A
ls 1832 Thomas Hodgkin in sei- nem historischen Artikel „On Some Morbid Appearances of the Exorbant Glands and Spleen“ die massiven Lymphknotenschwellungen und die tumorösen Veränderungen der Milz von sieben Patienten aus dem Guy’s Hospital in London beschrieb, postulierte er, dass es sich bei diesen Veränderungen höchstwahrscheinlich nicht um Infektionskrankheiten wie Syphilis oder Tuberkulose handelte, sondern eher um eine Tumorerkran- kung.Siebzig Jahre später, etwa um 1900, identifizierten Carl Sternberg und Dorothy Reed die so genannten Reed- Sternberg-Zellen, die seither als pa- thognomonisch für die Diagnose des Morbus Hodgkin gelten. Dorothy Reed hielt diese Erkrankung zu dieser Zeit jedoch eher für eine inflammato- risch reaktive Proliferation und nicht für eine bösartige Krebserkrankung.
Die Hodgkinsche Erkrankung wur- de noch bis vor einigen Jahren zu den Granulomatosen, wie Sarkoidose und Tuberkulose gezählt. Es war weder be- kannt, ob es sich um eine bösartige Neoplasie im Sinne der Krebserkran- kungen als monoklonale, autonome Zellproliferation handelte oder um ei- ne reaktive Proliferation von auto- chthonen Lymphknotenzellen im Sinne einer Autoimmunerkrankung oder um eine Infektionskrankheit mit einem bisher nicht bekannten infektiösen Agens.
Wiederum 70 Jahre später, 1978 konnten Diehl und Mitarbeiter (1) die ersten In-vitro-Kulturen von Hodgkin- Zellen etablieren und ermöglichten damit nicht nur die Identifizierung des HD- assoziierten CD-30-Antigens auf
den L-428-Zellen durch die Gruppe um Harald Stein, sondern legten auch den Grundstein für weiterführende zellbiologische, immunologische und zytogenetische Studien an den perma- nent zur Verfügung stehenden, sehr fragilen Tumorzellen, die wesentlich zum Verständnis der Biologie des Hodgkin-Lymphoms beitrugen.
Erst im Jahre 1994 gelang der Grup- pe von Rajewsky, Küppers und Hans- mann (2) der Nachweis, dass es sich bei den Hodgkin-Reed-Sternberg- Zellen um monoklonale B-Lympho- zyten aus den Keimzentren der Lymphknoten handelt. Diese Zellen können aufgrund multipler geneti- scher Mutationen den programmier- ten Zelltod (Apoptose) im Lymph- knoten überleben und durch Sekreti- on unterschiedlicher Mediatoren, Zellhormone oder Chemokine norma- le reaktive Zellen in ihrer Umgebung ansammeln. Durch zelluläre und hu- morale Interaktionen können diese Nachbarzellen (bystander cells) das Überleben und die Proliferation der Tumorzellen ermöglichen. Im Hodg- kin-Tumorgewebe machen die Hodg- kin-Reed-Sternberg-(H-RS) Zellen etwa 0,1 bis 1 Prozent aus, den Rest des manchmal 50 bis 500 g schweren Lymphknotens bilden reaktive CD-4- positive Lymphozyten, Monozyten, Eosinophile, Fibroblasten und fibroti- sches Material (5).
Epidemiologie
Der Morbus Hodgkin ist eine seltene Erkrankung mit etwa 2 000 Neuer- krankungen/Jahr in Deutschland. Die Inzidenz liegt bei 2 bis 3/100 000/Jahr in Westeuropa und den USA. Das Erkrankungsalter liegt im Mittel bei 25 bis 30 Jahren, mit einem zweiten
Therapie des
Morbus Hodgkin
Erfahrungen der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe über vier Studiengenerationen
Zusammenfassung
Thomas Hodgkin hat 1832 diese seltene Krank- heit beschrieben, von der man durch moleku- larbiologische Untersuchungen weiß, dass sie ein monoklonales B-Zell-Lymphom darstellt, somit eine maligne Erkrankung ist, die unbe- handelt zum Tode führt. 3 Prozent der Patien- ten haben die Diagnose eines lymphozytenrei- chen Paragranuloms, einer gutartigeren Vari- ante mit einer wesentlich günstigeren Prog- nose. 97 Prozent der Patienten mit Morbus Hodgkin haben die histologische Diagnose des klassischen Typs. Diese Patienten können mit modernen Therapiestrategien wie Polychemo- therapie, zum Beispiel dem BEACOPP-Schema und einer risikoadaptierten additiven Bestrah- lung heute, dank der Erfahrungen und Fort- schritte, die in multizentrischen Studien wie der DHSG, erzielt wurden, in etwa 80 bis 90 Prozent auch in fortgeschrittenen Stadien ge- heilt werden.
Schlüsselwörter: Morbus Hodgkin, klinische Studie, Lymphknotenerkrankung, Zweittumor, Epstein-Barr-Virus
Summary
Therapy of Hodgkin´s Disease: Long-Time- Experience of the German Study Group Hodgkin’s disease (HD) has first been de- scribed by Thomas Hodgkin in 1832. Molecular biological investigations have recently shown that this rare but albeit fascinating disease is a malignant monoclonal B-cell lymphoma, which leads to death if untreated. 3 per cent of the patients have the subtype of a lympho- cytic paragranuloma with a rather favourable prognosis. In 97 per cent of the patients with HD the classic type is found. Today these pa- tients can be cured with modern treatment strategies. These include polychemotherapy such as BEACOPP and an additional risk-strati- fied radiation. Due to the experience gained in multicentric studies, 80 to 90 per cent of the patients can be cured even in advanced stages of the disease.
Key words: Morbus Hodgkin (HD), clinical stu- dies, malignant lymphoma, secondary tumour, Epstein Barr virus
Klinik I für Innere Medizin (Direktor: Prof. Dr. med. Volker Diehl); der Universität zu Köln
Volker Diehl
kleineren Gipfel bei 60 Jahren. 45 Pro- zent der Patienten werden in einem frühen Stadium I bis II diagnostiziert, 55 Prozent im fortgeschrittenen Krank- heitsstadium III bis IV.
Ätiologie
Welche auslösenden Ursachen der Hodgkinschen Erkrankung zugrunde liegen, ist bis heute nicht bekannt.
Viele klinischen und zytopathologi- schen Merkmale sprechen für eine in- fektiöse Genese, etwa im Sinne einer Virusinfektion. Dieses sind insbeson- dere klinische Zeichen, wie Nacht- schweiß, Fieber, Gewichtsabnahme, Juckreiz und allgemeines Krankheits- gefühl. Pathomorphologische Korrela- te sind die reaktiven Zellen wie Lym- phozyten, Eosinophile und Mono- zyten, biologische Hinweise geben die von den H-RS-Zellen produzierten Entzündungsmediatoren wie IL-1, IL- 2 ,TNF␣ G-CSF und andere.
Einziger Kandidat für eine mögliche Virusgenese ist bisher das Epstein- Barr-Virus (EBV), dessen Genom in den Tumorzellen von etwa 50 bis 70 Prozent der Morbus-Hodgkin-Patien- ten gefunden wird. Dem Hodgkin-Lym- phom geht häufig eine EBV-assoziierte infektiöse Mononukleose voraus. Mor- bus-Hodgkin-Patienten haben über- durchschnittlich hohe EBV-VCA-Anti- gen-Titer. Eine endgültige Klärung die- ses postulierten ätiologischen Zusam- menhangs steht jedoch noch aus.
Pathologie
Die im Jahre 1999 veröffentlichte WHO-Klassifikation der malignen Lymphome und Leukämien (4) trennt die Non-Hodgkin-Lymphome von den Hodgkin-Lymphomen, die in zwei Subgruppen unterteilt werden. In 95 bis 97 Prozent aller Fälle handelt es sich um einen klassischen Morbus Hodgkin mit nodulärer Sklerose, mit gemischter Zellularität oder einer lym- phozytenarmen Form, oder es liegt ein lymphozytenreicher klassischer Mor- bus Hodgkin vor.
In 3 bis 5 Prozent handelt es sich um ein lymphozytenreiches noduläres Pa-
ragranulom. Die klassische Form des Morbus Hodgkin wird mit einer sta- dienabhängigen Chemo-Radio-Thera- pie entsprechend den Protokollen der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe (DHSG) behandelt.
Das lymphozytenreiche noduläre Paragranulom präsentiert sich in etwa 70 bis 80 Prozent im lokalisierten Sta- dium IA mit einem oder nur wenigen
peripheren, meist zervikalen Lymph- knoten und wird mit einer Involved- field-Bestrahlung oder dem monoklo- nalen CD-20-Antikörper Rituximab entsprechend einem Protokoll der DHSG behandelt. Etwa 90 Prozent der Patienten mit einem nodulären Paragranulom leben selbst mit einer so milden Therapie nach 20 Jahren noch tumorfrei.
´ Tabelle C´
Fünf Studiengenerationen der DHSG von 1978 bis 2001
Prognosegruppen: frühe, intermediäre und fortgeschrittene Stadien
Zeitraum Studiengeneration Patienten (n) Ziele
1 1982–1988 HD 1–3 506 HD0: frühe Stadien:
Standardisierung der RT HD1: intermediäre Stadien:
RT-Dosis bei kombinierter Therapie?
HD3: fortgeschrittene Stadien:
CT versus CT + RT?
2 1988–1994 HD 4–6 2 035 HD4: frühe Stadien:
Reduktion der RT
HD5 + HD6: intermediäre + fortgeschrittene Stadien:
Effektivere CT durch schnell alter- nierende Zytostatika
3 1994–1998 HD 7–9 2 856 HD7: frühe Stadien:
2 ABVD + RT besser als RT?
HD8: intermediäre Stadien:
RT: genügt eine reduzierte RT nach 4X COPP/ABVD?
HD9: fortgeschrittene Stadien:
Erhöhung der Heilungsraten durch 8X BEACOPP ⫾RT?
BEACOPP eskaliert besser als BEACOPP basis?
Lebensqualitäts- und Toxizitätsstudien 4 1988–2002 HD 10–12 3 200 zurzeit HD10: frühe Stadien:
randomisierte Wie viel CT ist nötig bei IF-RT?
HD11: intermediäre Stadien:
BEACOPP besser als ABVD?
HD13: fortgeschrittene Stadien:
Deeskalation von BEACOPP:
8 eskaliert versus 4 eskaliert + 4 basis, RT nötig nach BEACOPP?
5 2002–2005 HD 13–15 Zahl der Weitere Deeskalation der CT und RT Patienten noch bei gleicher Effektivität.
nicht bekannt Lebensqualitätserhebung und Ver- meidung der frühen und späten Toxizität vorrangig
CT: Chemotherapie; RT: Radiotherapie; COPP: Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison; ABVD: Adriblastin, Bleomycin, Velbe, Dacarbazin; BEACOPP: Bleomycin, Etoposid, Adriblastin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison; IMEP: Ifosfamid, Me- thotrexat, Etoposid, Prednison; IF: Involved Field; EF: Extended Field
Diagnostik und Stadieneinteilung
Nach den Kriterien der DHSG wird vor der Therapieeinleitung eine histo- logische Sicherung durch eine Biopsie gefordert. Jede histologische Diagno- se durch den Primärpathologen wird vor Einleiten der Therapiemaßnah- men durch hämatopathologische Gut- achter bestätigt.
Die Abklärung der Ausbreitung der Erkrankung zum Zeitpunkt der Dia- gnose erfolgt durch gründliche klini- sche Untersuchung, bildgebende Ver- fahren wie Sonographie, CT, eventuell Leber- und Knochenmarkbiopsie und hämatologische und biochemisch-im- munologische Laborparameter.
Die früher gebräuchliche Stadien- einteilung nach dem Ann-Arbor-Sche- ma mit der Unterteilung in anatomi- sche Stadien I bis IV, A und B, je nach Vorhandensein von Symptomen wie Nachtschweiß, Fieber und Gewichts- abnahme, wird in der DHSG ersetzt durch die therapierelevantere Unter- teilung nach anatomischer Tumoraus- breitung und Vorliegen von prognose- entscheidenden Risikofaktoren wie:
❃ frühe oder lokalisierte Stadien I bis II, A und B, ohne Risikofaktoren,
❃ intermediäre Stadien I bis II A und B, mit Risikofaktoren,
❃ fortgeschrittene Stadien III und IV, A und B und IIB mit großem Me- diastinaltumor oder Bulk.
Als Risikofaktoren gelten großer Mediastinaltumor, extranodale Tumor- ausbreitung, hohe BSG oder mehr als drei befallene Lymphknotenareale.
Therapiestrategien
Im Jahr 1978 stellte das Bundesmini- sterium für Forschung und Technolo- gie (BMFT) im Rahmen des Pro- gramms „Forschung und Entwicklung im Dienste der Gesundheit“ Gelder zur Verfügung, um in Deutschland die klinische Forschung zu verbessern. Im Zuge dieser Ausschreibung wurden auch im Bereich des Morbus Hodgkin in Deutschland die ersten Studien in einer konzertierten Aktion zwischen Internisten und Strahlentherapeuten geplant, mit dem Ziel, die Diagnostik,
Therapie und Nachsorge von Patien- ten mit dieser Erkrankung flächen- deckend zu standardisieren und zu verbessern.
Zusammen mit dem Radiothera- peuten Carl Musshoff und den Interni- sten Brücher und Gerhartz senior wur- de 1978 die erste Studiengeneration geplant (HD1 bis 3) und durchgeführt.
In den Jahren 1978 bis 1988 wurden bundesweit zunächst in wenigen Zen- tren 506 Patienten in diese Studien einbezogen.
Im Jahre 2001 sind vier Stu- diengenerationen geplant und durch- geführt worden mit insgesamt mehr als 8 000 Patienten, deren Daten digi- tal erfasst sind und somit die größte und umfassendste klinische Daten- sammlung weltweit im Bereich des Morbus Hodgkin darstellen.
Im Jahre 2001 beteiligten sich an den Studien der DHSG etwa 425 Zentren in Deutschland und dem europäischen Ausland, wie Tschechien, Schweiz, Nie- derlande, Finnland und Österreich. In Deutschland nehmen alle Universitäts- kliniken, große und kleine kommunale Krankenhäuser und vor allem 110 nie- dergelassene Internisten und Onkolo- gen teil. Die jährliche Erfassungsrate liegt bei etwa 1 200 Patienten, weitere 400 bis 600 Patienten werden nach den Protokollen der DHSG behandelt, je- doch nicht der Studienzentrale in Köln gemeldet. Die Therapiestrategien der einzelnen Studiengenerationen sind in der Tabelle zusammengefasst.
Die vier
Studiengenerationen
Im Jahre 1978 war die Strah- lentherapie die Hauptdomä- ne kurativer Therapiestrate- gien mit der Unterteilung:
❃Stadien I und II: Ra- diotherapie alleine (Groß- feldtechnik mit 44 Gy)
❃Stadien III und IV: Che- motherapie MOPP (Mustar- gen, Oncovin [Vincristin], Pro- carbazin, Prednison), COPP (Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison), oder Monotherapien mit Predni- son, Natulan etc.) plus ad- ditive Radiotherapie (44 Gy EF).
Die Heilungschancen für Patienten in den Stadien I und II lagen damals bei 60 bis 70 Prozent, in den Stadien III und IV bei etwa 30 bis 50 Prozent.
In Übereinstimmung mit anderen internationalen Studiengruppen (zum Beispiel EORTC) führte die DHSG die Prognosegruppen früh, interme- diär und fortgeschritten ein.
Das Ziel der ersten Studiengenera- tion war neben der Standardisierung von Radio- und Chemotherapie in allen Stadien der Erkrankung die Klärung der Frage, wie viel Radiothe- rapie und Chemotherapie nötig ist in der jetzt auch in mittleren Stadien an- gewandten Kombinationstherapie.
Die zweite Studiengeneration ver- suchte die Heilungsraten zu erhöhen durch das Prinzip schnell wechselnder Zytostatikaschemata nach dem Gol- die-Coltman-Prinzip, das die Resistenz- entwicklung von Tumorzellen durch den schnellen Wechsel einzeln oder in Kombination gegebener Zytostatika zu verhindern sucht. Dieser Versuch war leider nicht erfolgreich.
Die Strahlentherapie wurde in die- ser Generation noch mit hohen Dosen (44 Gy) und in der Großfeldtechnik (extended field, EF) appliziert, ver- bunden mit der Gefahr erhöhter Ra- ten von Zweitneoplasien, vor allem so- lider Tumoren.
In der dritten Studiengeneration der DHSG wurde erstmalig auf die ex- plorative Laparotomie und Splenek- tomie verzichtet, da zunehmend auch Grafik 1
Studiendesign der HD9-Studie der DHSG für Patienten mit Morbus Hodgkin in fortgeschrittenen Stadien
in den frühen Stadien die ausschließli- che Strahlentherapie durch eine kom- binierte Chemo- und Strahlentherapie ersetzt wurde. Für Patienten in frühen und mittleren Stadien wurde nur noch die klinische, bildgebende und labor- chemische Stadienabklärung vorge- nommen.
Als Zielkriterien für diese Stadien galten Reduktion der akuten und langzeitigen Toxizität und die stärkere Beachtung der subjektiven Befind- lichkeit des Patienten während und nach Abschluss der Therapiephase.
Dabei galt es, die hohen Erfolgsraten in diesen Stadien zu wahren und in den frühen Stadien durch Vorschal- tung von zwei Zyklen ABVD die Rezi- divraten zu vermindern (HD7).
Für die Patienten in den interme- diären Stadien war zu der damaligen Zeit die wichtigste zu klärende Frage, ob nach einer zweimaligen COPP/
ABVD-Chemotherapie auf die mit vie- len Nebenwirkungen verknüpfte Groß- feldtechnik im extended field (EF) zugunsten einer eingeschränkten und für den Patienten wesentlich besser to- lerierten Involved-field-Technik (IF) zu- rückgegangen werden konnte.
Diese Frage beantwortete die HD8- Studie, die zeigte, dass bei wesentlich geringerer Toxizität die IF-Technik die gleiche Tumorkontrolle und Überle- benschance bietet.
Nach den enttäuschenden Erfah- rungen in der vorausgegangenen Stu- diengeneration der DHSG versuchten in konzertierter Aktion Kliniker, Bio- logen und Biometriker neue Therapie- prinzipien und Kombinationsstrategi- en zu entwickeln, um vornehmlich in den fortgeschrittenen Stadien die Hei- lungsraten zu erhöhen.
Neue Wirkstoffe standen nicht zur Verfügung. So wurde die Idee der The- rapieintensivierung aufgenommen, die darauf abzielt, durch höhere Do- sen der einzelnen Wirkstoffe und/oder zeitliche Raffung der Therapieinter- valle eine höhere Dosisintensität (das heißt Dosis/Zeit) zu erreichen und da- mit mehr Tumorzellen abzutöten.
Zunächst wurden diese Strategien in mathematischen Modellen voraus- kalkuliert und dann nach einer Pilot- phase 1992 die dreiarmige HD9-Stu- die begonnen.
In dieser HD9-Studie zeigte die Ein- führung des neuen Zytostatikaprinzips BEACOPP (Bleomycin, Etoposid, Ad- riblastin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison) und die zu- sätzliche Eskalation der Dosis von Adriablastin, Etoposid und Cyclophos- phamid gegenüber dem Goldstandard COPP/ABVD (Grafik 1) eine mehr als 10- beziehungsweise 20-prozentige Steigerung der tumorfreien Überle-
bensrate (Grafik 2), wobei das Gesamt- überleben der mit BEACOPP behan- delten Patienten mit etwa 7 Prozent gegenüber den mit COPP/ABVD be- handelten Patienten signifikant ver- bessert werden konnte (7).
In der vierten Studiengeneration wurde versucht, für die frühen Stadien die notwendige Zahl der Chemothera- piekurse bei eingeschränkter Radio- therapie-Feldgröße herauszufinden.
In den intermediären Stadien war die Frage, ob BEACOPP eine höhere Rezidivfreiheit garantiert als ABVD, wenn nur eine Involved-field-Bestrah- lung gegeben wird.
In den fortgeschrittenen Stadien wurde nun geprüft, ob vier Kurse BEACOPP eskaliert zuzüglich vier Kurse BEACOPP basis dieselben The- rapieergebnisse ergeben wie achtmal BEACOPP eskaliert, bei sicher zu er- wartender reduzierter Toxizität.
Eine 40-prozentige Steigerung der tumorfreien Überlebensrate von Hodg- kin-Patienten ist der Fortschritt, den die DHSG innerhalb von 20 Jahren
durch die Kooperation von Patien- ten und Ärzten und die hohe Studien- disziplin der einzelnen beteiligten Zentren in den vier Studiengeneratio- nen erreicht hat. Diese konnte erzielt werden durch die ständige Verbes- serung der Polychemotherapie von COPP über das alternierende COPP/
ABVD zu dem zeit- und dosisgestei- gerten BEACOPP, in dem gegenüber dem COPP/ABVD nur eine Substanz hinzugefügt wurde (Etoposid) und Velbe und Dacarbazin weggelassen wurden.
Die Überlebensraten der Patienten in allen drei Prognosegruppen, die in Grafik 2
Kaplan-Meyer-Kurven für die Freiheit von Therapieversagen (FFTF) in der HD9-Studie der DHSG, fortgeschrittene Stadien
der vierten Studiengeneration behan- delt wurden, liegen nach sechs Jahren Beobachtungszeit bei über 90 Prozent.
Seit den 40er-Jahren des vorigen Jahrhunderts, als es für die meisten Patienten mit der Diagnose Morbus Hodgkin keine Überlebenschance gab (Grafik 3), ist diese in den letzten Jahr- zehnten signifikant gestiegen, durch die Fortschritte der Hochvoltstrahlenthe- rapie, besonders aber durch die Ent- wicklung der hochwirksamen Polyche- motherapie, auch für die Patienten in fortgeschrittenen Stadien.
Therapie der Rezidive
Die Prognose von Patienten mit einer primär therapieresistenten oder nach Erreichen einer vollständigen Tu- morreduktion (kompletten Remissi- on, CR) wieder auftretenden Hodg- kinschen Erkrankung richtet sich nach der Länge der Remissionszeit (Gra- fik 4). Primär progrediente Patienten haben eine sehr schlechte Progno- se, Patienten mit einem Frührezi- div (innerhalb von 12 Monaten nach Therapieende) haben mit einer Hoch- dosis-Chemotherapie (HDCT) mit an- schließender autologer Stammzell- transplantation (SCT) eine 20- bis 40- prozentige Heilungschance.
Patienten mit einem Spätrezidiv ha- ben mit einer Kombination von HDCT und SCT eine 40- bis 60-prozentige Chance noch einmal geheilt zu werden.
Die DHSG hat in einer prospektiven randomisierten Studie die Frage ge- prüft, ob eine Hochdosistherapie einer konventionellen Chemotherapie über- legen ist (8). In dieser Studie konnte ge- zeigt werden, dass das tumorfreie Überleben für die frühen und späten Rezidive zwar durch eine HDCT und SCT signifikant verbessert werden kann, dass das Gesamtüberleben der Patienten jedoch nicht signifikant durch eine HDCT verlängert wird.
Zurzeit führt die DHSG in Zusam- menarbeit mit anderen europäischen Kooperationsgruppen (EORTC) eine weitere prospektive Studie bei Patien- ten mit einem Rezidiv der Hodgkin- schen Erkrankung durch, um die ef- fektivste und an Nebenwirkungen ärmste Strategie zu finden.
Das Leitziel der DHSG aber ist ge- nerell, möglichst primäre Progredienz und Rezidive zu vermeiden, da jede Folgetherapie, neben den psychologi- schen Belastungen für den Patienten, die Rate der sekundären Komplikatio- nen, speziell der Leukämien und soli- den Tumoren um ein Vielfaches stei- gert.
Ein wichtiges Ziel zukünftiger Stu- dien ist es, neu diagnostizierte Patien-
ten mit hohem Risiko für eine primäre Progredienz oder ein frühes oder spä- tes Rezidiv des Hodgkin-Lymphoms frühzeitig zu identifizieren und bereits die Primärtherapie entspechend zu in- tensivieren.
Die HD9-Studie der DHSG hat ge- zeigt, dass durch den Einsatz einer zeit- und dosisintensivierten Chemothera- pie – BEACOPP eskaliert – die Pro- gressrate von zehn Prozent unter COPP/ABVD auf zwei Prozent ge- senkt werden konnte. Für die langfristi- ge Prognose dieser Patienten stellt dies sicherlich den größten Fortschritt dar.
Organisation
und Struktur der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe
Etwa 425 Zentren kooperieren zurzeit in der vierten Studiengeneration der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe.
Anlaufstelle ist die Studienzentrale in Köln, die eng mit der zentralen Ge-
schäftsstelle des „Kompetenznetzes Maligne Lymphome“ in Köln zusam- menarbeitet (Grafik 5). Darüber hin- aus besteht ein sehr enger Austausch mit den Zentralen der Radiotherapie (Leiter Prof. Rolf Peter Müller) und der Diagnostischen Radiologie (Leiter Prof. Klaus Lackner) mit wöchent- lich stattfindenden Sitzungen, an de- nen Radiologen, Strahlentherapeuten und internistische Onkologen teilneh- men. Die Teilnehmer dieser Zusammenkunft beurteilen pro Woche 30 bis 40 prä- und posttherapeutische CT-Bil- der von allen Studienpatien- ten der aktuellen Studien zur Festlegung des Therapieer- gebnisses und Strahlenthe- rapieplanes. Das Pathologie- Referenz-Gremium (Leiter Prof. Konrad Müller-Herme- link) beurteilt alle Histologi- en vor Einleitung der Thera- pie.
Die Randomisierung der Patienten entsprechend ihrem klinischen Stadium und Risi- koprofil in die aktuellen Stu- dien erfolgt in der Studienzen- trale in Köln. Ebenso findet hier die telefonische konsi- liarische Unterstützung der behandeln- den Ärzte, die Pflege der Studiendaten- bank mit den Patientendaten und die Auswertung der Studien statt.
Eine besondere Betonung erfahren seit Jahren die mit dem „Lent-Soma“- System erhobenen Toxizitätsdaten und die seit etwa sieben Jahren laufen- den Lebensqualitätsstudien, die in en- ger Kooperation mit der EORTC durchgeführt werden. Durch diese Studien wurde deutlich, dass gerade junge Patienten mit Morbus Hodgkin, obwohl tumorfrei, noch Jahre nach Abschluss der Therapie am meisten unter dem so genannten „Fatigue-Syn- drom“ leiden und sich daher sehr schwer wieder in den normalen Le- bens- und Arbeitsrhythmus einglie- dern können.
Basiswissenschaftliche und epide- miologische Begleitprogramme ergän- zen die klinischen Studien und ermög- lichten in den letzten Jahren, rich- tungsweisende Erkenntnisse über die Herkunft, Klonalität und das biologi- Grafik 3
Verbesserung der Überlebenschancen von Patienten mit Morbus Hodgkin 1940 bis 1997
sche Verhalten der Hodgkin-Reed- Sternberg-Zellen und die Interaktion mit dem reaktiven Begleitgewebe zu erhalten.
Probleme
Die sehr guten Ergebnisse einer effek- tiven, notwendigerweise aber auch ag- gressiven Chemo- und Radiotherapie bei Patienten mit Morbus Hodgkin werden erkauft durch akute und chro- nische unerwünschte Nebenwirkun- gen.
Akute gastrointestinale, hämatologi- sche und pulmonale toxische Begleit- erscheinungen können durch moder- ne supportive Therapiemaßnahmen, wie Antiemetika, hämatopoetische Wachstumsfaktoren und prophylak- tische antimikrobielle Therapie gut kontrolliert werden. Ein großes Pro- blem, vor allem für junge Männer, bleibt die durch Zytostatika induzier- te Infertilität (zum Beispiel durch Pro- carbazin), die leider, zumindest in den fortgeschrittenen Stadien, zugunsten eines höheren Therapieerfolges in Kauf genommen werden muss.
Da heute Hodgkin-Patienten zu 90 Prozent geheilt werden können, sind Ärzte verpflichtet, Sorge dafür zu tragen, dass junge Patienten – das mittlere Lebensalter in unseren Studi- en ist etwa 28 Jahre – nach Heilung des Morbus Hodgkin nicht innerhalb von fünf, zehn oder zwanzig Jahren an ei- ner kardialen, pulmonalen Toxizität oder an einer Zweitneoplasie, wie et- wa einer akuten myeloischen Leuk- ämie (AML ), einem myelodysplasti- schen Syndrom (MDS), einem Non- Hodgkin-Lymphom (NHL) oder an einem soliden Tumor versterben.
Hodgkin-Patienten sind durch ihre ge- netische Labilität höchste Risikokan- didaten nach karzinogenen oder mu- tagenen Zytostatika oder ionisieren- den Strahlen, einen zweiten oder sogar dritten Tumor zu entwickeln.
Die in früheren Jahren nach intensi- ver Radiotherapie in Kombination mit einer Chemotherapie mit stark kokar- zinogenen Substanzen (zum Beispiel Mustargen in dem MOPP-Schema nach de Vita) nach etwa 15 Jahren auf- getretenen 20 bis 25 Prozent sekundä-
re Tumoren werden in Zukunft in die- ser Höhe nicht mehr erwartet. Zu die- ser Annahme tragen sowohl die Zah- len der DHSG-Studien mit Beobach- tungszeiten von mehr als 20 Jahren bei, als auch das Bemühen, die Strah- lentherapie nur noch risikoadaptiert in geringerer Feldgröße und -dosis zu geben und für die Chemotherapie möglichst niedrig- oder nichtkarzino- gene Substanzen in höherer Dosisin- tensität (Dosis/Zeit) mit niedrigerer
Gesamtdosis und kürzeren Applikati- onszeiten zu wählen.
Die kumulative Rate für eine Zweitneoplasie in allen Studien der DHSG (einschließlich Pilotstudien) mit insgesamt 10 554 Patienten und 326 sekundären Tumoren beträgt drei Prozent in der Beobachtungszeit von 1978 bis 2001. Von diesen 326 Tumoren waren 132 solide Tumoren, 42 akute myeloische Leukämien, 21 myelodys- plastische Syndrome und 113 Non- Hodgkin-Lymphome.
Auf die langfristigen psychosozia- len und somatischen Folgen der
Krebsdiagnose und der Therapie, wie körperliche Erschöpfungszustände,
„Fatigue-syndrom“ und Depressionen wird in zunehmendem Maße in den DHSG-Studien Augenmerk gelegt und soweit wie möglich psychologi- sche, soziale und bewegungstherapeu- tische Hilfe in Einzel- und Gruppen- therapien angeboten. In enger Ko- operation mit dem „Kompetenznetz Maligne Lymphome“ wird in Selbst- hilfegruppen und Patienteninitiativen
„Hilfe zur Selbsthilfe“ organisiert und wenn möglich Patienten-Patenschaf- ten initiiert. Hierbei geben in Therapie und Selbsthilfestrategien erfahrene Patienten, neuerlich mit Hodgkin Er- krankten ihre Erfahrungen weiter (3).
Fazit
Im Jahre 2002 sind die 1978 vorgege- benen Ziele des BMFT durch die DHSG erreicht worden:
Strukturen und Strategien, um ei- ne flächendeckende, hochqualifizierte Grafik 4
Überlebenschancen von Hodgkin-Patienten mit primär progredienter Erkrankung oder Rezidi- ven nach einer Hochdosistherapie mit Stammzellersatz
und effektive Diagnostik, Therapie und Nachsorge für alle Hodgkin-Pati- enten in Deutschland zu gewährlei- sten, wurden entwickelt. Dies geschah durch Optimierung von Therapiepro- tokollen und Entwicklung von Qua- litätsstandards entsprechend interna- tional vorgegebener Richtlinien der good clinical practice (GCP).
Die Deutsche Hodgkin-Studien- gruppe hat im Verbund mit anderen erfolgreichen großen deutschen Studi-
engruppen erreicht, dass das Bewusst- sein für die Notwendigkeit und den großen Nutzen prospektiver kontrol- lierter klinischer Therapieoptimie- rungsprüfungen wächst. Die Patien- ten, die sich in den Studien der DHSG behandeln lassen, haben begriffen, dass sie nach modernsten und wissen- schaftlich am besten bewiesenen Me- thoden behandelt wurden. Sie haben außerdem verstanden, dass, wo die wissenschaftliche Evidenz für die bestmögliche Therapie fehlte, sie teil- nahmen an dem Versuch, diese Lücke zu schließen. Diese Patienten haben sich nicht als Versuchskaninchen ver- standen, wie leider häufig in der deut- schen Presse geschrieben wird, son- dern als Partner derjenigen, die versu- chen, für die jetzt betroffenen und die Patientengenerationen danach die heilsamste und am wenigsten Schaden bringende Therapie zu finden.
Zukunftsperspektiven
Wenn in der Onkologie durch aggressi- ve Tumortherapie für eine Patienten- gruppe in über 90 Prozent komplette Remissionen oder sogar langjährige Tu- morfreiheit erreicht werden, besteht die Gefahr, dass ein Teil der Patienten mit einem geringeren Risikoprofil überbe- handelt werden und somit unnötig dem Risiko von toxischen Nebenwirkungen der Behandlung ausgesetzt werden.
Zukünftiges Ziel der DHSG, im Verbund mit anderen internationalen Gruppen, ist es, für alle drei Prognose- gruppen (frühe, intermediäre und fort- geschrittene Stadien) molekulargene- tische, zytogenetische und biologische Risikomarker zu finden, die es noch besser als bisher ermöglichen, Patien- ten entsprechend ihrem individuellen Risiko zu behandeln, das heißt, Über- und Untertherapie weitgehend zu ver- meiden.
Hierbei ist gedacht an Serumspiegel- messungen bestimmter Zytokine, wie zum Beispiel IL-10, IL-13 und andere, Nachweis von mutierten Onkogenen oder Suppressorgenen mittels moleku- largenetischer Untersuchungen am In- terphasepräparat und Anwendung der neuen Genchiptechnik in prätherapeu- tischen Tumorpräparaten auf der Su- che nach Risiko- und/ oder prognosere- levanten „Hodgkin“-Genen.
Solange diese Erkenntnisse jedoch nicht vorliegen, gilt für die nächste Stu- diengeneration, die Anfang 2002 be- gann, aus den Erfahrungen und Ergeb- nissen der vorhergehenden DHSG- Generationen und denen anderer in- ternationaler Studiengruppen zu ler- nen und die neuen Studien im Konsens mit der Studienkommission zu konzi- pieren. Das Ziel dabei ist, die über 90- prozentige Heilungsrate in den frühen Stadien durch Therapiestrategien, die die geringsten Nebenwirkungen und kürzeste Therapiedauer aufweisen, zu erhalten.
Für die Patienten intermediärer Stadien gilt es das rezidivfreie Überle- ben von zurzeit 80 Prozent auf über 90 Prozent bei tolerabler Toxizität anzu- heben.
Für die Patienten in fortgeschritte- nen Stadien soll die hochwirksame BEACOPP-Therapie möglichst weiter deeskaliert werden, damit akute und chronische Nebenwirkungen reduziert werden können, ohne jedoch die in der vierten Generation erstmalig er- reichten hohen Heilungserfolge zu schmälern.
Weiterhin sind grenzüberschrei- tende Studien mit anderen europäi- schen Studiengruppen geplant, wobei ein gemeinsamer studienübergreifen- der Arm in allen Gruppen mit eigenen experimentellen Therapien verglichen wird.
Zukünftige Ziele sind eine
❃ bessere Definition von Unter- gruppen mit höherem oder niedrige- rem Risiko, welche auf die Therapie nicht ansprechen,
❃ weitere Reduktion von therapie- begleitender Toxizität, bei möglicher Beibehaltung der guten Behandlungs- ergebnisse,
❃ stärkere Einbeziehung der Pati- enten in die Therapieplanungen und Entscheidungen mit größtmöglicher Beachtung der kurz- und langfristigen Lebensqualität des Patienten,
❃ europäische und transatlantische Therapieplanungen mit epidemiologi- schen und basiswissenschaftlichen Be- gleitstudien,
❃ weitere Suche nach dem „Hodg- kin-Virus“,
❃ Intensivierung der politischen Aktivitäten im Rahmen der Kompe- Grafik 5
Struktur der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe im „Kompetenznetz Maligne Lymphome“
(Förderung durch das BMBF)
tenznetze in der Medizin, um bessere Förderbedingungen für Therapieopti- mierungsprüfungen zu schaffen.
Schließlich sei allen Patienten, An- gehörigen, Ärzten, Schwestern, Doku- mentaren und Statistikern gedankt, die zu diesen Ergebnissen beigetragen haben.
Besonderer Dank gilt der Deutschen Krebshilfe, die die Studien der DHSG seit Jahren großzügig unterstützt.
Manuskript eingereicht: 19. 9. 2001, revidierte Fassung angenommen: 1. 2. 2002
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 1760–1768 [Heft 25]
Literatur
1. Diehl V,Kirchner HH,Schaadt M et al.: Hodgkin`s dis- ease: Establishment and characterization of four in vitro cell lines. J Cancer Res Clin Onc 1981; 101:
111–124.
2. Diehl V, Franklin J, Hasenclever D et al.: BEACOPP, a new dose escalated and accelerated regime, is at least as effective as COPP/ABVD in patients with advanced Hodgkin`s lymphoma: interim report from a trial of the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 1998;16: 3810–3821.
3. Forbriger, A: „Leben ist, wenn man trotzdem lacht“. Diagnose Krebs: Wie ich im Internet Hilfe und Hoffnung fand. München: Wilhelm Heyne Verlag 2001.
4. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan JK, Cleary ML, Delsol G, Wolf-Peeters C, De Falini B, Gat- ter KC: A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the Interna- tional Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84:
1361–1392
5. Jox A,Wolf J, Diehl V: Hodgkin`s disease: Recent ad- vances. Hematol Oncol 1998; 15: 165–171.
6. Küppers R,Rajewsky K, Hansmann M: Hodgkin`s di- sease: Hodgkin and Reed Sternberg cells picked from histological sections show clonal gene rearrange- ments and appear to be derived from B cells at va- rious stages of development. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 10962.
7. Löffler M, Hasenclever D, Diehl V: Model based development of the BEACOPP regimen for advanced stage Hodgkin`s Disease. Ann Oncol 1998, 9: 73–
78.
8. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, Sieber M, Carella AM, Hänel M, Boissevain F, Zschaber R, Mueller P, Kircher H, Lohri A, Decker S, Kleinschmidt R, Koch B, Hasenclever D, Goldstone AH, Diehl V for the German Hodkgin´s Lymphoma Study Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT): Aggressive conven- tional chemotherapy compared with high-dose che- motherapy requiring autologous hematopoietic stem cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin´s disease. Lancet 2002, in press.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Volker Diehl Klinik I für Innere Medizin der Universität zu Köln 50924 Köln
E-Mail: v.diehl@uni-koeln.de
Ein interessanter Ansatz zur Verbes- serung der Versorgung von Patienten mit Herzinsuffizienz wurde kürzlich von einer schottischen Arbeitsgrup- pe vorgeschlagen. 165 Patienten mit Linksherzinsuffizienz wurden nach Rekompensation im Krankenhaus zu- sätzlich zur hausärztlichen Versorgung über ein Jahr durch speziell geschulte Krankenschwestern ambulant mitbe- treut. Die Intervention beinhaltete Pa- tientenschulung über Medikation, Compliance, diätetische Effekte und körperliche Bewegung sowie die Überwachung des Elektrolythaushal- tes und das frühzeitige Erfassen von Herzinsuffizienzzeichen. Darüber hin- aus wurden alle an der medizinischen wie sozialen Versorgung des Patienten beteiligten Strukturen optimiert. 45 der normal betreuten Patienten (53
Prozent) aber nur 31 Patienten der In- terventionsgruppe (37 Prozent) star- ben oder mussten wegen dekompen- sierter Herzinsuffizienz erneut sta- tionär aufgenommen werden. Neben der geringeren Rate an stationären Wiederaufnahmen war bei der Inter- ventionsgruppe auch die jeweilige Dauer der stationär erforderlichen Therapie signifikant kürzer.
Die Autoren kommen aufgrund die- ser Daten zu dem Schluss, dass sich die Behandlungsergebnisse bei Herzin- suffizienz durch den Einsatz ambulan- ter Krankenschwestern verbessern
lassen. acc
Blue L et al.: Randomised controlled trial of specialist nur- se intervention in heart failure. BMJ 2001; 323: 715–718.
J. J. V. McMurray, Department of Cardiology, Western Infir- mary, Dumbarton Road, Glasgow G12 6NT, Großbritannien.
Ambulante Betreuung bei Herzinsuffizienz?
Referiert
Die Ursache der chronisch entzündli- chen Darmerkrankungen ist unklar, diskutiert wird, ob die Kolonozyten die physiologische Darmflora nicht mehr erkennen und es somit zu einer Autoimmunerkrankung kommt.
Die Autoren führten bei 305 Pa- tienten mit Darmentzündung Untersu- chungen der mukosalen Flora durch.
Dabei fanden sie hohe Konzentratio- nen mukosaler Bakterien bei Patienten mit chronischen entzündlichen Darm- erkrankungen, nicht jedoch bei 40 Kontrollpersonen. Die Konzentration der mukosalen Bakterien nahm mit der Schwere der Erkrankung zu mit über 10 000 cfu/µL, dabei handelte es sich um Bakterien fäkalen Ursprungs. Pati- enten mit entzündlichen Darmerkran- kungen und mukosalen Bakterienkon- zentrationen von über 50 000 cfu/µL wiesen charakteristische Einschluss- körperchen in Enterozyten auf.
Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die Änderungen der mu- kosalen Flora bei chronisch entzündli-
chen Darmerkrankungen kein Sekun- därphänomen im Rahmen der Ent- zündung darstellen, sondern eine spe- zifische Reaktion des Wirtsorganis- mus. Die Hypothese lautet, dass die gesunde Schleimhaut in der Lage ist, fäkale Bakterien zurückzuhalten, während diese Abwehrfunktion bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen offensichtlich ge-
stört ist. w
Swidsinski A, Ladhoff A, Pernthaler A et al.: Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2002; 122: 44–54.
Dr. Alexander Swidsinski, Innere Klinik – Gastroenterolo- gie, Charité, 10098 Berlin, E-Mail: alexander.swidsinski
@charite.de
Darmflora bei entzündlichen Darmerkrankungen
Referiert
