Archiv "Biologische Verfügbarkeit von Arzneimitteln bei verschiedenen Zufuhrwegen" (14.08.1975)

DEUTSCHES

ÄRZTEBLATT Zur Fortbildung Aktuelle Medizin

ÜBERSICHTSAUFSÄTZE:

Biologische Verfügbarkeit von Arzneimitteln

bei verschiedenen Zufuhrwegen EKG-Repetitorium

AUS DER PRAXIS — FÜR DIE PRAXIS:

Erfolgreiche Behandlung des Stotterns

mit Haloperidol

BRIEF

AN DIE REDAKTION

TECHNIK

IN DER MEDIZIN:

Ohroxymeter überwacht Sauerstoffsättigung des arteriellen Blutes Atemdruckkontrollgerät

In den letzten Jahren haben Fra- gen der biologischen Verfügbarkeit immer mehr an Bedeutung gewon- nen. Unter dieser Bezeichnung, auch kürzer „Bioverfügbarkeit" ge- nannt, versteht man das Ausmaß, mit dem ein Wirkstoff aus galeni- schen Zubereitungen (Tabletten, Dragees, Kapseln usw.) während der Magen-Darm-Passage freige- setzt und damit der Resorption zur Verfügung gestellt wird. Nur unter bestimmten günstigen Bedingun- gen ist eine „Invasion" möglich. In einem früheren Aufsatz, DEUT- SCHES ÄRZTEBLATT, Heft 20/

1974, Seite 1468, zum Thema

„Wechselwirkungen der Arzneimit- tel" habe ich über die Bedeutung der nach oraler Zufuhr mitunter äu- ßerst wichtigen Einflüsse auf die Bioverfügbarkeit berichtet. Auf ein- zelne Punkte sei hier nur kurz noch einmal hingewiesen:

Einflüsse

auf Bioverfügbarkeit nach oraler Zufuhr

O Zerfallgeschwindigkeit von Ta- bletten,

• Geschwindigkeit der Auflösung von Arzneimittel-Kristallen in Ab- hängigkeit von der Kristallgröße, O Löslichkeit des Arzneimittels.

O Gegenwart von pharmakolo- gisch indifferenten Stoffen kann die Bioverfügbarkeit verändern.

• Gegenwart von Antazida kann über pH-Änderungen die Resorp- tion von anderen Arzneimitteln ver- ändern.

O Eine zu schnelle Magenentlee- rung auch unter dem Einfluß von

Biologische Verfügbarkeit von Arzneimitteln

bei verschiedenen Zufuhrwegen

Gustav Kuschinsky

Aus dem Pharmakologischen Institut der Universität Mainz

Erst die Untersuchung des Verlaufs der Konzentrationen von Arz- neimitteln im Plasma hat zu einer genaueren Kenntnis der „Biologi- schen Verfügbarkeit" der Pharmaka geführt. Die meisten Plas- ma-Analysen wurden verständlicherweise nach oraler Zufuhr ge- macht. In den letzten Jahren hat sich aber gezeigt, daß in einigen Fällen die Plasmakonzentrationen nach intramuskulärer Injektion niedriger waren als nach denselben Dosen per os. Dies wurde für Diazepam, Chlordiazepoxid, Phenytoin und Digoxin gezeigt. Am Beispiel des Insulins werden Vorteile und Nachteile der verschiede- nen parenteralen Zufuhrwege dargestellt.

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Bioverfügbarkeit und Applikationsform

weiteren Pharmaka kann eine schlechtere Bioverfügbarkeit zur Folge haben.

O Retard-Präparate können u. U.

nicht zu einer verzögerten, sondern zu einer verminderten Wirkung füh- ren.

O Cholestyramin (Cuemid®, Quan- talone) kann nicht nur die Resorp- tion von Gallensäuren, sondern auch von anderen Stoffen hemmen, zum Beispiel von Digitalisglykosi- den oder Antikoagulantien der Di- cumarolgruppe.

Bioverfügbarkeit im weiteren Sinne Es, ist durchaus möglich, daß ei- ne Substanz aus dem Ma- gen-Darm-Kanal in die Pfortader gelangt ist und danach in der Le- ber zerstört wird. Sie ist dann am Zielorgan im übrigen Körper nicht mehr verfügbar. Dies gilt zum Bei- spiel für Adrenalin und Noradrena- lin. Es ist also selbstverständlich, daß man in derartigen Fällen auf die parenterale Zufuhr einer sol- chen Substanz angewiesen ist. Al- lerdings entstehen dann neue Pro- bleme, besonders bei einem Ver- gleich der verschiedenen Zufuhrar- ten.

Bioverfügbarkeit bei parenteraler Zufuhr Intravenöse Injektion

Dieser Weg gewährleistet in den meisten Fällen die günstigsten Be- dingungen für eine Bioverfügbar- keit. Allerdings sind hier auch sonst gültige Einschränkungen zu machen:

O Blutspiegelwerte sind zwar wichtige Hinweise, aber nicht im- mer eine Garantie für eine ausrei- chende Konzentration am Zielor- gan.

49 Bei intravenöser Zufuhr ist häu- fig mit einem schnellen Abfall des Blutspiegels zu rechnen. In ein- schlägigen Fällen ist für häufige

Wiederholung der Injektion oder für eine Dauerinfusion zu sorgen.

0 Intravenöse Injektionen von Substanzen, die nur mit Hilfe eines Lösungsvermittlers löslich gemacht worden sind, sollten äußerst lang- sam injiziert werden, um eine Aus- fällung der Substanz im Blut zu vermeiden.

Leider sind die Hersteller in der Bundesrepublik Deutschland noch nicht verpflichtet, die Lösungsver- mittler anzugeben.

Intramuskuläre Injektionen

Diese Art der Zufuhr hat große Vorteile vor der intravenösen Injek- tion. Man injiziert in einen Skelett- muskel, um von dort aus eine mehr oder weniger schnelle Resorption beziehungsweise „Invasion" zu er- reichen. Für die Geschwindigkeit der Invasion sind die Durchblutung des Muskels und die Löslichkeit des Pharmakons an der Injektions- stelle bedeutungsvoll.

Durchblutung des Muskels

Eine Reihe von Messungen der Durchblutung des ruhenden Mus- kels mit. radioaktivem Xenon 133 hat unterschiedliche Durch- schnittswerte ergeben: Musculus deltoideus 11,6 ml/100 g, Musculus glutaeus 9,6 m1/100 g. Die Differenz war statistisch signifikant. Die Wer-

te für den Musculus vastus lateralis

lagen mit 10,8 ml/100 g in der Mitte.

Man müßte also erwarten, daß In- jektionen in den Musculus deltoi- deus die relativ besten Bedingun- gen für die Invasion bieten.

Löslichkeit des Pharmakons bei intramuskulärer Injektion — Absichtliche Verminderung der Löslichkeit

Es ist leicht einzusehen, daß schlecht lösliche Pharmaka länge- re Zeit brauchen, um vom Ort der Injektion forttransportiert zu wer- den. Bei der Zubereitung zum Bei spiel von Depot-Penicillin oder De- pot-Insulin wird die verzögerte Re- sorption durch Hinzufügen von Substanzen erreicht, die einen schwerlöslichen Komplex mit dem an sich leicht löslichen Penicillin beziehungsweise Insulin bilden.

Auch auf die zur absichtlich langsa- men Resorption hergestellten Prä- parate des Corticotropins und auf die Langzeit-Neuroleptika Fluphen- azindecanoat (Dapotum D®) und Fluspirilen (Imap ®) sei hier hinge- wiesen.

Unabsichtliche Verminderung der Löslichkeit

bei intramuskulärer Injektion Die immer häufigere Durchführung von Untersuchungen des Blut- be- ziehungsweise Plasmaspiegels von Arzneimitteln hat unsere Kenntnis- se über die Pharmakokinetik be- trächtlich verbessert. So ließen sich zum Teil unerwartete Befunde erheben:

• Nicht in jedem Fall ist nach in- tramuskulärer Injektion mit einem schnelleren und höheren Anstieg der Blutspiegelwerte zu rechnen als nach oraler Zufuhr.

Diazepam

Erst in den letzten Jahren zeigt sich, daß Diazepam (Valium®) in den ersten drei Stunden nach ora- ler Zufuhr von 20 Milligramm fast doppelt so hohe Serumkonzentra- tionen ergibt wie nach intramusku-

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lärer Injektion! Das Anfluten des Arzneimittels in der ersten Stunde ist ganz erheblich schneller nach oraler Gabe. Entsprechend sind die bei den Versuchspersonen ge- testeten pharmakologischen Wir- kungen nur minimal oder fehlen ganz. Daß diese klinische Testung an sich brauchbar war, ging aus der starken Wirkung nach intrave- nöser Injektion hervor. Aus diesen Befunden folgt:

~ Diazepam Valium®) sollte nicht intramuskulär, sondern per os oder intravenös gegeben wer- den, wenn eine schnelle und starke Wirkung gewünscht wird.

Chlordlazepoxld

Chlordiazepoxid (Librium®) läßt nach den vorliegenden Befunden analoge Verhältnisse erwarten wie Diazepam.

Phenytoln (Diphenylhydantoln) Von diesem wichtigen Antiepilepti- kum und Antiarrhythmikum sind mehrere Präparate im Handel: Zen- tropil® nur als Tabletten, dagegen Epamutin® und Phenhydran® als Tabletten und als lnjektionslösung.

~ Bei den durch orale Therapie mit Phenytoin gut eingestellten Epileptikern führte eine Umschal- tung auf intramuskuläre Injektionen trotz gleicher Dosierung zu einem plötzlichen und dramatischen Ab- fall der Phenytoinkonzentration im Plasma.

Infolgedessen kam es in einem Teil der Fälle zum Auftreten von epilep- tischen Krampfanfällen. Bei Wie- deraufnahme der oralen Therapie in der stets gleichbleibenden Dosie- rung stiegen die Plasmawerte wie- der an. ln den ersten zwei bis drei Wochen nach dem Umsetzen von intramuskulärer auf orale Zufuhr waren die Plasmawerte sogar be- trächtlich höher als bei der ersten oralen Periode. Dabei traten zen- trale Symptome der Phenytoinüber- dosierung auf.

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Tabelle 1: Plasmahalbwertzeiten (t 1f2) für lnsuiin

intravenös intramuskulär subkutan

4- 5 Minuten 2 Stunden

Um den Störungen des therapeuti- schen Erfolges zu begegnen, wird vorgeschlagen, bei Umschalten von oraler auf intramuskuläre Zu- fuhr die intramuskulär zu gebende Dosis um 50 Prozent gegenüber der oralen Dosis zu erhöhen und nach Wiederaufnahme der oralen Therapie zunächst für etwa 15 bis 20 Tage die frühere orale Dosis zu halbieren.

Enzyminduktion als Ursache

für Wirksamkeitsänderung

Die Ursache der überschießenden Erhöhung des Plasmaspiegels ist so zu erklären:

0

Phenytoin erzeugt eine Enzym- induktion in der Leber. Dadurch wird der Abbau zahlreicher Medi- kamente in der Leber beschleunigt.

f) Phenytoin ist diesem erhöhten Abbau selbst unterworfen.

8

Das Ausmaß der Enzyminduk- tion hängt von der Höhe des Blut- spiegels des Phenytoin ab.

8

Bei Absetzen der induzierenden Substanz oder auch nur bei Ver- minderung ihrer Plasmakonzentra- tion ist noch einige Tage bis Wo- chen mit einem weiterhin erhöhten Arzneimittelabbau zu rechnen, weil die Enzyme weiterhin aktiv sind.

0

Umgekehrt bewirkt plötzliches Zurückschalten auf eine früher gut eingestellte orale Dosis von Pheny- toin einen zu hohen PlasmaspiegeL

0

Die Enzyminduktion wird näm- lich erst im Laufe von zwei bis drei

4 Stunden

Wochen so weit erhöht, daß erst nach dieser Frist ein Gleichgewicht erreicht werden kann.

Ursachen für die verzögerte Resorption aus dem Muskel Lösungsvermittler. Schlecht was- serlösliche Substanzen werden mit Hilfe von Lösungsvermittlern inji- zierbar gemacht. Nach intramusku- lärer Injektion ließ sich in Tierver- suchen das Auskristallisieren der vorher gelösten Substanz im Mus- kel nachweisen. Man muß also da- mit rechnen, daß das Arzneimittel nicht ohne weiteres biologisch ver- fügbar ist. Häufig wird wie in den genannten Beispielen Propylengly- kol als Lösungsvermittler ge- braucht.

~ Digoxin zur Injektion wird gleichfalls mit Propylenglykol ge- löst. Auch hier hat sich gezeigt, daß die Resorption nach intramuskulä- rer Zufuhr langsam und unvollstän- dig ist.

Vergleich

der intramuskulären und der subkutanen Injektion

Es gibt eine gute Möglichkeit, die- se beiden Zufuhrarten zu verglei- chen: das Verhalten des Insulins.

Durch direkte Bestimmungen des Insulins im Plasma lassen sich ein- deutige Werte auch für die Phar- makakinetik gewinnen. An den Plasmahalbwertzeiten (t 1/2) läßt sich feststellen, wie lange es dau- ert, bis die Hälfte der Substanz aus dem Plasma verschwunden ist (Ta-

belle 1).

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Heft

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vom

14.

August

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Zur Fortbildung Aktuelle Meclizin

Applikationsform und Bioverfügbarkeit

Insulin als Beispiel

Was Tabelle 1 für das Insulin zeigt, läßt sich als Beispiel für das Ver- halten auch anderer Substanzen bei verschiedenen Injektionswegen verwenden. Auch für die Bioverfüg- barkeil lassen sich Schlüsse zie- hen, allerdings nur für Stoffe, de- ren Halbwertzeiten ungefähr denen des Insulins entsprechen.

Intravenöse

oder intramuskuläre Therapie des Coma dlabeticum?

Bei der Therapie des Coma diabe- ticum hat sich gezeigt, daß die in- travenöse Injektion von Riesendo- sen wasserlöslichen Insulins ("Alt- Insulin") wegen der kurzen Plas- mahalbwertzeiten nur eine zeitlich begrenzte Wirkung hat. Es ist also wirksamer, eine Dauerinfusion an- zusetzen oder nach einer intravenö- sen Injektion häufig wiederholte in- tramuskuläre Injektionen folgen zu lassen. Man kommt dann mit we- sentlich kleineren Mengen Insulin aus. Hier wäre die subkutane Injek- tion von Alt-Insulin oder gar von Depot-Insulin nicht zweckmäßig.

Bei Infusionslösungen ist die leich- te Zerstörbarkeil von Insulin in die- sem Milieu zu berücksichtigen.

Beispiel für den Vortell der subkutanen Injektion

Gerade wegen der protrahierten Resorption sollte für die Routine- therapie des Diabetes Insulin sub- kutan, aber nicht intramuskulär in- jiziert werden.

Calcium-Heparinat-Prophylaxe

Ein Beispiel für den Vorteil der subkutanen Injektion bietet die Therapie mit Calciumheparinat (Calciparin®) zur Thromboembo- lie-Prophylaxe bei Operationen.

Gerade auch hier wird eine pro- trahierte Wirkung gewünscht.

..,.. Injektionen in Fettgewebe füh- ren zu einer sehr schlechten Re- sorption: Sie sollten vermieden werden.

Schlußbetrachtung

Zur Überprüfung der Wirksamkeit von Arzneimitteln gibt die Analyse der Plasmakonzentrationen und deren zeitlicher Verlauf eine wich- tige Hilfe. So läßt sich die biologi- sche Verfügbarkeil und die Plas- mahalbwertzeit t ¹/2 feststellen. Be- merkenswert ist, daß die Bioverfüg- barkeil nicht nur nach oraler Zu- fuhr unter ungünstigen Bedingun- gen schlecht sein kann, sondern auch nach intramuskulärer Injek- tion. Ja sie kann hier sogar schlechter sein als nach oraler Gabe. Dies gilt vor allem für Sub- stanzen, die mit Hilfe eines Lö- sungsvermittlers zur Injektion zu- bereitet worden sind. Andererseits zeigt das Beispiel des Insulins, daß je nach Umständen die intramusku- läre oder die subkutane Zufuhr vorteilhafter sein kann.

Da noch wenig einschlägige Unter- suchungen vorliegen, sollte man bis ~um Nachweis der guten Re- sorption nicht mehr einfach damit rechnen, daß intramuskuläre oder gar subkutane Injektionen ohne weiteres zu einer genügend hohen Bioverfügbarkeil führen.

Literatur

Leitartikel Lancet 1975. 1. 261 - Hillestad, L., et al.: Clin. Pharmacol. Ther. 16 (1974) 479 (Diazepam) - Wilder, B. J., et al.: lbid 507 (Phenytoin) - Greenblatt, D. J., et al.:

New Engl. J. Med. 291 (1974) 1116 (Chlor- diazepoxid) - Alberti, K. G. M. M.: Lancet 1973, 2, 515 (Insulin i. m.) - Page, M. McB., et al.: Brit. Med. J. 1974, 2, 687, 691, 694 (Insulin i. v., 3 Arbeiten).

Anschrift des Verfassers: Professor Dr. med.

Gustav Kuschinsky 65 Mainz

Obere Zahlbacher Straße 67 (Hochhaus)

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BRIEF AN DIE REDAKTION

ERGÄNZENDE MITTEILUNG

Zum Beitrag "Umweltgefährdung und Gesundheitsschäden durch Cadmium"

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 16/

1975, Seite 1129-1132:

Cadmium-Gehalt des Rheinwassers Auf Grund von Anfragen zum Cad- mium-Gehalt des Rheinwassers möchten wir folgende Tatbestände zur Erläuterung mitteilen:

0

Die zitierte Konzentration von 10 ppm*) Cadmium bezieht sich auf die Tonfraktion im Sediment des Rheins.

f) Die Cd-Konzentrationen im Rheinwasser betragen nach neueren Messungen durchschnittlich 3 ppb**) (maximal 8 ppb). An verschiedenen Maßpunkten des Flusses (Kleve, Leverkusen) wurden nahezu die gleichen Werte ermittelt (verglei- che Mitteilungen der Landesanstalt für Gewässerkunde und Gewässer- schutz Nordrhein-Westfalen. Er- gebnisse der Gewässerüberwa- chung durch Wasserkontrollstatio- nen und das Laborschiff "Max Prüss", Düsseldorf 1974).

0

Aus den unter Punkt 1. und 2.

genannten Analysenergebnissen läßt sich überschlagweise der in unserer Publikation genannte An- reicherungsfaktor berechnen (ver- gleiche hierzu Banat, K., Förstner, U., und Müller, G.: Schwermetalle in Sedimenten von Donau, Rhein, Ems, Weser und Eibe im Bereich der Bundesrepublik Deutschland.

Naturwissenschaften 59 [1972] 525 - 528).

Prof. Dr. med. H. Valentin, Dr. med. J. Thürauf und Chem.-lng. K.-H. Schaller Institut für Arbeits- und Sozialmedizin und Poliklinik für Berufskrankheiten der Universität Erlangen-Nürnberg 852 Erlangen

Schillerstraße 25/29

*) ppm

=

parts per million

**) ppb = parts per billion