MEDIZIN AKTUELL
Neues zur Pathogenese,
Diagnose und Therapie des Asthma bronchiale
Helgo Magnussen
Definition
Das Asthma ist eine chronische, entzündliche Erkrankung der Atem- wege, an der viele Zellen einschließ- lich Mastzellen und eosinophiler Granulozyten beteiligt sind. Bei prä- disponierten Personen führt diese Entzündung zu Symptomen, die ge- wöhnlich mit einer Atemwegsob- struktion einhergehen. Die Atem- wegsobstruktion ist meist spontan oder durch Behandlung reversibel und verursacht eine Zunahme der Empfindlichkeit der Atemwege auf eine Vielzahl von Stimuli (16). Diese Definition ist hilfreich, da sie die Schlüsselbegriffe Entzündung, Ver- engung und Überempfindlichkeit der Atemwege enthält.
Symptome
Die Symptome des Asthma sind Husten, Luftnot und Auswurf, die einzeln und in unterschiedlicher Kombination auftreten können. Die- se Beschwerden kommen nicht nur beim Asthma vor, sie weisen aber ei- ne charakteristische tageszeitliche Schwankung auf und sind häufig mit auslösenden Faktoren verbunden.
Husten in den frühen Morgenstun- den ist daher ein ebenso wegweisen- des Zeichen für ein Asthma wie Luft- not nach Allergenexposition (5).
Entzündung der Atemwege
Im Sputum asthmatischer Pa- tienten finden sich vermehrt eosino- phile und neutrophile Granulozyten (20), wobei eine inverse Beziehung zwischen Eosinophilenprodukten und Lungenfunktionsparametern be- obachtet wurde (25). Die Bedeutung der Sputumanalyse für das Verständ-
Das Asthma bronchiale ist eine chro- nische Erkrankung, die in jedem Le- bensalter vorkommt. Trotz des besse- ren Verständnisses der Pathogenese sowie der Entwicklung wirksamer Be- handlungskonzepte wird weltweit mit einer Zunahme der Morbidität und Mortalität des Asthma gerechnet (17).
Im Kindesalter rechnet man in Deutschland mit einer Prävalenz von etwa fünf Prozent (17), Zahlen für das Erwachsenenalter fehlen bislang für Deutschland völlig und werden in Kürze aus einer EG-weiten Untersu- chung vorliegen. Erste Zwischener- gebnisse zeigen, daß in Hamburg et- wa 9,6 Prozent der Befragten im Al- tersbereich zwischen 20 und 44 Jah- ren über nächtliches Aufwachen mit einem Engegefühl klagen, 3,4 Prozent nehmen Asthmamedikamente (18).
nis der klinischen Verläufe und der Pathogenese des Asthma ist jedoch erst in jüngerer Zeit wiederentdeckt worden.
Die schonende Durchführung der flexiblen Bronchoskopie in örtli- cher Betäubung (26) hat die Möglich- keit eröffnet, die Morphologie der Schleimhaut der Atemwege sowie die zelluläre und nicht zelluläre Zusam- mensetzung der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit zu studieren.
Krankenhaus Großhansdorf
Zentrum für Pneumologie und Thoraxchir- urgie
(Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. H. Mag- nussen)
LVA Freie und Hansestadt Hamburg
Atemwegsschleimhaut
Die Schleimhaut der Atemwege zeigt bereits bei leichten Formen des Asthma eine vermehrte Infiltration mit Entzündungszellen (6). Obwohl verschiedene Autoren ein variables Muster der entzündlichen Atem- wegsreaktion beschrieben haben (14), lassen sich meist eine Vermeh- rung der eosinophilen Granulozyten (3), eine Abschilferung der Epithe- lien (6) und eine subepitheliale Fi- brose (9) nachweisen.
Bronchoalveoläre Lavage Zur Durchführung der broncho- alveolären Lavage (BAL) okkludiert das Bronchoskop einen Subsegment- bronchus (5. Generation), so daß das Spülvolumen von meist 100 ml die Oberfläche aller distal der Okklusion gelegenen Atemwege erreicht (6. bis 23. Generation). Da die erreichte al- veoläre Oberfläche um drei bis vier Zehnerpotenzen größer ist als die Oberfläche des gespülten Atemwegs- lumens, repräsentieren die zurückge- wonnenen zellulären und nicht zellu- lären Elemente im wesentlichen den alveolären Bereich.
Das Zellmuster der BAL des Asthmatikers zeigt ebenfalls eine Vermehrung eosinophiler Granulo- zyten (7). Die BAL erlaubt neben der Bestimmung des Zellbildes das Stu- dium der Aktivierung, Regulation und Zell-Zell-Interaktion (11) sowie die Messung von Mediatoren und Cy- tokinen.
Funktion der Atemwege
Verengung der Atemwege Die obstruktive Ventilationsstö- rung, die teilweise oder ganz reversi- bel ist, ist ein charakteristisches funk- tionelles Merkmal für das Asthma.
Die Verengung der Atemwege kann mit dem peak-flow-Meter, der Spiro- Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 34/35, 30. August 1993 (31) A1-2243
Beschwerden peak-flow-Messung Schweregrad
— Kurzdauernd
< 1-2 x /Woche
—Nächtliche Symptome
< 2 x /Monat
—Zwischenzeitlich asymptomatisch
— PEF > 80% Soll
—Tagesschwankung < 20%
—PEF normal nach Bron- chodilatator
Leicht
— Exazerbationen
> 1-2 x /Woche
—Nächtliche Symptome
> 2 x /Monat
—[32-Agonist fast täglich erforderlich
—PEF 60-80% Soll
—Tagesschwankung 20-30%
—PEF normal nach Bron- chodilatator
Mäßig
— Häufige Exazerbationen
— Ständige Symptome
—Häufige nächtliche Symptome
—Körperliche Aktivität eingeschränkt
—Stationäre Asthma- therapie im Vorjahr
—Früherer Status asthmaticus
—PEF < 60%
—Tagesschwankung > 30%
—PEF trotz Therapie ein- geschränkt
Schwer
Tobelle 1: Asthma-Schweregrad-Einteilung
nach (16)
p. o. = per os, p. i. = per inhalationem MEDIZIN
metrie, der Ganzkörperplethysmo- graphie und weiteren Verfahren ab- geschätzt werden (19). Die obstrukti-.
ve Ventilationsstörung muß stets ob- jektiviert werden, da die Intensität der Symptome und die Auskultati- onsbefunde (22) nur eine lockere Be- ziehung zur funktionellen Störung aufweisen.
Die Kontraktion der Atemwegs- muskulatur verengt die Atemwege.
Ein Defekt der Struktur oder der Kontraktion-Relaxation der glatten Atemwegsmuskulatur ist vermutlich nicht die alleinige Ursache des Asth- ma (10). Die Verdickung der Atem- wegswände wird durch Infiltration von Entzündungszellen, Schleim- hautödem, Muskelhypertrophie, sub- epitheliale Fibrose und Hyperplasie der Schleimdrüsen bewirkt. Die Ver- dickung der Atemwegswände führt dazu, daß im Vergleich zu gesunden Atemwegen das gleiche Maß der Muskelkontraktion eine stärkere obstruktive Ventilationsstörung nach sich zieht (15).
Überempfindlichkeit der Atemwege
Die Atemwege asthmatischer Patienten zeichnen sich weiterhin da- durch aus, daß sie eine gesteigerte Bereitschaft haben, auf zahlreiche allergische und nicht-allergische Rei- ze mit einer Verengung zu reagieren (12). Dieses Phänomen wird als Überempfindlichkeit der Atemwege (airway hyperresponsiveness) be- zeichnet. Die Überempfindlichkeit der Atemwege setzt keine obstrukti- ve Ventilationsstörung voraus. Dies bedeutet, daß auch bei regelrechter Lungenfunktion eine Überempfind- lichkeit nachgewiesen werden kann.
Dies ist für die Diagnose und Diffe- rentialdiagnose des Asthma von gro- ßer Bedeutung. Die Überempfind- lichkeit kann mit Hilfe der inhalati- ven Provokation gemessen werden.
Meist wird die Konzentration oder Menge von Histamin oder Metha- cholin bestimmt, die eingeatmet wer- den muß, um zum Beispiel den Atemstoß (FEV i 0) um 20 Prozent gegenüber dem Äusgangswert zu er- niedrigen. Der Tonus und die Emp- findlichkeit der Atemwege unterlie- gen physiologischen Tag-Nacht- (zir- kadianen) Schwankungen. Diese
AKTUELL
Rhythmik führt dazu, daß in den frü- hen Stunden (zwischen vier und sechs Uhr) Tonus und Empfindlich- keit der Atemwege zunehmen. Beim Asthma ist dieser zirkadiane Verlauf krankhaft übersteigert, so daß der Atemstoß oder der peak-flow-Wert als Maß des Tonus der Atemwege _neist um mehr als 20 Prozent (häufig wesentlich stärker) gegenüber den
Beziehung
Funktion - Entzündung Die funktionellen Besonderhei- ten der Atemwege beim Asthma beru- hen im wesentlichen auf der Infiltrati- on der Atemwege mit Entzündungs- zellen. Die asthmatische Entzündung kann jedoch nicht zur Verlaufsbeob- achtung herangezogen werden, da wiederholte Bronchoskopien im klini- schen Alltag nicht zumutbar sind.
Die Sputumanalyse wäre prinzi- piell geeignet, jedoch gelingt es nur bei einem Teil der Patienten, Sputum
besten Tageswerten vermindert ist.
Eine analoge Zunahme der Empfind- lichkeit der Atemwege wird beobach- tet (2). Der krankhafte zirkadiane Rhythmus mit seinen funktionellen Konsequenzen erklärt — möglicher- weise in Verbindung mit dem Ent- zündungskonzept — die nächtlichen Beschwerden beim Asthma (noctur- nal asthma) (1).
zu gewinnen. Die zirkadianen Schwankungen des Tonus der Atem- wege korrelieren jedoch mit dem Grad der entzündlichen Infiltration der Atemwegsschleimhaut, so daß leicht meßbare Größen wie peak-flow und Atemstoß zur Abschätzung der morphologischen Besonderheiten herangezogen werden können (4).
Auslösende Faktoren Eine Vielzahl von allergischen und nicht-allergischen Faktoren
A1 -2244 (32) Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 34/35, 30. August 1993
MEDIZIN
(Trigger) können asthmatische Be- schwerden auslösen. Es ist sinnvoll, zwischen Triggern zu unterscheiden, die die Entzündung der Atemwege einleiten oder verstärken (Allergene, chemische Irritantien, Ozon, virale Infekte) und jenen Triggern, die die Atemwege verengen, ohne eine zu- sätzliche entzündliche Reaktion zu bewirken (körperliche Belastung, kalte Luft, psychische Reize).
In den meisten Ländern hat sich das Spektrum der Luftbelastung so- wohl in den Innen- als auch in den Außenräumen geändert. Für die in- dustrialisierten Länder ist vermutlich die Innenraumbelastung von beson- derer Bedeutung, da wir uns die mei- ste Zeit in Gebäuden aufhalten. Die klimatischen Besonderheiten und unsere Wohnverhältnisse haben zu einer Zunahme der Hausstaubmil- benbelastung geführt (23). Es ist da- her gut vorstellbar, daß die Zunahme der asthmatischen Erkrankungen ebenso Spiegel unserer Wohnver- hältnisse mit Milben (21) und Mikro- organismen (8) wie Folge der Luft- verschmutzung unserer Außenluft (13) sein kann.
Behandlungsplan
Die erweiterten Kenntnisse über die funktionellen Besonderheiten, die spezifische asthmatische Entzün- dung sowie die Bedeutung auslösen- der Faktoren hat das Verständnis der Erkrankung beträchtlich erweitert und Eingang in ein umfassendes Be- handlungskonzept gefunden, welches kürzlich von 18 Experten*) aus elf Ländern vorgelegt wurde (16).
Das Ziel der Asthmabehandlung ist die Verbesserung der Lebensqua- lität. Hierzu dient die ständige Kon- trolle der Symptome, die Vermei- dung von Exazerbationen, das Errei- chen einer normalen Lungenfunkti- on, die Aufrechterhaltung normaler körperlicher Aktivität und die Ver- meidung von Therapienebenwirkun- gen. Dieses Ziel kann durch einen Behandlungsplan erreicht werden, der sich an sechs Schwerpunkten ori- entiert.
*) Der Autor war Mitglied der Experten- gruppe
AKTUELL
Tabelle 2: Asthma-Dauertherapie — Stufenplan
Stufe 1: leicht
Kurzwirksame 13 2-Agonisten bei Bedarf = < 3 x /Woche Kurzwirksame I3 2-Agonisten oder DNCG vor Anstrengung oder Allergenexposition
Stufe 2: mäßig
Inhalative antientzündliche Medikation
— Steroide 200-500 pig oder DNCG bzw. Nedocromil (Kinder: DNCG)
— Evtl. Steroide bis 750 tg oder bei nächtlichen Symptomen langwirksame Bronchodilata- toren
und
kurzwirksame I3 2-Agonisten bei Bedarf ( = < 4 x /Tag)
Stufe 3: mäßig
Inhalative Steroide 800-1000 lig und
Theophyllin, retardiert, p. o., oder 3 2-Agonisten p. o., oder langwirkende [3 2-Agonisten p.
evtl. Anticholinergika p. i.
und
kurzwirksame [3 2-Agonisten bei Bedarf ( = < 4 x /Tag)
Stufe 4: schwer
Inhalative Steroide 800-1000 iLlg und
Theophyllin, retardiert, p. o., und/oder [3 2-Agonisten, p. o., oder langwirkende f3 2-Agonisten p. i., evtl. Anticholinergika p. i.
und
orale Steroide (jeden 2. Tag oder einmal täglich)
und
kurzwirksame I3 2-Agonisten bei Bedarf ( = < 4 x /Tag)
nach (16)
p.o. = per os, p.i. = per inhalationem
• Schule Deinen Patienten, um ei- ne Partnerschaft in der Asthmabe- treuung zu entwickeln.
Die Motivation des Patienten wird durch das offene Arzt-Patient- Gespräch, die gemeinsame Erstel- lung eines Behandlungsplanes (An-
leitung zur Selbstbehandlung) und die Einbeziehung der Familie erhöht.
• Bestimme und kontrolliere den Schweregrad des Asthma mit objekti- ven Daten der Lungenfunktion.
Die Spirometrie soll für die an- fängliche und fortlaufende Befund- kontrolle aller Patienten mit Asthma bronchiale eingesetzt werden. Ein häuslich geführtes peak-flow-Proto- koll kann vor allem in der anfängli- chen Betreuungsphase sinnvoll sein.
Lungenfunktionsmessungen sind un- abdingbare Bestandteile der statio- nären Behandlung von Asthmaex- azerbationen.
• Vermeide oder kontrolliere Asth- maauslöser.
Die Kontrolle der Umgebung des Patienten stellt einen wichtigen präventiven Faktor dar. Die gezielte Vermeidung von Asthmaauslösern kann die Beschwerden vermindern, den Bedarf an Medikamenten sen- ken und die Überempfindlichkeit der Atemwege günstig beeinflussen.
13
Entwickle einen Behandlungs- plan für die dauerhafte Betreuung.Die Behandlung des Patienten muß individuell erfolgen. Dem unter- schiedlichen Schweregrad der Er- krankung wird ein Stufenschema der medikamentösen Behandlung ge- recht. Dem Patienten kann die Dyna- mik seines Krankheitsverlaufes ver- anschaulicht werden, indem ein farb- lich unterlegtes Zonensystem zur Be- handlung des Asthma bronchiale empfohlen wird. Die Farben orien- tieren sich an der Verkehrsampel (grün, gelb, rot) und ergeben sich aus der Intensität der Symptome und der Einschränkung der Lungenfunktion.
Jeder Behandlungszone ist eine be- stimmte Therapieempfehlung zuzu- ordnen.
(;) Erstelle Pläne für die Behandlung von Exazerbationen.
Exazerbationen des Asthma bronchiale spiegeln in der Regel ein Versagen der Dauerbehandlung wi- der oder sind auf die Exposition ge- genüber einer Noxe zurückzuführen.
Der Patient benötigt daher einen schriftlichen Plan zur frühzeitigen Erkennung der Verschlechterung seiner Krankheit.
O Sorge für regelmäßige Verlaufs- kontrollen.
Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 34/35, 30. August 1993 (33) A1-2245
MEDIZIN
Patienten mit Asthma bronchia- le benötigen die regelmäßige Über- wachung und Unterstützung durch einen Arzt, der über ein besonderes Wissen der Krankheit verfügt.
Einteilung des
Asthmaschweregrades
Der sinnvolle Einsatz der medi- kamentösen Maßnahmen setzt eine Einteilung des Asthmaschweregra- des voraus. In Tabelle 1 sind Vor- schläge zusammengefaßt, die auf der Häufigkeit und Intensität der Be- schwerden sowie dem Ergebnis der peak-flow-Messungen (PEF) beru- hen.
Die Medikamente
Ziel der medikamentösen Be- handlung ist die Erweiterung der Atemwege und der Schutz vor einer Obstruktion. Die Therapie beinhal- tet antiinflammatorische und bron- chodilatatorische Medikamente. An- tiinflammatorische Medikamente sind in der Lage, die Entwicklung der Entzündung im Bereich der Atemwe- ge zu unterbrechen. Sie haben daher eine prophylaktische Wirkung. Bron- chodilatatoren erweitern die Atem- wege, indem die glatte Muskulatur relaxiert wird. Dies führt zu einem Rückgang der akuten Beschwerden.
Bronchodilatatoren vermindern je- doch nicht die entzündlichen Verän- derungen in den Atemwegen und die damit verbundene Überempfindlich- keit.
Antiinflammatorische Substanzen
Die Kortikosteroide sind die derzeit wirksamsten antientzündli- chen Substanzen in der Behandlung des Asthma bronchiale. Sie können parenteral, oral oder per Inhalation verabreicht werden. In der Dauerbe- handlung der Erkrankung sollte stets die inhalative Anwendung angestrebt werden. Sie ist eine sichere und wirk- same Behandlungsform. Dinatrium- cromoglycinsäure (DNCG) ist eben- so wie Nedocromil ein nicht-steroida- les, topisches, antiinflammatorisch
AKTUELL / FÜR SIE REFERIERT
wirksames Medikament, welches sich insbesondere zur Behandlung der leichten und mäßiggradigen Form des Asthma bronchiale eignet.
Bronchodilatatorische Substanzen
Zu den bronchodilatatorisch wirksamen Substanzklassen gehören die Beta-Sympathomimetika, die Methylxanthine sowie die Anticho- linergika. Die Beta-Sympathomime- tika sollten stets inhaliert werden, sie sind die Therapie der Wahl bei der akuten asthmatischen Exazerbation.
In der Dauerbehandlung des Asthma sollten die inhalativen Beta 2-Sympa- thomimetika bei Bedarf eingesetzt werden, da neuere Untersuchungen vermuten lassen, daß die regelmäßi- ge Anwendung einen ungünstigen Einfluß auf den Asthmaverlauf ha- ben kann.
Der Stellenwert der langwirksa- men Beta-Sympathomimetika For- moterol und Salmeterol in der Dau- ertherapie ist noch nicht eindeutig geklärt (24). Dennoch kann davon ausgegangen werden, daß insbeson- dere die Behandlung von nächtlichen Atembeschwerden durch die lang- wirksamen Beta 2-Sympathomimetika verbessert wird.
Theophyllin ist das hauptsäch- lich benutzte Methylxanthinderivat in der Asthmatherapie. Die broncho- dilatatorische Wirkung ist geringer als die der Beta 2-Sympathomimetika, während die antientzündliche Wir- kung der Methylxanthine geringer ist als die der Kortikosteroide. Die The- rapie mit Methylxanthinen geht mit Nebenwirkungen einher und erfor- dert eine sorgfältige Therapieüber- wachung. Daher werden die Methyl- xanthine in der Regel nach den inha- lativen Kortikosteroiden und den in- halativen Beta r Sympathomimetika eingesetzt.
Die inhalativen Anticholinergika (zum Beispiel Ipratropiumbromid) blockieren die postganglionischen ef- ferenten Bahnen des Vagus. Der Stellenwert des Ipratropiumbromid in der Dauertherapie des Asthma bronchiale ist bisher nicht belegt.
Dennoch ist es eine geeignete bron- chodilatatorische Substanz, die alter- nativ zu Beta,-Sympathomimetika eingesetzt werden kann.
Stufenplan des Asthma bronchiale
Der Stufenplan zur Behandlung des chronischen Asthma bronchiale ist in Tabelle 2 wiedergegeben. Die in Tabelle 2 angegebenen Medikamente und Dosierungen sind als Richtlinie zu verstehen, die dem individuellen Bedarf des Patienten angepaßt wer- den müssen.
Deutsches Arzteblatt
90 (1993) A 1 -2243-2246 [Heft 34/35]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über den Verfasser.
Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Helgo Magnussen Krankenhaus Großhansdorf Wöhrendamm 80
22927 Großhansdorf
Weniger Schmerzen durch Rauchen?
In einer randomisierten Cross- over-Studie überprüften die Untersu- cher die Hypothese, ob Rauchen ei- nen Einfluß auf die Schmerzwahr- nehmung hat. Am Unterarm der Pro- banden wurden Stromstöße steigen- der Intensität appliziert.
Nach Genuß nur einer Zigarette (0,6 mg Nikotin) zeigte sich bei allen Probanden eine signifikante Erhö- hung sowohl der Reizschwelle als auch der Schmerzschwelle. Die Auto- ren folgern, daß neben der bereits be- kannten verschlechterten peripheren Durchblutung nach Nikotingenuß möglicherweise auch die in der Studie nachgewiesene verzögerte Schmerz- wahrnehmung der Nikotin-induzier- ten Ischämie eine 'Rolle für das Auf- treten von Schäden spielt. acc
Ernst, E., T. Saradeth, A. Liederer: The analgesic effect of smoking — a potential- ly dangerous consequence of nicotine consumption. J. Smoking-Related Dis.
1993; 4 (2), 87-90
Prof. Ernst, Abt. f. Physikalische Medi- zin und Rehabilitation, Universitätskran- kenhaus, Währinger Gürtel 18-20, A 1090 Wien, Österreich
A1-2246 (34) Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 34/35, 30. August 1993
