Archiv "Brustkrebs und andere Sekundärkarzinome nach Morbus Hodgkin" (26.08.1996)

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P

lutonium, der „Stoff, aus dem die Bombe“ ist, macht in letz- ter Zeit immer wieder Schlag- zeilen, weil es von skrupel- losen Geschäftemachern auf dem Schwarzmarkt Ländern oder Interes- sengruppen angeboten wird, die es nicht selbst in ausreichenden Mengen für den Bau von Atombomben her- stellen können. Auch wenn die Qua- lität und die Mengen den Bau von Kernsprengsätzen bislang nicht zuzu- lassen scheinen, darf das potentielle Risiko dieser Transaktionen nicht un- terschätzt werden. Grundsätzlich besteht beim unsachgemäßen Umgang die Gefahr einer gewollten oder unge- wollten Kontamination von Men- schen und Umwelt. An dieser Stelle soll versucht werden, auf die toxikolo- gischen Risiken hinzuweisen, die von einem leichtfertigen Umgang auch mit geringen Mengen von Plutonium ausgehen können.

Vorkommen und physikochemische Eigenschaften

Plutonium (Pu, Ordnungszahl 94) ist ein silberweißes Metall; Pluto- niumoxid (PuO₂) ist seine wichtigste Verbindung. Wegen des Vorkommens von Plutonium-244 im Mineral Bast- näsit wird Plutonium zu den natürlich vorkommenden Elementen gezählt.

Bastnäsit ist nach seinem ersten Fundort, Bastnäs in Schweden, be- nannt. Es ist ein gelblich-rötliches kri- stallisierendes Mineral, das vorwiegend aus Cer in der chemischen Form Ce[FCO₃] besteht. Cer kann jedoch auch gegen Plutonium ausgetauscht

werden. Plutonium ist also ein natürli- ches Element; es findet sich in geringen Mengen als Folge von natürlichen

„Kernreaktionen“ in Uranerzlager- stätten. Bedeutende Mengen sind aber erst auf technischem Wege bei Kernreaktionen zwischen Neutronen und dem nicht spaltbaren Uran-238 entstanden.

Plutonium wird zur Gruppe der Actiniden gezählt. Zu dieser Gruppe gehören 14 Elemente, vom Actinium bis zum Lawrencium, die allesamt ra- dioaktiv sind. Von Plutonium existie- ren 15 Isotope, von denen die wichtigsten in Tabelle 1wiedergegeben sind.

Sie entstehen durch Neutronenein- fang und können aus abgebrannten Brennelementen der Kernkraftwerke isoliert werden. Für den Bau von Atombomben ist das Plutonium-239 (²³⁹Pu) aufgrund der vergleichsweise geringen kritischen Masse von beson- derer Bedeutung, das durch Neutro- nenbestrahlung von Uran-238 (²³⁸U) entsteht.

Das in der Umwelt in Spuren vor- handene Plutonium entstammt zu mehr als 99 Prozent aus dem radioaktiven Fallout der atmosphärischen Kernwaffentests zwischen 1951 und 1962. In dieser Dekade wurden schät- zungsweise sechs Tonnen Plutonium in der Stratosphäre verteilt. Diese Menge ging in den nachfolgenden

Jahren vor allem über der nördlichen Hemisphäre nieder (13). Aus diesem Grund können vielerorts Spuren von Plutonium-239 in der Umwelt und in außerordentlich geringen Mengen auch in der Nahrungskette gefunden werden, deren Gefahrenpotential jedoch gering eingeschätzt wird. Eine Untersuchung im Michigansee (USA) macht deutlich, daß etwa drei Prozent der auf den See niedergegan- genen Plutoniummenge im Wasser gelöst vorkommen, während 97 Pro- zent fest an die Sedimente des Seebo- dens gebunden sind. Der gebundene Plutoniumanteil nimmt in eutrophen Seen mit ihren hohen Phosphatgehal- ten noch zu (13). Plutonium(IV)- Ionen bilden in Süßwasser Komplexe mit gelösten organischen Säuren wie Huminsäure (13). Die Untersuchun- gen an Fischen aus dem Michigansee zeigen jedoch, daß die Plutoniumauf- nahme aus dem Wasser vernachlässig- bar klein war. Zudem wurden die geringen aufgenommenen Mengen annähernd quantitativ in Leber und Skelett gefunden, die beide im allge- meinen nicht zum Verzehr geeignet sind. Vergleichbare Untersuchungen über das Verhalten von Plutonium im Salzwasser sind nicht bekannt.

Die Plutoniumbelastung der Be- völkerung wird in den USA, bezogen auf die Alphastrahlung, auf 2 bis 28 mSv/Jahr geschätzt, doch hängt dies sehr vom Alter ab, das heißt davon, wie lange der betreffende Mensch den globalen Fallout in den letzten Jahren erlebt hat und wieviel Plutoni- um im Körper noch gebunden ist. Die

„International Commission on Ra- diological Protection“ (ICRP) hat zu- letzt 1991 die Grenzen für die maxi-

Plutonium

Eine toxikologische Bestandsaufnahme

Siegfried Georg Schäfer

¹

Bernd Elsenhans

²

Klaus-Otto Schümann

²

Ulrich Hagen

³

Hohe Sicherheitsanforderungen in Betrieben, die mit Pluto- nium arbeiten, garantieren heute weitgehend, daß eine Kontamination der Beschäftigten vermieden wird und daß Plutonium nicht unkontrolliert durch Abgase, Schmutzwas- ser oder andere technische Prozesse in die Umwelt gelangt.

Zudem unterliegen der Besitz und Verbleib von Plutonium

scharfen Kontrollen. Diese Maßnahmen sind besonders wichtig, da unter dem Gesichtspunkt des vorsorgenden Ge- sundheitsschutzes dem Plutonium zum einen wegen seiner langen biologischen Halbwertszeit und zum anderen we- gen seiner außerordentlich langen Zerfallshalbwerts- zeit eine besondere toxikologische Bedeutung zukommt.

1) Pharmakologisches Institut der Universität Hamburg (Direktor: Prof. Dr. med. Hasso Scholz), Universitätskrankenhaus Eppendorf, Hamburg

2) Walther Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie (Direktor: Prof. Dr. med.

Wolfgang Forth) der Ludwig-Maximilians-Uni- versität München

3) München

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mal tolerierbare Dosis festgelegt. Die Alpha-Strahlenbelastung durch Plu- tonium ist nur gering gegenüber der Alpha-Strahlenbelastung durch Ra- don und seine Folgeprodukte. Radon kommt überall im Erdreich vor, dif- fundiert in Keller- und Wohnräume, wird inhaliert, und die daraus resul- tierende mittlere Äquivalenzdosis für das Lungenepithel der Menschen in der Bundesrepublik Deutschland wird mit 1,0 bis 1,5 mSv/Jahr errech- net (6). Sie ist damit etwa um den Faktor 35 bis 500 höher als die Gren- ze für die Belastung durch die Alpha- strahlung durch das inkorporierte Plutonium. Die gesamte effektive jährliche Äquivalenzdosis beträgt pro Jahr 1,5 bis 2,5 mSv als Ganzkör- perbestrahlung. Den größten Beitrag zu diesen Strahlenexpositionen lei- sten die kosmische Strahlung, terre- strische Strahlung, die aus dem natür- lichen Kalium-40 und die Aufnahme von Radon-222.

Bei akzidentieller Exposition während der Verarbeitung von Pluto- nium steht die inhalative Aufnahme von Aerosolen oder Dämpfen im Vordergrund. Es sind jedoch in ein- zelnen Fällen auch dermale Kontami- nationen beschrieben worden. Die orale Aufnahme kann über kontami- nierte Nahrung oder das Trinkwasser erfolgen oder durch Absonderungen aus dem Respirationstrakt als Ergeb- nis der pulmonalen Clearance (3).

Nach dem Ende der atmosphärischen Kernwaffentests ist die inhalative Ex- position für die Bevölkerung inzwi-

schen von untergeordneter Bedeu- tung. Risiken für eine Exposition sind jedoch durch den unsachgemäßen

Umgang des Plutoniumhandels auf dem Schwarzmarkt nicht auszu- schließen.

Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung

Plutonium benutzt Resorptions- und Transportwege der biologisch es- sentiellen Metalle wie die des Eisens (40). Neben der aufgenommenen Do- sis und dem Füllungszustand des Ma- gen-Darm-Trakts scheint dem Eisen- status für die Aufnahmekinetik eine bedeutende Rolle zuzukommen. Eine

Studie an Mäusen zeigte, daß Plutoni- um(IV)-Zitrat bei Eisenmangel vier- mal besser resorbiert wird (24).

Die Kinetik des Plutoniums un- terscheidet sich jedoch beträchtlich von der anderer essentieller oder toxi- kologisch relevanter Metalle. Die An- gaben über die intestinale Resorption zeigen eine große Variabilität. Dafür können unterschiedliche experimen- telle Bedingungen verantwortlich sein wie Unterschiede in der chemischen Form, dem pH-Wert oder dem Gehalt an anorganischen oder organischen komplexierenden Anionen im Intestinaltrakt. Ferner wurden gele- gentlich Versuchsanordnungen ge- wählt, die weder der Situation bei einem Unfall noch bei einer Umwelt- kontamination gerecht werden (40).

Diese Datenlage erschwert eine Be- urteilung der intestinalen Aufnahme von Plutonium. Der Mechanismus der Plutoniumresorption sowie die exakte Resorptionsquote ist für den Menschen für keinen der Aufnahme- pfade bekannt.

Inhalative Aufnahme

Humandaten zur inhalativen Aufnahme von Plutonium wurden zum einen aus Unfällen von Arbei- tern in Nuklearfabriken und zum anderen aus Populationen gewonnen, die dem Fallout der Kernwaffen- tests chronisch exponiert waren. Die im Organismus retinierte Menge an Plutonium-239 ergibt sich als Bilanz Tabelle 1

Auswahl der wichtigsten Plutoniumisotope und ihre radioaktiven Merkmale

Isotop Halbwertszeit Zerfallsart Strahlungsenergie

(Jahre) (MeV)

238Pu 86 a 5,50

239Pu 2,4 × 10⁴ a 5,15

240Pu 6,6 × 10³ a 5,16

241Pu 13 b 0,021

242Pu 3,8 × 10⁵ a 4,90

244Pu 7,6 × 10⁷ a –

(aus: Marquardt und Schäfer, 1994; Seelmann-Eggebert und Pfennig, 1964)

Tabelle 2

Post-mortem-Gewebegehalte eines Arbeiters in einem Plutonium verarbeitenden Betrieb

Gewebe Plutoniumgehalt Ganzkörpergehalt

(mBq/g) (%)

Lunge 97 52,8

Trachea 67 35,3

Leber 2612 17,5

Nieren 26 19,7

Haut 0,31 1,0

Hypophyse 28,8 –

(Nach McInroy et al., 1991)

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aus der Deposition im Respirati- onstrakt und der pulmonalen Clear- ance. Die Aufnahme von Plutonium in den Respirationstrakt erfolgt meist als Aerosol. Dabei sind die Partikel- größe und die physiko-chemische Beschaffenheit der aufgenommenen Verbindung von großer Bedeutung.

Partikel mit einem Durchmesser von ,1 mm gelangen mit dem Atemstrom bis in die Alveolen. Zwischen 25 und 50 Prozent der aufgenommenen Par- tikel verbleiben in der Lunge. Die to- tale Lungenclearance setzt sich ent- sprechend aus einem schnellen Vor- gang mit einer initialen Halbwertszeit (t_1/2) von etwa einem Tag, gefolgt von einem langsamen Prozeß mit einer terminalen Halbwertszeit von 500 bis 700 Tagen zusammen. Die durch die ziliäre Clearance aus der Lunge ent- fernten Plutoniumpartikel gelangen mit dem Speichel in den Gastroin- testinaltrakt. In der Lunge retiniertes Plutonium kann, zumindest bei Hun- den, Lungentumoren hervorrufen.

Bei Strahlenunfällen wird die Lunge als wichtigste Eintrittspforte für Plu- tonium betrachtet.

Gastrointestinale Aufnahme Die Resorption von Plutonium aus dem Magen-Darm-Trakt ist im Vergleich zu der anderer Schwerme- talle, wie Cadmium, Blei, Eisen oder Thallium, außerordentlich gering.

Die ICRP geht aufgrund tierexperi- menteller Studien und Erfahrungen aus Unfällen von einer Resorptions- quote von 0,01 bis 0,1 Prozent der aufgenommenen Dosis aus. Für Klein- kinder innerhalb des ersten Lebens- jahres wird eine Resorptionsrate von etwa ein Prozent angenommen (37).

Die Bioverfügbarkeit wird durch eine Vielzahl physiologischer wie physiko-chemischer Parameter beein- flußt. Thorne (1991) zieht in einer aus- führlichen Übersichtsarbeit für die ICRP den Schluß, daß die Oxidations- stufe der Plutoniumionen weder bei akzidentieller Exposition noch bei der Aufnahme aus der Umwelt einen nen- nenswerten Einfluß auf die intestinale Resorption hat. Der Zusammenset- zung des Chymus und dem Zeitpunkt der letzten Nahrungsaufnahme kommt dagegen vermutlich eine bedeutende Rolle für die Retention von

Plutonium zu; sie ist beispielsweise in Gegenwart von Zitronensäure und im nüchternen Zustand gesteigert, was, nebenbei bemerkt, für sehr viele Me- talle gilt. Ferner scheint die Resorpti- on im nüchternen Zustand ausgepräg- ter zu sein als nach einer Mahlzeit. Für den Menschen gibt es hierzu jedoch keine gesicherten Daten.

Das kinetische Datenmaterial wurde aus Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies gewonnen.

Dabei sei insbesondere darauf hinge- wiesen, daß aus methodischen Grün- den für diese Studien zum Teil außer- ordentlich hohe Dosierungen ver- wendet wurden, die um mehrere Zeh-

nerpotenzen über Werten liegen, wie sie für den Menschen erwartet werden können. Beispielsweise wurden in einer dieser Studien neun mg Pu/kg Körpergewicht verabreicht, was für einen 70 kg schweren Menschen einer unrealistisch hohen Dosis von 630 mg Plutonium entsprechen würde. Die Übertragbarkeit dieser tierexperimentellen Befunde auf den Menschen erscheint nicht gesichert.

Bei Affen ist die Plutoniumre- sorption nicht linear (14). Der relative Anteil einer aufgenommenen Dosis nimmt mit steigender Dosis zu (Tabel- le 4).Noch deutlicher ist dieses Ver- halten nach Gabe von Pluto- nium(V)nitrat. Hier betrug die Re-

sorption nach Gabe von 17,2 g nur 0,0014 Prozent und nach Gabe von 510 g 1,135 Prozent. Inwieweit diese Resorptionskinetik auch für den Menschen gilt, bleibt offen. Als zu- sätzliche Eintrittspforte kommen Verletzungen und die Passage durch Haarbälge der intakten Haut in Be- tracht (42).

Verteilung und Ausscheidung Die Verteilung in die Gewebe erfolgt sehr langsam. Aus tierexperimentellen Befunden kann abgeleitet werden, daß Plutonium nach seinem Übertritt in das Blut wahrscheinlich nahezu ausschließlich an Transferrin gebunden wird. Andere me- tallbindende Proteine, wie das Ferritin oder das Metallothionein, sind offensichtlich von untergeordneter Be- deutung (15, 40). Wel- che Rolle dem Trans- ferrin bei der Aufnah- me von Plutonium in die Leber zukommt, ist nicht eindeutig ge- klärt. Neuere Arbei- ten deuten darauf hin, daß sogenannte „low molecular weight com- plexes“, wie die Pluto- nium-Zitratkomplexe, möglicherweise eine bedeutendere Rolle für den Plutonium- Metabolismus innerhalb der Hepatozyten spielen (21). Plutonium bildet in Lö- sung bei physiologischen pH-Werten Polymere, wodurch die Verteilungski- netik bei unterschiedlicher Applikati- on stark beeinflußt werden kann. Nach intravenöser Gabe an Mäuse wurden Plutonium-Polymere zu einem erheblich größeren Teil in das Retikulo- Endotheliale-System (RES) der Leber aufgenommen; kleinere Partikel akku- mulieren dagegen stärker in den Kno- chen. Plutonium lagert sich außerdem in den Knochen junger Tiere schneller ein, wird dort allerdings auch schneller wieder freigesetzt (42).

Zur Plutoniumverteilung im menschlichen Organismus liegen Da- ten aus den USA vor, so Untersu-

Y Y Y Y OH

OH OH

OH

X X X X

C = O C = O C = O C = O

N N N N

(CH₂)₃ (CH₂)₄ (CH₂)₃

Abkürzungen Y X 1 Summenformel und Molekulargewicht 3.4.3-LICAM H H H C₃₈H₄₂N₄O₁₂(746) 3.4.3-LICAM(S) –SO₃Na H H C₃₈H₃₈N₄O₂₄S₄Na₄(1155) 3.4.3-LICAM(C) H –CO₂Na H C₄₂H₃₈N₄O₂₀Na₄(1010) mono-methylester H –CO₂CH₃ H C₄₃H₄₁N₄O₂₀Na₃(1002) bis- H [–CO₂CH₃].2 H C₄₄H₄₄N₄O₂₀Na₂(994) tris- H [–CO₂CH₃].3 H C₄₅H₄₇N₄O₂₀Na(986) tetrakis- H [–CO₂CH₃].4 H C₄₆H₅₀N₄O₂₀(978)

Grafik

Die Basisstruktur der LICAM-Verbindungen ist in der Abbildung dargestellt.

Außerdem sind die Seitenketten in den Spalten unter Y und X wiedergegeben. Für jede LICA-Verbindung sind die Summenformel und in Klammern das Molekulargewicht angegeben (nach: Durbin et al., 1989).

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chungen nach akzidentieller Plutoni- umkontamination und nach Bela- stung durch Fallout. Von der resor- bierten Plutoniummenge wurden etwa 45 Prozent im Skelett und zirka 30 Prozent in der Leber deponiert. Ein Anteil von zehn Prozent wird entwe- der ausgeschieden oder in die übrigen Gewebe verteilt. Ist Plutonium erst in der Leber, der Lunge oder dem Kno- chen deponiert, erfolgt die Eliminati- on sehr langsam mit der Galle oder dem Urin. Die Eliminationshalb- wertszeit für Plutonium aus dem Ske- lett und der Leber wird auf 50 bezie- hungsweise 20 Jahre geschätzt (38).

Es ist bemerkenswert, daß die Leber

starker Raucher im Alter von 65 Jah- ren etwa 50 Prozent mehr Plutonium enthält als die von Nichtrauchern (40). Tierexperimentelle Studien sowie Untersuchungen an menschli- chem Gewebe zeigen, daß der bei weitem größte Anteil des retinierten Plutoniums in den Trabeculastruktu- ren der Knochen deponiert wird; also eng benachbart zum blutbildenden Knochenmark. Diese spezifische An- reicherung von Plutonium in den Knochen kann die nach massiver Plutoniumbelastung beobachteten Osteosarkome und Leukämien er- klären.

Plutonium gelangt über die Pla- zenta in den Fetus, was aufgrund von Biopsiematerial und Plazentaunter- suchungen für den Menschen belegt ist. Bei Mäusen und Ratten passiert Plutonium die Plazentaschranke in geringem Umfang. Ein Vergleich und eine entsprechende Bewertung

der Ergebnisse der vorliegenden experimentellen Studien sind kaum möglich, da die gewählten Dosierun- gen nicht annähernd ähnlich sind (4 bis 925 kBq; 1 Curie [Ci] 53,7 × 10¹⁰ Becquerel [Bq]). Eine Kontaminati- on während der zweiten Hälfte der Gestation führt im Tierexperiment zur höchsten Aufnahme in den Fe- tus. Eine Aufnahme von Plutonium vor der Konzeption stellt dagegen ein geringeres Risiko für die Frucht dar.

Der Fall eines Mannes unter- streicht die Bedeutung der Lunge als Eintrittspforte bei chronischer Pluto- niumexposition und zeigt, daß es ne-

ben der Umverteilung in die Leber und das Skelett sowohl in der Lunge wie über den Respirationstrakt zu er- heblichen Strahlenbelastungen kommen kann. Der Arbeiter war 33 Jahre lang am selben Arbeitsplatz einer ku- tanen Exposition von 132 mSv (13,2 rem) und einer internen Ganzkörper- belastung von 93 mSv (9,3 rem) ausge- setzt gewesen. Es wird angenommen, daß der Patient zusätzlich bis zu 1 kBq über den Respirationstrakt aufgenommen hat. Urinanalysen zwischen 1955 und 1982 belegen eine tägliche Elimination von zirka 2 bis 10 mBq pro Tag mit dem Urin (17). Wichtiger als die aufgenommenen Nanocurie oder Becquerel ist aber die Dosis, die ein Mensch nach der Aufnahme von Plutonium im Laufe des Lebens er- hält. Das sind komplizierte Berech- nungen; ein Beispiel möge das ver- deutlichen: Wenn ein 70 kg schwerer Mann 37 kBq Plutonium aufnimmt,

resultieren daraus im Laufe von 50 Jahren in der Leber 0,4 Gy, in der Lun- ge 0,3 Gy und im Skelett 0,13 Gy.

Toxikologie des Plutoniums

Die meisten Plutonium-Isotope, insbesondere das waffentechnisch wichtige ²³⁹Pu, emittieren beim Zer- fall Alphateilchen, das heißt schnell fliegende Heliumkerne, die aus je zwei Protonen und Neutronen beste- hen. Wegen ihrer großen Masse haben Alphateilchen nur eine geringe Reichweite; in der Luft nur wenige Zentimeter, in Festkörpern nur wenige Mikrometer. Sie sind daher leicht abschirmbar. Nach Inkorporation sind sie allerdings sehr schädlich, da sie ionisierend wirken und beispielsweise DNA-Moleküle schädigen können. Um die biologische Wirk- samkeit verschiedener Strahlenarten vergleichen zu können, wird die Energiedosis der Strahlung durch Multiplikation mit einem dimen- sionslosen „Qualitätsfaktor“ in die

„Äquivalentdosis“ überführt. Der

„Qualitätsfaktor“ kennzeichnet die relative biologische Wirkung und be- trägt bei Röntgen- und Gamma- strahlen 1, bei Neutronen 10 und bei Alphastrahlen 20.

Die Toxizität von Plutonium geht auf seine Alphastrahlung zurück:

16,28 Gramm ²³⁹Pu oder 58 mg ²³⁸Pu strahlen jeweils mit der Intensität von 3,7 × 10¹⁰Bq. Akute Strahlenschäden treten nach Inkorporation im Dosis- bereich von einigen zehntausend Be- querel und darüber auf; chronische Strahlenschäden treten bereits auf, wenn wenige hundert Bequerel pro Gramm Gewebe gefunden werden.

Toxische Effekte durch chemische Mechanismen sind bei so geringen Stoffmengen nicht zu erwarten (29).

Aus dem Unterschied in der spezifischen Aktivität der verschiedenen Plutonium-Isotope (Tabellen 1 und 4) ergeben sich Unterschiede in ihrer Toxizität. Die spezifische Aktivität von ²³⁸Pu ist beispielsweise 275mal höher als die von ²³⁹Pu, das heißt eine 275mal geringere Menge kann diesel- ben Strahlenschäden auslösen. Da Alphapartikel keine große Reichwei- te haben, entscheidet die Anreiche- rung im spezifischen Gewebe über Tabelle 3

Maximal tolerable Körperbelastungen (MTK) für lösliche Plutonium-Isotope

Isotop Halbwertszeit Spezifische MTK für Knochen- (Jahre) Aktivität (dis/min/m) gewebe

mCi mg

238Pu 88 3,8 × 10⁷ 0,04 0,0023

239Pu 2,4 × 10⁴ 1,36 × 10⁵ 0,04 0,65

240Pu 6,6 × 10³ 5,02 ×10⁵ 0,04 0,18

241Pu 14 2,49 × 10⁸ 0,90 0,0082

(Nach Schubert, 1983)

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Art und Umfang der strahlentoxi- schen Effekte.

Reichweite und Energiedichte der Alpha-Teilchenbahnen entschei- den dann über das Ausmaß des biologischen Schadens. Für diese Überle- gungen wurde der Begriff der „Mi- krodosimetrie“ geprägt (29). Die Ab- schätzung der Alphastrahlendosis sollte bis zur Bestimmung spezifischer Zellgruppen im Gewebe gehen, die Plutonium gegebenenfalls angerei- chert haben. Der Verteilung des Plu- toniums kommt für die Abschätzung der toxischen Effekte somit eine besondere Bedeutung zu.

Mutagenität,

Reproduktionstoxizität und Kanzerogenität

Ebenso wie andere Elemente mit Alphazerfall, beispielsweise ²³⁵Uran, kann Plutonium in Gegenwart ent- sprechender Konzentrationen chro- mosomale Aberrationen, Schwester- Chromatid-Austausch oder auch kanzerogene Transformationen auslösen.

Nach sehr hohen Dosierungen wurden tierexperimentell Anomalien der Keimzellen und der Spermatogenese beobachtet. Die Kanzerogenität von Plutonium ist sowohl tierexperimentell als auch für den Menschen belegt.

In experimentellen Untersuchungen entwickelten sich nach Gabe von Plu- tonium Lebertumoren und Osteosar- kome. Die kanzerogene Wirkung auch niedriger Dosen wurde auf die lange biologische Halbwertszeit und die damit verbundene kontinuierliche

„Punktbestrahlung“ des Knochenge- webes und der Leberzellen zurückge- führt. Beispielsweise wurden in Lang- zeitstudien am Hund bereits bei Gabe von zirka 2 × 10⁸Bq/kg Osteosarkome ausgelöst (Bair, W. J. [1979] in: 26).

Nach inhalativer oder intravenöser Gabe von ²³⁸PuO oder ²³⁹Pu-Zitrat korrelierte die Häufigkeit der Osteo- sarkome nach 13 Jahren Beobach- tungszeitraum mit der aufgenommenen Strahlendosis. Über einen weiten Bereich konnte für die Entwicklung der Osteosarkome eine Beziehung zwischen Strahlendosis und Wirkung beobachtet werden (19).

Die Zellen des hämatopoeti- schen Systems sind wegen ihrer hohen

Teilungsrate besonders sensibel ge- genüber radioaktiver Strahlung. Die Reichweite der Alphastrahlung im Gewebe beträgt jedoch nur zirka 30 bis 35 mm. Die hämatopoetischen Zel- len besitzen eine Schichtdicke von etwa 10 mm und können daher von Al- phapartikeln, die von in den Trabecu- lastukturen deponiertem Plutonium ausgehen, erreicht werden. Das kanzerogene Risiko wird also durch die Entfernung der Zellen von den Pluto- niumpartikeln, von der Strahlendosis und vom Expositionszeitraum bestimmt.

Arbeiter, die im Laufe von zehn Jahren akzidentiell größere Mengen von Plutonium (.100 mrem) aufgenommen haben, zeigen eine Zunah- me der Krebsformen des lymphopoe- tischen Systems, vor allem aber in der Leber, den Knochen und der Lunge.

Aufgrund beruflich bedingter Pluto- niumkontaminationen kann das Langzeitverhalten von Plutonium im menschlichen Organismus abge- schätzt werden.

Wenn man die Verteilung des Plutoniums im Gewebe post mortem bestimmt, zeigt sich, daß der bei weitem größte Anteil im Respirati- onstrakt deponiert war, gefolgt vom Skelett, den Nieren und der Leber (Tabelle 2)(17). Die maximal erlaubte Belastung für ²³⁹Pu im Knochengewe- be beträgt 1,5 × 10³Bq. Die Werte für

die übrigen Plutoniumisotope sind in der Tabelle 3wiedergegeben.

Abschätzungen über das Tumor- risiko des Menschen durch inkorporiertes Plutonium sind aus den vor- handenen Literaturdaten nur begrenzt möglich. Vielmehr hat man aus tierexperimentellen Untersu-

chungen mit Plutonium-239 und vergleichsweise mit Radium-226 geschlossen, daß ab einer durch Pluto- nium induzierten Dosis von 0,04 bis 0,13 Gy bereits Knochentumoren auftreten können. Weitere Einsich- ten ergaben sich aus Studien an Pati- enten, die zur Behandlung von Mor- bus Bechterew oder Tuberkulose mit dem Alphastrahler Radium-224 be- handelt worden waren.

Im Gegensatz zu Radium-226, das tief im Knochen deponiert wird, lagert sich Radium-224 ebenso wie Plutonium an der Oberfläche des Knochens an. Es zeigt also eine ähnli- che Dosisverteilung wie Plutonium.

In Anbetracht seiner kurzen Halb- wertszeit läßt sich zudem die Gesamt- dosis viel genauer berechnen. Dem- zufolge zeigten Untersuchungen an Mäusen eine weitgehende Überein- stimmung zwischen inkorporierter Dosis durch Radium-224 oder Pluto- nium-239 und der Tumorhäufigkeit.

Daher kann relativ sicher aus der Tu- morhäufigkeit bei Radium-224-Pati- enten auf das Tumorrisiko durch Plu- tonium-239 geschlossen werden (12).

Ein anderes Personenkollektiv mit einer Alpha-Strahlenbelastung sind Patienten, denen in den dreißiger Jahren Thorotrast (Thorium X) als Röntgenkontrastmittel appliziert wurde, das sich vor allem in der Leber anreicherte und dort zu hohen Dosen

an Alpha-Strahlen führte. Aus diesem Grund werden selbst heute noch Lebertumoren in Patienten aus diesem Kollektiv beobachtet (10).

Alle diese Untersuchungen er- möglichen schließlich eine realisti- sche Abschätzung des Tumorrisikos durch Plutonium. Nach dem oben Tabelle 4

Gastrointestinale Resorption von ^238/239Plutonium(V)nitrat bei Affen

Männliche Tiere Weibliche Tiere

Dosis 17,2 2 800 5 010 20,5 3 910 4 370

(g/kg)

Retention 0,00861 1,8993 1,13476 0,00488 0,5794 1,00573 (% Dosis)

Den Tieren wurden mit der Schlundsonde verschiedene Dosierungen von

Plutonium(V)nitrat appliziert. Fünf Tage nach Gabe wurde die Retention von ^238/239Pu bestimmt (nach Lataillade, 1989)

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skizzierten Beispiel einer inkorpo- rierten Plutoniummenge von 37 kBq ergibt sich für die Entstehung eines Lebertumors ein relatives Risiko von 1,2 Prozent, für Lungentumoren 0,6 Prozent und für Knochentumoren 0,1 Prozent. Das Gesamtrisiko wird bei der gegebenen Dosis auf etwa zwei Prozent geschätzt (16).

Therapeutische Maßnahmen

Wegen seines kanzerogenen Po- tentials sollte inkorporiertes Plutoni- um so rasch wie möglich eliminiert werden. Im Vordergrund steht nach jeder Exposition in erster Linie zunächst eine möglichst gründliche äußere Dekontamination, die im Fall einer Inkorporation von der Gabe von Chelatbildnern gefolgt sein sollte.

Nach Inkorporation ist unter physiologischen Bedingungen Plutonium (IV) die überwiegende Plutonium- spezies, das sich sehr ähnlich wie Ei- sen(III) verhält. Diese Ähnlichkeit erschwert die gezielte Förderung der Ausscheidung erheblich. Die Chelat-

bildner mobilisieren das im Knochen deponierte Plutonium nicht, verhin- dern aber eine weitere Einlagerung weitgehend. Sie sind deshalb vorwiegend kurz nach der Exposition ge- genüber Plutonium am wirksamsten.

Chelatbildner wie beispielsweise Ca- EDTA (Ethylendiamintetraessigsäu- re) wurden häufig eingesetzt, um Plu- tonium beschleunigt zu eliminieren.

In den achtziger Jahren wurde das Ca-DTPA (Diethylentriaminpentaes- sigsäure) als das Mittel der Wahl an- gesehen. Diese Chelatbildner wurden intravenös, intramuskulär oder als Aerosol verabreicht und als Kalzium- salz appliziert, um der Kalziumverar- mung des Organismus vorzubeugen.

Da die Applikation von Ca-DTPA auch zu einer vermehrten Elimination von Zink führt, wurde eine initiale Therapie mit dem Kalziumsalz emp- fohlen, die von der Langzeitgabe von Zn-DTPA gefolgt war.

DTPA kann Zellmembranen nicht penetrieren. Daher entfernt DTPA Plutonium vorwiegend aus dem Plas- ma. DTPA kann auch mit anderen Chelatbildnern kombiniert werden.

Eine neue Generation von Chelatbild-

nern zur beschleunigten Elimination von Plutonium stellen möglicherweise die „LICAM“-Verbindungen (4) dar (Grafik). Auch 3,4,3-LIHOPO zeigte sich im Tierexperiment hinsichtlich der Elimination von Plutonium wirksamer als DTPA (32). Die Möglichkeiten einer ausreichenden Dekorporation von Plutonium sind jedoch begrenzt. Daher muß die Verhütung einer Inkorporati- on oberstes Gebot sein. Das Risiko, das von „Gramm-Mengen“ von Schwarz- markt-Plutonium ausgeht, sollte nicht unterschätzt werden.

Zitierweise dieses Beitrags:

Dt Ärztebl 1996; 93: A-2151–2156 [Heft 34-35]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. habil.

Siegfried Georg Schäfer Pharmakologisches Institut der Universität Hamburg

Martinistraße 52 20246 Hamburg

Die verbesserten Behandlungs- möglichkeiten des Hodgkin-Lym- phoms gehen mit einer längeren Überlebenszeit der Patienten einher.

Aus diesem Grunde wurden in einer amerikanischen Kohortenstudie 1 380 Langzeitüberlebende durch- schnittlich 11,4 Jahre nachbeobach- tet. Menschen, die als Kind ein Hodg- kin-Lymphom überlebten, haben ein erhöhtes Risiko für neoplastische Zweiterkrankungen.

In der Beobachtungsperiode traten in dem erfaßten Patientenkollek- tiv 88 Zweitneoplasien auf, im Ver- gleich zu den erwarteten 4.4 Fällen, die der standardisierten Bevölke- rungsinzidenzrate von Leukämien und soliden Tumoren entsprechen würden. Mit 24 Fällen war die akute myeloische Leukämie die häufigste maligne Zweiterkrankung bei Lang- zeitüberlebenden nach Morbus Hodgkin. Bei den soliden Tumoren traten Brustkrebs und Schilddrüsen-

karzinome mit jeweils 17 und 10 Fäl- len deutlich häufiger auf als in der übrigen Bevölkerung. Die geschätzte Inzidenz dieser Gruppe für Brust- krebs lag bei Frauen im Alter von 40 Jahren bei etwa 35 Prozent. Ein höhe- res Alter zwischen 10 und 16 Jahren beim Auftreten des Lymphoms, ein fortgeschritteneres Stadium des Mor- bus Hodgkin, höhere Dosen der Strahlentherapie sowie eine hochdo- sierte Chemotherapie mit alkylieren- den Substanzen waren die stärksten Risikofaktoren für Zweitneoplasien.

Besonders hervorzuheben ist, daß die Strahlentherapie das Risiko für solide Tumoren stark erhöht. So trat die Mehrzahl der Mammakarzi- nome innerhalb der bestrahlten Tho- raxregion auf – was die Theorie des stärkeren karzinogenen Effekts radioaktiver Strahlung auf proliferie- rendes Brustgewebe bestärkt. Alky- lantien wie Doxorubicin oder Vincri- stin scheinen dagegen eher Leukämi-

en oder sekundäre Non-Hodgkin- Lymphome auszulösen. Eine Splen- ektomie als unabhängiger Risikofak- tor für Leukämie bestätigte sich nicht.

Während die Inzidenz einer sekun- dären Leukämie 14 Jahre nach der Therapie des Hodgkin-Lymphoms ein Plateau bei 2,8 Prozent erreichte, stiegen die Inzidenzraten der soliden Tumoren weiterhin an und nä- herten sich nach 30 Jahren etwa 30 Prozent. Besonders im Hinblick auf das erhöhte Brustkrebsrisiko sollten für Langzeitüberlebende individuelle Screeningprogramme entwickelt werden. Auch die Möglichkeit einer Che- moprävention sollte diskutiert wer-

den. silk

Bhatia S, Robinson LL et al.: Breast can- cer an other second neoplasms after childhood Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1996; 334: 745–752

Dr. Robinson, Division of Pediatric Epi- demiology and Clinical Research, Uni- versity of Minnesota, Box 422 UMHC, Minneapolis, MN 55455, USA