Archiv "Schweres Asthma bronchiale: Mepolizumab könnte sich für eine Subgruppe eignen" (13.02.2015)

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A 282 Deutsches Ärzteblatt

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13. Februar 2015 Selbst ohne opportunistische okulä-

re Infektionen wie die Cytomega- lievirus-Retinitis haben HIV-positi- ve Patienten häufig Sehstörungen, auch unter antiretoviraler Therapie.

Sie sind auf eine neuroretinale Stö- rung zurückzuführen. Bei Obduk- tionen von Aidspatienten ist wie- derholt ein Verlust und eine Dege- neration von Axonen in der Netz- haut gefunden worden. Die Häufig- keit wurde bislang auf etwa 10 % der Aidspatienten geschätzt.

Für eine große Studie zur oph- thalmologischen Manifestation von HIV-Infektionen wurden 1 822 Aidspatienten im Zeitraum 1998 bis 2011 rekrutiert. Ausschlusskriteri- um waren okuläre Infektionen oder Trübungen am Auge. Die ophthalmologische Evaluierung wies bei 294 (16 %) von ihnen die HIV-asso-

ziierte neuroretinale Störung nach.

Besonders häufig davon betroffen waren Frauen und afroamerikani- sche Patienten. Weitere Risikofak- toren waren Hepatitis-C-Infektion, eine niedrige CD4+ T-Zellzahl – bei

< 100/µl verdoppelt sich die Wahr- scheinlichkeit eines Netzhautscha- dens – und erhöhte Viruslast. Aids- patienten mit der HIV-assoziierten neuroretinalen Störung hatten ge- genüber jenen ohne diese Augenbe- teiligung eine um 70 % erhöhte Mortalität, ohne dass die Ursachen für die höhere Sterblichkeit bekannt wären. Das Risiko ist für eine beid- seitige Erblindung bei Aidspatien- ten mit neuroretinaler Erkrankung um den Faktor 5,9 erhöht. Auf län- gere Zeiträume extrapoliert ermit- telte die Studiengruppe eine kumu- lative Inzidenz der neuroretinalen HIV-ASSOZIIERTE OPHTHALMOLOGISCHE ERKRANKUNGEN

Netzhautschaden ist mit erhöhter Mortalität assoziiert

Bei den meisten Patienten mit Asth- ma bronchiale lässt sich die Erkran- kung durch eine Kombination aus inhalativen Kortikosteroiden (ICS) und langwirksamen Beta-Mimetika (LABA) kontrollieren. Ein kleiner Teil der Patienten weist aber den- noch weiter Asthmasymptome auf.

Sie müssen regelmäßig orale Gluco- corticoide einnehmen, deren dauer- hafter Einsatz mit schweren Neben- wirkungen assoziiert ist. Zwei neue Arbeiten zeigen, dass diese Patien- ten von dem monoklonalen Antikör- per Mepolizumab profitieren. Er in- aktiviert Interleukin-5, ein Zytokin, das eosinophile Granulozyten in das bronchopulmonale Kompartment lockt und dort aktiviert. In einer Stu- die erhielten 576 Patienten mit un- kontrolliertem Asthma und Hinwei- sen auf eine eosinophile Inflammati- on entweder 75 mg Mepolizumab i. v., 100 mg Mepolizumab s. c. oder Placebo (alle 4 Wochen, 32 Wo- chen lang) (1). Im Vergleich zu Pla- cebo sank die Exazerbationsrate unter Mepolizumab i. v. um 47 % (95-%-Konfidenzintervall [KI]:

29–61) und unter Mepolizumab s. c.

um 53 % (95-%-KI: 37–65) (p < 0,001 für beide). In Woche 32 war die Einsekundenkapazität (for- ciertes expiratorisches Volumen, FEV1) im Vergleich zu Placebo unter Mepolizumab i. v. um 100 mL (p = 0,02) und unter Mepolizumab s. c. um 98 mL (p = 0,03) angestie- gen. In einer weiteren Studie mit 135 Patienten wurde untersucht, ob sich durch die Gabe von Mepolizu- mab orale Glucocorticoide einspa- ren lassen (2). Verglichen wurden 100 mg Mepolizumab s. c. (alle 4 Wochen, 20 Wochen lang) mit Pla- cebo. Bei den mit Mepolizumab be- handelten Patienten konnte die Glu- kokortikoiddosis 2,39-mal häufiger reduziert werden als in der Pla - cebogruppe (95-%-KI: 1,25–4,56;

p = 0,008) – im Median um 50 %. In der Placebogruppe war keine Dosis-

reduktion möglich (p = 0,007). Trotz verringerter Glukokortikoiddosis hatten Patienten unter Mepolizumab eine im Vergleich zu Placebo um 32 % reduzierte jährliche Exazerbations- rate (1,44 vs. 2,12; p = 0,04).

Fazit: „Mepolizumab ist ein thera- peutischer Fortschritt, jedoch nur bei Patienten mit schwerem eosino- philen Asthma, bei denen einfache- re und kostengünstigere Therapie- maßnahmen versagen“, kommen- tiert Prof. Dr. med. Tobias Welte, Direktor der Klinik für Pneumolo- gie der Medizinischen Hochschule Hannover. „Dies betrifft nur einen Teil der schweren Asthmatiker, insgesamt weniger als 1 % aller Asth- matiker“, erläutert Welte. „Mono- klonale Antikörper verändern die Asthmatherapie radikal. Künftig wird eine hohe Expertise im Um- gang mit Asthma nötig sein, um die richtige Therapie für den jeweiligen Patienten auszuwählen und einen Falscheinsatz dieser teuren Medi- kamente zu vermeiden.“ Nadine Eckert

1. Ortega HG, et al.: Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma.

N Engl J Med 2014; 371: 1198–207.

2. Bel EH, et al.: Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014; 371: 1189–97.

SCHWERES ASTHMA BRONCHIALE

Mepolizumab könnte sich für eine Subgruppe eignen

STUDIEN IM FOKUS

GRAFIK

Asthmaexazerbationsrate bei Patienten mit täglicher Glukokortikoidanwendung plus Mepolizumab oder Placebo

Anzahl der Exazerbationen (kumulativ)

70 60 50 40 30 20 10 0

Wochen 0

Placebo

modifiziert nach: N Engl J Med 2014; 371: 1189–97

4 8 12 16 20 24

Mepolizumab

M E D I Z I N R E P O R T

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13. Februar 2015 A 283 Störung von 22 % binnen fünf Jah-

ren nach Aidsdiagnose und von 51 % zwanzig Jahre nach Diagno- sestellung.

Fazit: Schädigungen der Neuroreti- na sind bei Aidspatienten einer gro- ßen Studie aus den USA zufolge mit 16 Prozent deutlich häufiger als bislang vermutet. Eine antiretovira- le Kombinationstherapie, die die Zahl der CD4+T-Zellen auf >

100/µl erhöht und die HIV-Replika- tion supprimiert, dürfte die Präva- lenz der Augenmanifestation der HIV-Infektion reduzieren, sie aber wohl nicht eliminieren, meinen die Autoren. Dr. med. Ronald D. Gerste

Jabs DA, et al.: Incidence and long-term outcomes of the human immunodefıciency virus neuroretinal disorder in patients with AIDS. Ophthalmology 2015,

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ophtha.

2014.11.009.

Bei perkutaner Koronarintervention (PCI) nach einem Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Erhöhung (STE- MI) gilt derzeit Bivalirudin als Anti- thrombotikum der Wahl. Wirksam- keit und Verträglichkeit wurden be- reits in mehreren Studien geprüft:

mit uneinheitlichen Ergebnissen.

Die Zulassungsstudie (1) für Bivali- rudin bei Patienten nach STEMI, war nach Aussage von Prof. Dr.

med. Axel Schlitt, Kardiologe und Chefarzt am Paracelsus Harz-Klini- kum Bad Suderode, unter ande- rem deshalb kritisch gewertet worden, weil die verwendete Dosis von unfraktioniertem Heparin (UFH;

100 IE/kg Körpergewicht) in Kom- bination mit GpIIb/IIIa-Inhibitoren nicht den üblicherweise verwende- ten Dosierungen von UFH ent- sprach. Dies habe in einer erhebli- chen Blutungsrate von UFH resul- tiert, zum Vorteil von Bivalirudin.

Ein weiteres Problem sei das schnel- le Abklingen der Wirkung von Biva- lirudin, das zu vermehrten intrakoro- naren Thrombosen führen kann (2–4). Daher wurden nun Bivaliru- din und UFH in der HEAT-PPCI- Studie (5) miteinander verglichen.

In die offene, randomisierte und kontrollierte Studie wurden Patien- ten mit STEMI aufgenommen, die als Herzinfarkt-Notfall angiogra- fiert wurden. Vor der Bildgebung wurden die Patienten in eine Grup- pe mit Heparin- (70 IE/kg) oder Bi- valirudintherapie (Bolus 0,75 mg/

kg; Infusion 1,75 mg/kg pro h) ran- domisiert. Das Studiendesign sah die Zustimmung der Patienten erst nach Randomisierung vor. Sie wurden 28 Tage beobachtet. Primärer Endpunkt war das Auftreten schwe- rer kardialer Ereignisse (MACE) binnen 28 Tagen. Außerdem wurde das Blutungsrisiko verglichen. In die finale Analyse wurden 1 812 Patienten einbezogen. In der Bivali- rudingruppe wurde bei 751/905 (83 %) Patienten und in der Hepa- ringruppe bei 740/907 (82 %) Pa- tienten eine primäre PCI durchge- führt. Vergleichbar häufig wurden GP-IIb/IIIa-Inhibitoren eingesetzt (13 % Bivalirudin, 15 % Heparin).

Der primäre Endpunkt trat bei 8,7 % (79/905) der Bivalirudinpa- tienten und 5,7 % (52/ 907) der He- parinpatienten auf (p = 0,01). Insbe- sondere Reinfarkte traten in der Bi- valirudingruppe mit 2,7 % häufiger auf als in der Heparingruppe mit 0,9 %. Sie waren in erster Linie auf

eine häufigere Stent-Thrombose unter Bivalirudin zurückzuführen (3,4 vs. 0,9 %, p = 0,001). Zu star- ken Blutungen kam es bei 3,5 % der Bivalirudin- und 3,1 % der Hepa- rinpatienten (p = 0,59).

Da circa 97 % der Patienten, die mit einem STEMI in dem behan- delnden Zentrum eingeliefert wurden, in die Studie aufgenommen wurden, entspricht sie weitgehend der Situation im Klinikalltag. In Kommentaren wird sie – trotz Kon- troversen – als insgesamt positiv bewertet. So wurde kritisiert, dass die Zustimmung der Patienten erst nach der Randomisierung eingeholt wurde, was als unethisch angesehen werden könnte. Dem gegenüber stehe jedoch, so die Autoren, die potenziell eingeschränkte Entschei- dungsfähigkeit von dringend be- handlungsbedürftigen Patienten.

Fazit: In einer Studie zum Vergleich zweier Gerinnungshemmer bei Pa- tienten mit primärer perkutaner Ko- ronarintervention traten unter He- parinbehandlung weniger häufig schwere ischämische Ereignisse auf als bei Bivalirudintherapie, dabei war die Blutungsrate unter Heparin nicht erhöht. „Die HEAT-PPCI-Stu- die zeigt eindrücklich, dass die im Klinikalltag verwendete Dosis von UFH nicht nur sicher und kosten- günstiger ist, sondern auch effektiver als Bivalirudin“, resümiert Schlitt. Dr. rer. nat. Susanne Heinzl

1. Mehran R, et al.: Bivalirudin in patients un- dergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction (HORIZONS-AMI):

1-year results of a randomised controlled trial. Lancet 2009; 374: 1149–59.

2. Kuchulakanti PK, et al.: Bivalirudin-associa- ted intracoronary thrombosis during gam- ma-brachytherapy and its experimental va- lidation in acute swine model. Catheter Car- diovasc Interv 2004; 62: 209–13.

3. Kuchulakanti PK, et al.: Brachytherapy and bivalirudin evaluation study-The BRAVES Trial. Am Heart J 2005; 150: 832–7.

4. Maegdefessel L, et al.: Comparison of bivalirudin, enoxaparin, and unfractionated heparin in preventing cardiac catheter thrombosis. Results of an in-vitro study. Thromb Haemost 2008; 100: 693–8.

5. Shahzad A, et al.: Unfractionated heparin versus bivalirudin in primary percutaneous coronary intervention (HEAT-PPCI): an open-label, single centre, randomised controlled trial. Lancet 2014; 384: 1849–58.

GRAFIK

Ereigniskurven für schwere kardiale Ereignisse bei Patienten mit perkutaner Koronarintervention unter Antikoagulanzien

Erreichen des primären Endpunkts (Anzahl)

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

Tage 0

Bivalirudin Heparin

modifiziert nach: Lancet 2014; 384: 1849–58.

ANTIKOAGULATION BEI PRIMÄRER KORONARINTERVENTION

Heparin ist effektiver als Bivalirudin

5 10 15 20 25 30