliberatoren, Cholinesterasehemmer)
• Analgetika-Intoleranz (Bronchialobstruktion infolge Hemmung der Prostaglandin-Biosynthese)
e Durch Infekte induziertes Asthma bronchiale
• lntrinsic Asthma (Asthmaerkrankungen unklarer Genese)
Tabelle 2a: Kausale Therapie des Asthma bronchiale
0 Ausschaltung des krankheitsauslösenden Agens (Allergene, chemisch-, physikalisch-irritativ oder toxisch wirkende Inhalations- stoffe, Nahrungsmittelzusätze, Tartrazin, (3-Rezeptoren-Blocker, Analgetika)
O Hyposensibilisierung bei gesichertem exogen allergischem Asthmabronchiale, wenn Allergenkarenz nicht möglich ist
1.2. Hyposensibilisierung
Bei Allergien gegen Pollen, Milben, Insektengifte zeigt die Hyposensibi- lisierung in der Mehrzahl der Fälle einen günstigen Einfluß auf den wei- teren Krankheitsverlauf. Mit den bis- her erhältlichen, qualitativ unzurei- chenden Allergenextrakten ist bei anderweitiger Sensibilisierung dem- gegenüber häufig kein der Placebo- wirkung eindeutig überlegener The- rapieeffekt zu verzeichnen (13, 19, 28, 35, 47, 56, 57).
Die Behandlung sollte innerhalb der ersten Krankheitsjahre und vor dem 40. Lebensjahr begonnen und bei Verwendung der bisher üblichen wäßrigen oder Semi-Depot-Präpara- te über 2 bis 4 Jahre fortgesetzt wer- den (14, 28, 35). Im Vergleich zu die- ser Behandlungsform weist die we- sentlich einfachere Anwendung von Depot-Lösungen (zum Beispiel Tyro- sin-adsorbiertes Allergen) eine et- was geringere, die Schnellhyposen- sibilisierung wahrscheinlich eine höhere Erfolgsquote auf (10, 23, 31).
Der therapeutsche Effekt der Hypo- sensibilisierung wird auf die Produk- tion sogenannter „blocking antibo- dies" vom IgG-Typ (Darstellung 1), die Bildung allergenspezifischer Suppressorzellen, eine unspezifi- sche Desensibilisierung der Mastzel- len und der basophilen Granulozy- ten, ferner auf eine Veränderung des IgE-Rezeptor-Komplexes zurückge- führt (35, 48, 55).
2. Symptomatische Therapie (Tabellen 2 b, c)
2.1. Sympathikomimetika
An erster Stelle der symptomati- schen Maßnahmen stehen Sympa- thikomimetika mit weitgehend se- lektiver Wirkung auf die (3 2-Rezepto- ren, zum Beispiel Clenbuterol, Feno- terol, Reproterol, Salbutamol, Ter- butalin. Diese Pharmaka zeigen bei allen Asthmaformen eine gute bron- chodilatatorische Wirkung. Im Ge- gensatz zu dem früher angewandten Isoproterenol und Orciprenalin feh- len unerwünschte kardiale Neben-
Tabelle 2 b: Symptomatische Therapie des Asthma bronchiale Substanzbezeichnung
(Handelspräparate) Beispiele
Applikations- weise
Dosierung pro die (Erwachsene)
1. Bronchodilatatoren Fenoterol Dosieraerosol 3-8 x 0,1-0,4 mg
a) f32-Sympathiko- (Berotec®) (1 Hub = 0,1-0,25 mg)
mimetika
Salbutamol Vernebler 2-4 x 0,75-1,25 mg
(Sultanol®)
oral 2-4 x 2,5-5 mg
Terbutalin
(Bricanyl®) s. c. 2-4 x0,25-0,50 mg
Clenbuterol oral 2-3 x 0,02 mg
(Spiropent8)
b) Methyl-Xanthine Aminophyllin oral 3-4 x 200-250 mg
(Aminophyllin®) 2-3 x 350 mg retard
rektal 2-3 x 360 mg
(Phyllotemp®) i. v. 250-500 mg in
15-30 Min., danach 0,9(-1,35) mg/kg/h c) Atropin-Derivate Ipratropiumbromid Dosieraerosol 3-5 x 0,04-0,08 mg
(Atrovent®) (1 Hub = 0,02 mg)
(Euphyllin®)
Oxitropiumbromid Dosieraerosol 3 x 0,2 mg (1 Hub = 0,1 mg) 2. Sekretolytische
Therapie
Ambroxol oral 3 x 30 mg
(Mucosolvan®)
NaCI (Sole) ca. 1,2% ig inhal. 2-4 x 3-5 ml
3. Chromon-Derivate Cromoglykat inhal. 2-6 x 20 mg
(Intale) 4. Derivate von
Antihistaminika
Ketotifen oral 2 x 1 mg
(Zaditen®) 5. Kortikosteroide
a) topisch
b) systemisch
Beclometason Dosieraerosol 3-5 x 0,1-0,2 mg
(Sanasthmyl®) (1 Hub = 0,05 mg)
(Viarox®)
Prednisolon und oral initial 20-50 mg Pred.-
Äquivalente Äquivalent
Erhalt.dosis 7-10 mg i. v. 80-250 mg Pred.-Äqu.
(Triamcinolon i. m. 40 mg/10-12 Wochen)
Trachealmuskulatur (Meerschweinchen)
Zunahme der Kontrak tionskraft
0-
0,0001 0,001 0,01 0,1 1 Konzentration (jjg/ml) 100
_ ( 0/0) 50 100 (%) 50
0
Anstieg
der Herz- frequenz
-
Herzmuskel
-
Herzmuskel
10
*lsoproterenol, ■ Orciprenalin, •Salbutamol
Darstellung 2: Dosis-Wirkungs-Kurven für lsoproterenol, Orciprenalin und Sal- butamol an der isolierten Trachealmuskulatur und am Herzmuskel des Meer- schweinchens. Das ß,-Sympathikomimetikum Salbutamol entfaltet selbst in hohen Konzentrationen nur geringe kardiale Effekte (Nach Jack (21); mit freundlicher Genehmigung des Autors)
Abnahme des intralu minalen Druckes
Tabelle 2 c:
Therapie des Asthma bronchiale: Ergänzende Maßnahmen
• Flüssigkeitszufuhr (per inhalationem, peroral, per infusionem)
• Antibiotika
O Sedativa (Tranquilizer)
• Physiotherapie (atemgymnastische Übungen, Massage, Klimakur)
(;)
Psychotherapie, Autogenes Training• 02-Zufuhr, Absaugung, Beatmung, Digitalis
wirkungen weitgehend (1, 9, 20, 34, 39, 40, 44). In Darstellung 2 ist die große therapeutische Breite dieser Substanzen am Tiermodell er- kennbar.
Durch inhalative Provokationste- stungen an 19 Patienten mit exogen allergischem Asthma bronchiale konnten wir eine hochsignifikante protektive Wirkung von (3 2-Sympa- thikomimetika (Clenbuterol) auf die antigeninduzierte Sofortreaktion nachweisen (Tabelle 3). Sogar ge- gen die in 6 Fällen durchgeführte zweite Allergeninhalation 3 Stunden nach Medikamenteneinnahme war noch eine deutliche Schutzwirkung festzustellen. Auch die verzögerten bronchialobstruktiven Reaktionen zwischen der 3. und 7. Stunde, die bei 4 Probanden beobachtet wur- den, zeigten im Mittel eine geringere Ausprägung nach Applikation von f32-Sympathikomimetika.
Ähnlich günstige Wirkungen sind bei irritativ, toxisch oder pharmako- dynamisch bedingten Asthmaer- krankungen zu erkennen (5, 35, 58) (Darstellung 3).
In Darstellung 4 ist der Einfluß ver- schiedener Pharmaka auf die durch Belastung induzierbare Bronchial- obstruktion (exercise-induced Asth- ma) bei 12 Patienten wiedergege- ben. Nur mit dem [3 2-Sympathikomi- metikum war die in Vorversuchen gesicherte asthmatische Reaktion nach körperlicher Belastung in je- dem Fall vollständig zu verhindern.
Eine auf diese Weise bereits ausge- löste Bronchialobstruktion läßt sich durch Inhalation von (3 2-Sympathi- komimetika innerhalb weniger Mi- nuten weitgehend oder vollständig beseitigen (6).
Der bronchodilatatorische Effekt der (32-Sympathikomimetika beruht auf mehreren, sich ergänzenden Wir- kungen:
a) Relaxation der glatten Bronchial- muskulatur durch Aktivierung der membranständigen Adenylzyklase mit konsekutiver Erhöhung des in- trazellulären zyklischen Adenosin- Monophosphats (cAMP).
6 0,283 ± 0,193 < 0,01
< 0,01 0,290 ± 0,230
19 0,564 ± 0,194 ohne Medikation A R (kPa.I -1 .sec)
Clenbuterol 1 Std. vor 1. Prov.
A R (kPa.I - '.sec)
Clenbuterol 3 Std. vor 2. Prov.
A R (kPa.1 -1 .sec)
n p n p
n. s.
0,218 ± 0,133 4 0,375 ± 0,068
ohne Medikation A R (kPa.1 -1 .sec)
Clenbuterol 1 Std. vor Prov.
A R (kPa.1 -1 .sec) n
Tabelle 3: Protektive Wirkung von 20 p,g Clenbuterol*) (peroral) auf allergische Sofort- und verzögerte Bronchialreaktionen im Provokationstest bei 19 Probanden mit allergischem Asthma bronchiale. Angege- ben sind jeweils Mittelwert und Standardabweichung des maximalen Resistance-Anstiegs nach Allergen- Inhalation ohne bzw. mit Clenbuterol-Prämedikation. Einzelheiten siehe Text.
Sofortreaktionen nach Provokation
Verzögerte Reaktionen 3 bis 7 Stunden nach Provokation
spiropent®
b) Blockierung der antigeninduzier- ten Mastzell-Degranulation, da- durch wird die Freisetzung spasmo- gener Substanzen verhindert. Dem cAMP wird auch bei diesem Vor- gang die Rolle eines „second mes- sengen" zugeschrieben.
c) Beschleunigung der mukoziliä- ren Clearance.
(32-Sympathikomimetika sollten vor- zugsweise inhalativ (als Dosier- Aerosol, neuerdings in Verbindung mit einer lnhalierbox, in schweren Fällen mit einem Vernebler) appli- ziert werden; Vorteile gegenüber der systemischen Anwendung sind der nahezu sofortige Wirkungseintritt, die stärker ausgeprägte Bronchodi- latation im Verhältnis zur erforderli- chen Dosis und weniger uner- wünschte Nebenwirkungen.
Die orale Applikation von (3 2-Sympa- thikomimetika ist erforderlich bei unzuverlässigen Patienten und Kleinkindern sowie als zusätzliche Basistherapie für den schweren, ins-
besondere chronischen Krankheits- verlauf. Zur Prophylaxe nächtlicher Asthmaanfälle haben sich orale Langzeitpräparate, zum Beispiel Bri- canyl-Duriles®, Sultanol® retard, be- währt.
Seitdem Wirkstoffe mit hochgradi- ger (3 2-Selektivität zur Verfügung stehen, sind die früher gefürchteten Erscheinungen einer Überdosie- rung, denen ein Teil der akuten Asthma-Todesfälle zur Last gelegt wurde, nicht mehr zu beobachten.
2.2. Methylxanthine
Der starke Asthmaanfall erfordert in der Regel die intravenöse Gabe von Methylxanthinen, initial werden 250 bis 500 mg, dann 0,9 (maximal 1,35) mg Aminophyllin pro kg und Stunde in Form einer Dauertropfinfusion ge- geben (22, 32, 33, 38).
Im Vergleich mit den f32-Sympathiko- mimetika ist die bronchodilatatori- sche Wirkung der Aminophylline im
allgemeinen geringer (44, 52). Eine ausreichend hohe Dosierung dieser Pharmaka führt nicht selten zu uner- wünschten Reaktionen des Herz- muskels. Insbesondere Tachykar- dien, Extrasystolien, auch Bradykar- dien und eine Erregbarkeitssteige- rung der zentralen Atemregulation sind bei hohen Serumspiegeln be- schrieben. Gelegentlich zwingen ga- strointestinale Beschwerden, selte- ner zentralnervöse Symptome zur Reduktion oder gar zum Absetzen des Medikaments.
Methylxanthine hemmen die Phos- phodiesterase und bewirken da- durch eine Erhöhung des cAMP und konsekutiv eine Konzentrationsver- schiebung der Kalzium-Ionen. Sie besitzen also einen synergistischen Effekt zu der Beeinflussung des cAMP-Spiegels durch (3 2-Sympathi- komimetika.
Darüber hinaus inhibieren Methyl- xanthine die durch Adenosin stimu- lierte Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen.
Sf
--Fenoterol 0,2mgIsocyanat (TDI)-Exposition 1,2
1,0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10h
nach Exposition
Darstellung 3: Isocyanatinduziertes Asthma bronchiale: Einfluß von inhalierten ß 2-Sympathikomimetika auf die durch eine 30minütige Isocyanat-Exposition (unterhalb der „Maximalen Arbeitsplatz-Konzentration", MAK-Wert, von 0,02 ppm) hervorgerufene asthmatische Reaktion. Hauttestung und RAST mit albuminkonjugiertem TDI sprechen bei diesem Patienten gegen eine Allergie vom Typ I
0,
a) 0,6 cr) • g 0,4 Er 0.2 cc
Placebo Ipratro- piumbr.
0,06mg
Cromo- glykat 40 mg
Salbutamol 0,2mg ohne
Medik.
NS
p<0,05 o<0,001
Darstellung 4: Protektive Wirkung von Salbutamol, Cromoglykat, Ipratropium- bromid und Plazebo auf den Anstieg des Atemwegwiderstandes bei submaxi- maler Belastung durch Treppensteigen von 12 Patienten mit exercise-induced Asthma
0,7 0,6 0,5 0,4
0,3 0,2 0,1
2.3. Atropin-Derivate
Ipratropiumbromid und Oxitropium- bromid sind an der Bronchial- schleimhaut lokal wirksame Para- sympathikolytika; sie hemmen die reflektorisch ausgelöste Broncho- konstriktion, der insbesondere bei irritativen, aber auch bei allergi- schen Asthmaerkrankungen eine wichtige Rolle zukommt. Im Gegen- satz zu Atropin führen diese neuen Pharmaka nicht zu einer Eindickung des Bronchialsekrets oder zu faßba- ren systemischen Nebenwirkungen.
2.4. Cromoglykat
Cromoglykat (Intal®) zeigt gegen das allergische Asthma bronchiale eine gute, gegen andere Asthmaformen eine weniger zuverlässige protektive Wirkung (6, 8, 36, 47).
Während 14 bronchialer Provoka- tionstests mit Inhalationsallergenen fanden wir einen signifikanten Schutzeffekt sowohl bezüglich der asthmatischen Sofort- als auch der verzögerten Reaktion (4). Cromogly- kat wirkt nicht nach bereits eingetre- tener Bronchialobstruktion (Darstel- lung 5).
Beim belastungsinduzierten Asthma wiesen wir im Mittel einen schwach signifikanten Einfluß nach (Darstel- lung 4); die Wirksamkeit ist individu- ell sehr unterschiedlich. Die Applika- tion der pulverförmigen Substanz kann in einem hyperreagiblen Bron- chialsystem eine reflektorische Bronchokonstriktion auslösen (4); in solchen Fällen sollte die Inhalation der flüssigen Präparateform mit ei- nem Vernebler vorgezogen werden.
Gelegentlich ist wegen der unspezi- fischen Reizung die Absetzung des Medikamentes erforderlich.
Die protektive Wirkung des Cromo- glykats wird auf einen mastzellstabi- lisierenden Effekt zurückgeführt;
der genaue Wirkungsmechanismus ist bisher nicht bekannt. Es werden Einflüsse auf den intrazellulären Kal- ziumeinstrom, auf die Phosphodi- esterase und auf das cholinerge Sy- stem diskutiert (11, 12).
- 40 mg Cromo- r glykat
Pat.: M.J.
ohne Medikament
40mg Cromoglykat 5min. nach Allergen 40mg Cromoglykat 20min. vor Allergen 1,20
1,00 - 0,80 -
-
K
IAGI
-20-10 01 .0 2.0 35 min 1 II
..e
3 4 5 6h
0,60 0,40 0
0,20 cc 0
•
Allergen: Hausstaub
nach Allergen-Inhalation
Darstellung 5: Verlauf des Atemwegwiderstands nach bronchialer Provokation mit jeweils gleichen Mengen Hausstaubextrakt. Cromoglykat verhindert die allergeninduzierbare Bronchialobstruktion nahezu vollständig, wenn es vor der Exposition gegeben wird. Eine bereits ausgelöste allergische Bronchialre- aktion wird nicht mehr beeinflußt. K = Kontroll-Lösung, AG = Allergen (Haus- staub)
2.5. Ketotifen
Die Anwendung des Cycloheptathio- phen-Derivates Ketotifen ist nach den bisher vorliegenden Erfahrun- gen vorwiegend bei chronisch verlaufendem allergischem Asth- ma bronchiale erfolgversprechend (17, 36).
Der sedierende Nebeneffekt ist in ei- nem Teil der Fälle durchaus er- wünscht, schränkt andererseits die Anwendbarkeit dieses Medikaments ein.
Neben den Eigenschaften eines An- tihistaminikums wird dem Ketoti- fen ein hemmender Einfluß auf die Mastzelldegranulation zugeschrie- ben (29).
2.6. Kombination symptomatisch wirksamer Pharmaka (Tabelle 4) Bewährt hat sich für das allergische Asthma bronchiale die Verbindung von (32-Sympathikomimetika mit Cromoglykat.
In hartnäckigen Fällen sollte eine Basistherapie mit Aminophyllin (9, 18, 30, 38, 40, 59) und/oder inhalier- barem lpratropiumbromid (15, 42, 45, 46) versucht werden (ein Kombi- nationspräparat, Berodual®, beste- hend aus Fenoterol und Ipratro- piumbromid im Verhältnis 5:2 (ist in- zwischen im Handel erhältlich).
Ergänzend kann, insbesondere bei chronischen Krankheitsverläufen, auch Ketotifen eingesetzt werden.
In Darstellung 6 ist der Einfluß einer hohen Dosierung von f3 2-Sympathi- komimetika mit dem eines Kombina- tionspräparates, bestehend aus 13 2- Sympathikomimetikum und Ipratro- piumbromid, auf den Atemwegwi- derstand von 6 Patienten mit Asthma bronchiale verglichen: das Kombi- nationspräparat, das nur ein Zehntel der Dosis an ß 2-Stimulantien enthält, besitzt bei nahezu gleich starker bronchodilatorischer Sofortwirkung einen länger anhaltenden therapeu- tischen Effekt als die hochdosierte Monotherapie.
2.7. Kortikosteroide
Patienten, deren Asthmaleiden mit den besprochenen Medikamenten unzureichend gebessert wird, müs- sen zusätzlich mit Kortikosteroiden behandelt werden.
Zunächst empfiehlt sich ein Versuch mit inhalierbarem Beclometason-Di- proprionat, das einen ausgeprägten entzündungshemmenden Effekt (10- bis 40mal stärker als Kortisol) und eine starke lokale Wirkung an Haut und Schleimhäuten (angeblich 300- bis 500mal stärker als Kortisol) besit- zen soll (21, 43).
Bei schwer traktablen Bronchialob- struktionen beginnt rian mit einer täglichen oralen Applikation von Kortikosteroiden: initial 20 bis 50 mg Prednisolon-Äquivalent für 3 Tage, dann Reduktion im Abstand von 3 bis 5 Tagen um je 5 bis 10 mg bis auf die Erhaltungsdosis von etwa 7 bis 10 mg; nach 3 bis 5 Wochen wird
das Präparat versuchsweise abge- setzt. Durch die Inhalation von Be- clometason läßt sich die erforderli- che systemische Kortikosteroid- Dosis um etwa 5 bis 10 mg Predni- solon-Äquivalent verringern (25, 26, 50, 51).
Unspezifische Reizungen der Atem- wege erfordern gelegentlich eine Verminderung der Beclometason- Dosis. Dem Auftreten einer oropha- ryngealen Candidiasis kann durch regelmäßiges Ausspülen des Mun- des vorgebeugt werden.
Im Gegensatz zur systemischen Be- handlung mit Kortikosteroiden führt das inhalativ verabreichte Beclome- tason selten und nur nach hoher Do- sierung (> 1 mg pro die) zu einer Suppression der Hypothalamus-Hy- pophysen-Nebennierenrinden-Funk- tion (16, 21, 25).
Für Patienten, die gelegentlich eine Stoßbehandlung benötigen oder zu
a) Exogen allergisches Asthma bronchiale
b) Intrinsic Asthma, irritative und toxisch bedingte Asthmaformen
c) Belastungsinduziertes Asthma bronchiale (Exercise-induced Asthma)
d) Status asthmaticus
— Cromoglykat*)
— ß2-Sympathikomimetika +Cromoglykat
— ß,-Sympathikomimetika +Cromoglykat
+Aminophyllin
— ß 2-Sympathikomimetika +Aminophyllin +Ipratropiumbromid +Ketotifen
+Beclometason
— ß2-Sympathikomimetika +Cromoglykat
+Aminophyllin +Beclometason +Kortikosteroide System
— ß2-Sympathikomimetika
— ß,-Sympathikomimetika +Aminophyllin
— ß2-Sympathikomimetika +Aminophyllin + lpratropiumbromid - N-SYmpathikomimetika
+Aminophyllin +Ipratropiumbromid +Beclometason
— ß2-Sympathikomimetika +Aminophyllin +Ipratropiumbromid +Kortikosteroide system.
— (3 2-Sympathikomimetika (32-SYmpathikomimetika +Aminophyllin
— ß,-Sympathikomimetika +Aminophyllin +Cromoglykat +Ipratropiumbromid
— Aminophyllin (i. v.) +ß,-Sympathikomimetika +Kortikosteroide i. v.
+Sekretolytika (+Sedativa) +Flüssigkeitszufuhr +Sauerstoffzufuhr einer unzuverlässigen Medikamen-
teneinnahme neigen, hat sich die i. m. Injektion von Depot-Präparaten mit 40 mg Triamcinolon-Kristallsus- pension eingeführt. Die Einwände seitens der Endokrinologen wegen der Beeinflussung des zirkardianen Rhythmus der endogenen Kortisol- produktion und der seltenen Fettge- websnekrosen an der Injektionsstel- le werden aufgrund der praktischen Erfahrung von zahlreichen Pulmo- nologen nur als relative Gegenindi- kation beurteilt. Insbesondere kann hierdurch die Steroiddosis erheblich eingespart werden.
Nicht selten gelingt es mit einer oder zwei Injektionen, eine hartnäckige asthmatische Folgereaktion nach ei- nem Bronchialinfekt dauerhaft zu beheben.
Im Status asthmaticus werden 80 bis 250 mg Prednisolon-Äquivalent i. v.
gegeben. Bekannt ist der um mehre- re Stunden verzögerte Wirkungsein- tritt der Kortikosteroide. Er erfordert wirksame, anderweitige Sofortmaß- nahmen.
Die zahlreichen Nebenwirkungen der Kortikosteroide bedingen eine
strenge Indikation; verwiesen sei vor allem auf die diabetische Stoffwech- selentgleisung, auf Wachstumsstö- rungen im Kindesalter, auf die Osteoporose und auch auf Neben- nierenrindenversagen bei zu ra- schem Absetzen der Medikation.
Der Wirkmechanismus der Kortiko- steroide beruht unter anderem auf der Beseitigung beziehungsweise der Vorbeugung einer Tachyphyla- xie der ß 2-Rezeptoren, einer cAMP- unabhängigen Inhibition der Media- torenfreisetiung aus den Mastzel- len, einer Synthesehemmung von
„slow reacting substance of anaphy- laxis" (SRS-A) und von Prostaglan- dinen sowie auf den antientzünd- lichen und antiexsudativen Effek- ten (24).
Nach neueren Untersuchungen ge- langt das Kortikoidmolekül mittels eines Protein-Carriers in den Zell- kern und löst dort über eine Inakti- vierung eines Repressorgens die Synthese eines ß-Rezeptor-Proteins aus, das für die Bronchodilatation und das verbesserte Ansprechen auf ß 2-Sympathikonnimetika nach Korti- kosteroidgabe verantwortlich zu sein scheint (24).
3. Wichtige zusätzliche therapeutische Maßnahmen Um die Expektoration des im allge- meinen zähen Bronchialsekrets zu erleichtern, sind Gaben von Sekreto- lytika (zum Beispiel Bromhexin 3mal 8 bis 16 mg oder die Weiterentwick- lung Ambroxol 3 x 30 mg), eine reichliche Flüssigkeitszufuhr, auch das Anfeuchten der Bronchial- schleimhaut durch Aerosol und me- dikomechanische Maßnahmen an- gezeigt.
Die häufig zu beobachtenden be- gleitenden oder das Krankheitsbild sogar auslösenden bakteriellen Atemwegsinfekte erfordern eine ge- zielte antibiotische Behandlung, ge- gebenenfalls eine Sanierung von In- fektionsherden (Fokussuche).
Bei dem häufigen Vorhandensein ei- ner zentralnervösen Übererregbar- keit und psychischer Teilkomponen- ten in der multifaktoriellen Ätiologie der Asthmaerkrankung sind psycho- therapeutische Maßnahmen und Se- dativa hilfreich. Die Sedierung muß vorsichtig erfolgen; es besteht die Gefahr einer zentralen Atemdepres- sion, die sich auf die krankheitsbe-
Tabelle 4: Schemata zur medikamentösen Therapie des Asthma bronchiale
*) Prophylaxe bei geringer bis mittelgradiger Sensibilisierung
0,8- 0,7- (7) 0,6- -7 0,5- e 04- 0,3- cr co
0,2-
0,9 % NaCI 1,25mg Salbutamol
—I
0,125 mg Fenoterol 0,0625mgIpratropiumbromid
60 120 240 3Ö0 340min
nach Inhalation 0
Darstellung 6: Bronchodilatatorische Wirkung von 1,25 mg Salbutamol und von 0,125 mg Fenoterol mit 0,0625 mg Ipratropiumbromid im Vergleich zu Plazebo (0,9% NaCI) bei sechs Patienten mit chronischem Asthma bronchiale (Doppel- blindversuch). Angegeben ist die zeitliche Änderung des Atemwiderstands (Mittelwert und Standardabweichung des Mittelwerts in den drei Versuchsreihen [Einzelheiten siehe Text])
dingte hypoxische Schädigung auf- pfropft und letal enden kann.
Digitalis-Präparate sollten bei Zei- chen einer kardialen Insuffizienz verabreicht werden.
Der schwere Status athmaticus er- fordert zusätzlich die Inhalation er- höhter Sauerstoffkonzentrationen, gegebenenfalls das Absaugen des zähen Bronchialsekretes und eine Bronchiallavage sowie bei zuneh- mender Hypoxämie eine Intubation und Beatmung.
Zusammenfassung
Aufgrund der klinischen Erfahrun- gen an mehr als 1500 Asthmakran- ken in den letzten drei Jahren und experimentell angelegter Therapie- studien mit Messung des Atemweg- widerstandes nach bronchialen Pro- vokationen stellt sich die im einzel- nen erörterte neuzeitliche Therapie des Asthma bronchiale wie folgt dar:
1. An den individuellen, pathogene- tischen Faktoren orientierte kausale
Therapie:
1.1. Elimination des Asthma auslö- senden Agens: Allergene (zum Bei- spiel Wohnungssanierung, Abschaf- fung von Haustieren, Meidung von
Berufsallergenen), irritativ oder to- xisch wirkende Inhalationsstoffe, Nahrungsmittelbestandteile (Kon- servierungsstoffe, Farbstoffzusätze) und/oder (3-Rezeptoren-Blocker.
1.2. Hyposensibilisierung bei gesi- cherter allergischer Reaktion vom Typ 1.
2. Symptomatische Therapie An erster Stelle stehen nach unseren Erfahrungen die Beta 2-Sympathiko- mimetika bei allergischen, irritati- ven, toxischen und belastungsin- duzierbaren Asthmaerkrankungen.
Ergänzend kommen Aminophyllin, Sekretolytika, Ipratropiumbromid und Ketotifen hinzu. Cromoglykat wirkt prophylaktisch bei allergenbe- dingten asthmatischen Sofort- und verzögerten Reaktionen und etwas schwächer beim exercise-induced Asthma.
3. Als ergänzende Therapiemaßnah- men sind je nach Lage des Falles nötig: Antibiotika, Sedativa, Physio- therapie, Psychotherapie.
4. Bei Versagen der genannten Schritte sowie bei lebensbedrohli- chen Asthmaanfällen ist die zusätzli- che Verabreichung von Kortikoste- roiden erforderlich.
Literatur
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Anschrift der Verfasser:
Professor Dr. med. Günter Fruhmann Dr. med. Xaver Baur
Abteilung für Pulmonologie Medizinische Klinik I Klinikum Großhadern Marchioninistraße 15 8000 München 70
