Archiv "Brustkrebs bei jungen Frauen nach Therapie eines Hodgkin-Lymphoms im Kindes- und Jugendalter" (06.01.2014)

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ORIGINALARBEIT

Brustkrebs bei jungen Frauen nach Therapie eines Hodgkin-Lymphoms im Kindes- und Jugendalter

Eine Beobachtungsstudie mit bis zu 33 Jahren Follow-up

Günther Schellong, Marianne Riepenhausen, Karoline Ehlert, Jürgen Brämswig, Wolfgang Dörffel für die Arbeitsgruppe Spätfolgen nach Hodgkin-Lymphom; Rita K. Schmutzler, Kerstin Rhiem, Ulrich Bick für das Deutsche Konsortium für familiären Brust- und Eierstockkrebs

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Die Behandlung des Morbus Hodgkin (Synonym: Hodgkin-Lym- phom, HD) bei Kindern und Jugendlichen mit Radio-/Chemotherapie führt zu hohen Überlebensraten, allerdings mit vielfältigen Therapiespätfolgen. Schwer- wiegend sind die – meist in den früheren Bestrahlungsfeldern auftretenden – malignen Zweittumoren, bei Frauen auch Brustkrebs.

Methoden: Die Daten zur Inzidenz des sekundären Brustkrebses (sBK) wurden bei 590 Patientinnen erhoben, die von 1978–1995 in 5 konsekutiven pädiatri- schen HD-Therapiestudien behandelt und in einer Spätfolgenstudie über median 17,8, maximal 33,7 Jahre nachbeobachtet wurden. Die Informationen wurden ab 1999 durch schriftliche Befragungen der Studienteilnehmerinnen und Auskünfte behandelnder Ärzte eingeholt. Die kumulative Inzidenz für sBK wurde nach der Gooley-Methode berechnet.

Ergebnisse: Bis Juli 2012 wurde bei 26/590 HD-Patientinnen sBK diagnostiziert, der bei 25/26 im früheren Bestrahlungsfeld lag. Das Lebensalter bei HD-Thera- pie war 9,9–16,2 Jahre (entsprechend der Pubertätsphase). Die sBK-Erkran- kungen wurden frühestens 14,3 Jahre nach HD (Median 20,7 Jahre) ab einem Alter von 26,8 (Median 35,3) Jahren entdeckt. Die Bestrahlungsdosis auf die supradiaphragmalen Felder betrug 20–45 Gy. Die kumulative Inzidenz für sBK beträgt 30 Jahre nach der Therapie 19 % (95-%-Konfidenzintervall 12–29 %).

Im Alter von 25–45 Jahren ist das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, 24-fach so hoch (SIR 24) wie in der altersentsprechenden Normalbevölkerung.

Schlussfolgerung: Im Kindes- und Jugendalter behandelte HD-Patientinnen weisen als junge Erwachsene ein erhöhtes Brustkrebsrisiko auf, das mit der früheren Radiotherapie und dem Alter bei Therapie (Pubertätsphase) assoziiert ist. Aufgrund dieser Resultate wurde in Deutschland zusammen mit dem Kon- sortium familiärer Brust- und Eierstockkrebs ein strukturiertes BK-Screening- Projekt für diese neue Hochrisikogruppe etabliert.

►Zitierweise

Schellong G, Riepenhausen M, Ehlert K, Brämswig J, Dörffel W on behalf of the German Working Group on the Long-Term Sequelae of Hodgkin’s Dis - ease; Schmutzler RK, Rhiem K, Bick U on behalf of the German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer: Breast cancer in young women after treatment for Hodgkin´s lymphoma during childhood or adolescence— an observational study with up to 33-year follow up. Dtsch Arztebl Int 2014;

111(1–2): 3–9. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0003

D

ie Strahlentherapie zur Behandlung des Mor- bus Hodgkin (Synonym: Hodgkin-Lymphom, HD) im Kindes- und Jugendalter hinterlässt bei den weiblichen Überlebenden ein erhebliches Risiko, bereits im jungen Erwachsenenalter an einem sekundä- ren Brustkrebs (sBK) zu erkranken. Diese Erkennt- nis geht seit den 1990er Jahren aus der internationa- len Literatur mit zunehmender Evidenz hervor (1–12). Einige Arbeitsgruppen in verschiedenen europäischen und amerikanischen Ländern haben daraufhin strukturierte BK-Früherkennungs-Projekte für die im jungen Alter bestrahlten HD-Patientinnen eingeführt (13–16).

Da in Deutschland bei der Langzeit-Nachbeob- achtung der pädiatrischen HD-Studienpatienten zu- nächst nur einzelne Erkrankungen an sBK beobachtet wurden (17), war die Datenlage über längere Zeit für die Einbeziehung dieser Risikogruppe in ein intensiviertes Früherkennungs-Screening nicht eindeutig genug. Dies betraf besonders die Kostenübernah- me der Untersuchungen durch die Krankenkassen.

Die Inzidenz der sBK-Erkrankungen nahm allerdings in den letzten Jahren unter den früheren HD- Studienpatientinnen so rasch zu, dass die Autoren die Planungen von Früherkennungsmaßnahmen in Form eines strukturierten Untersuchungsprogramms für diese neue Risikogruppe vorangetrieben haben

Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische

Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Münster: Prof. Dr. med. Schellong, Dr. rer. nat. Riepenhausen, Dr. med. Ehlert

Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Allgemeine Pädiatrie, Endokrinologie, Universitätsklinikum Münster: Prof. Dr. med. Brämswig GPOH-Arbeitsgruppe Spätfolgen nach Hodgkin-Lymphom, HELIOS-Klinikum Berlin-Buch: Dr. med. Dörffel

Universitätsklinikum Köln, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Schwerpunkt Familiärer Brust- und Eierstockkrebs:

Prof. Dr. med. Schmutzler, PD Dr. med. Rhiem

Institut für Radiologie, Campus Charité Mitte, Charité-Universitätsmedizin Berlin: Prof. Dr. med. Bick

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und schließlich im Jahr 2012 als kooperatives Pro- jekt etablieren konnten.

Die Forderung der Autoren nach einer angemesse- nen Regelung der Früherkennungsproblematik soll hier mit aktuellen eigenen Daten zur Inzidenz des se- kundären Brustkrebses in Deutschland aus dem lang- fristigen HD-Spätfolgenprojekt der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) begründet werden.

Patienten und Methoden Patienten

Die hier mitgeteilten Ergebnisse wurden in der Ko- horte von ursprünglich 1 407 Patienten beiderlei Ge- schlechts gewonnen, die in den ersten 5 konsekutiven multizentrischen pädiatrischen Therapiestudien HD-78 bis HD-90 für den Morbus Hodgkin in den Jahren 1978–1995 behandelt worden waren (Tabelle 1) und anschließend langfristig in dem GPOH-Pro- jekt HD-Spätfolgen nachbeobachtet wurden (Ar- beitsgruppe G. Schellong, Münster).

Die Analysen zum sBK basieren auf den Berech- nungen bei den 590 Mädchen der Gesamtgruppe, von denen 95 % mehr als 10 Jahre überlebten (Gra - fik 1). Alle Studienpatienten waren bei der Primär - erkrankung unter 18 Jahre alt (medianes Alter: 13,8 Jahre [Tabelle 1]).

Primärtherapie des Morbus Hodgkin

Die Protokolle aller 5 Studien sahen eine Kombinati- on aus Chemo- und Radiotherapie vor (18–20). Die Chemotherapie bei den frühen, mittleren und fort - geschrittenen Stadien bestand aus 2, 4 beziehungs - weise 6–8 Zyklen unter hauptsächlicher Verwendung der Zytostatika Prednison, Vincristin, Procarbazin, Doxorubicin, Etoposid und Cyclophosphamid in un terschiedlicher Gewichtung. Die kumulative Anthrazyklindosis war einheitlich bei allen Patien - ten 160 mg/m² Körperoberfläche (KO). Die anschlie- ßende Radiotherapie wurde in der ersten Studie HD-78 als „extended-field irradiation“ mit Herd dosen von 36–40 Gy für die betroffenen Regionen durchge- führt, während die nicht involvierten Nachbarfelder randomisiert entweder die gleiche Dosis oder 18–20 Gy erhielten. Von der zweiten Studie HD-82 an wurde auf eine strikte „involved-field irradiation“ überge- gangen, wobei die Herddosen von Studie zu Studie schrittweise bis auf 20–25 Gy in Studie HD-90 redu- ziert wurden. Bei definierten Lymphomresten nach Chemotherapie waren lokale Boost-Aufsättigungen bis zur Gesamtdosis 30–35 Gy vorgesehen.

Die posttherapeutischen Informationen (Follow-up) erhielten die Autoren zunächst von den Studienklini- ken. Später kamen die Informationen von den Patienten selbst, nachdem die Autoren in der Studienleitung ab 1999 dazu übergegangen waren, ihnen in etwa 3- bis 4-jährigen Abständen Fragebögen zuzuschicken. Wenn gesundheitliche Probleme angegeben wurden, erbaten die Autoren von den Ärzten und Patienten zusätzliche Informationen. So erhielten sie nach den BK-Diagno- sen von den jeweiligen Frauenkliniken auch schriftliche Berichte mit Informationen zu den diagnostischen und therapeutischen Einzelheiten. Die im Rahmen der Langzeit-Nachbeobachtungen gewonnenen Erkennt- nisse über Therapiespätfolgen wurden unter verschiedenen Aspekten publiziert, zum Beispiel bezogen auf männliche Fertilitätsstörungen, sekundäre Malignome, Postsplenektomie-Infektionen, kardiale Bestrahlungs- folgen (17, 21–24), und möglichst in die Nachsorge der Langzeitüberlebenden umgesetzt.

Wahrscheinlichkeit

Jahre nach Primärtherapie 1,0

0,8 0,6 0,4 0,2

0 0 5 10 15 20 25 30 35

0,95 0,92

0,81 0,80

547 500 418 221 102 21 Patientinnen*²

männlich: n=817,72 verstorben, 0,80, SE 0,03 weiblich: n=590,56 verstorben*¹, 0,81, SE 0,03 GRAFIK 1

Gesamtüberleben („overall survival“ [OS] nach 30 Jahren) in den Morbus-Hodgkin-Therapie- studien HD-78 bis HD-90 bei Jungen und Mädchen (Stand: 1. Juli 2012).

*¹ Todesursachen bei den Patientinnen: Hodgkin-Lymphom (n = 18),

Post-Splenektomie-Sepsis (n = 7), Sekundärmalignom (n = 15, davon 3 Brustkrebs), Herzerkrankungen (n = 6), sonstige (n = 10, inklusive Unfall, Suizid)

*² mit dokumentierten Verlaufsinformationen SE, „standard error“

TABELLE 1

Charakteristik der Patienten in den pädiatrischen Morbus-Hodgkin-Therapie- studien HD-78 bis HD-90

HD, Hodgkin-Lymphom Studien

Periode der Patientenrekrutierung männlich/ weiblich (total):

weiblich

Alter bei HD-Diagnose (Jahre) Bestrahlungsdosis im Brustbereich (Gy) bei letzter Information lebend Alter (Jahre)

Follow-up (Jahre) Stichtag: 1. Juli 2012

HD-78, HD-82, HD-85, HD-87, HD-90 1978–1995

817/590 (1 407)

n 590

534

Median

13,8 30

31,1 17,8

Bereich

2,9–17,9 0–50

6,7–47,0 0,1–33,7

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Statistische Methoden

Das Gesamtüberleben wurde nach der Kaplan-Meier- Schätzung berechnet (25). Die kumulative Inzidenz wurde nach der Methode von Gooley (26) ermittelt, unter Berücksichtigung von Tod als kompetitivem Risiko. Der Quotient aus beobachteter und erwarteter Anzahl an Brustkrebsfällen ergibt die standardisier - te Inzidenzrate (SIR, „standardized incidence ratio“) (27). Die erwartete Anzahl wurde auf der Basis der Da- ten des Robert-Koch-Instituts (RKI) errechnet (www.

rki.de/Krebs/DE/Home/Datenbankabfrage/c50brust.xls).

Der Stichtag für die Auswertungen war der 1. 7. 2012.

Endpunkte für die Berechnungen waren die Daten der BK-Diagnose, der letzten Verlaufs information, des To- des oder des Stichtages – je nachdem, was als erstes eintrat.

Ergebnisse

Daten zur Inzidenz für Brustkrebs nach HD-Therapie im Kindes- und Jugendalter

Das Gesamtüberleben (OS, „overall survival“) bei Jungen und Mädchen ist in den beiden Kurven der Grafik 1 dargestellt. Ein Unterschied ist nicht zu er- kennen. Während 20 Jahren blieben die Überlebens- raten bei einem Anteil über 90 %, danach sanken sie durch Todesfälle unterschiedlicher Ursachen auf 80 und 81 % innerhalb von 10 Jahren ab. Für die 56 ge- storbenen Patientinnen werden die Todesursachen in der Fußnote der Grafik 1 angegeben. Bislang war bei 3 Patientinnen Brustkrebs die Ursache.

Bis zum Stichtag wurde zwischen Juli 1997 und März 2011 bei 26 jungen Frauen der Nachbeobach- tungskohorte ein sBK diagnostiziert (Daten siehe Ta- belle 2). Bei männlichen Patienten wurde bislang kein sBK beobachtet. Das Alter der betroffenen Patientin- nen zur Zeit der HD-Therapie war im Median 13,3 Jahre. Der Bereich war mit 9,9 bis 16,2 Jahren ziem- lich eng. Die Bestrahlungsdosis auf das Mediastinum, die Achseln und/oder den Clavicularbereich betrug 35,5 Gy im Median, und lag in einem Bereich von 20–45 Gy, wenn die Zweitbestrahlungen bei den 7 Rezidivpatientinnen miteinbezogen werden. Bei 96 % der betroffenen Frauen war der Tumor im Bestrah- lungsfeld oder marginal lokalisiert. Das Intervall zwischen Primär- und Sekundärmalignom dauerte im Median 20,7 Jahre, die kürzeste Zeit betrug 14,3 Jah- re. Das mediane Alter bei BK-Erkennung war 35,3 Jahre, die bei Diagnose jüngste Frau war 26,8 Jahre alt.

Besonders hervorzuheben ist, dass der Brustkrebs bei der Hälfte der betroffenen Frauen (n = 13) in einem lokal und/oder allgemein fortgeschrittenen Sta- dium diagnostiziert wurde. Sechs Patientinnen er- krankten syn- oder metachron doppelseitig.

In Grafik 2 sind die Kurven der kumulativen sBK- Inzidenz für die Gesamtgruppe der 590 (im Brustbe- reich bestrahlten und nichtbestrahlten) Patientinnen dargestellt, bezogen einerseits auf die Nachbeobach- tungszeit und andererseits auf das Lebensalter. Die Kurven erreichen bei 30 Jahren Follow-up eine ku-

mulative Inzidenz von 16 % (95-%-Konfidenzinter- valI [KI]: 10–26 %) beziehungsweise beim Alter von 45 Jahren 10 % (95-%-KI: 7–16 %). Die im Ver- gleich zur gleichaltrigen Allgemeinbevölkerung (Ro- bert Koch-Institut) errechnete SIR beträgt für 25- bis 45-jährige Frauen median 24 (Bereich 18–49), das heißt, die BK-Inzidenz ist in der Patientinnen-Ko- horte 24-mal so hoch wie in der altersentsprechenden Bevölkerung.

Die kumulativen sBK-Inzidenzen der Patientin- nen, die im Brustbereich bestrahlt worden waren, ge- hen aus Grafik 3 hervor, in der gleichzeitig das Alter bei der HD-Therapie (< 9 Jahre versus 9 Jahre und höher) berücksichtigt wird. Die Inzidenz bei den 74 mit < 9 Jahren bestrahlten Patientinnen blieb durch die gesamte Follow-up-Zeit bis 32 Jahre 0, wohingegen der Wert bei den primär älteren Patientinnen (Studien-Limit < 18 Jahre) bis auf 30 % (95-%-KI:

15–62 %) anstieg. Der Unterschied ist mit p = 0,04 statistisch signifikant.

Eine Analyse des Einflusses der Bestrahlungs - dosis auf die Brustkrebsinzidenz war bislang nicht möglich, weil die Anzahl der Patientinnen mit nied- riger Dosierung (< 20–25 Gy) und einer ausreichend langen Nachbeobachtungszeit (> 20 Jahre) für statistische Bewertungen noch zu gering ist.

Implementierung eines intensivierten BK-Früherkennungs - programms für Frauen mit hohem Erkrankungsrisiko nach HD Wegen des erhöhten Brustkrebsrisikos sind, wie bereits erwähnt, in einigen europäischen Ländern so- wie in den USA und in Kanada multimodale Brust- krebsfrüherkennungsprogramme speziell für junge

TABELLE 2

Charakteristik der 26 Frauen mit Brustkrebs (BK) nach Hodgkin-Lymphom (HD) im Kindes- und Jugendalter

Alter bei HD (Jahre) HD-Rezidiv

Bestrahlungsdosis bei HD (Gy)

(Infraclavicularregion/Mediastinum/Achsel) inkl. Rezidiv-Radiotherapie

Intervall zwischen HD und BK (Jahre) Alter bei Brustkrebsdiagnose (Jahre) Hormonrezeptorstatus ER/PR+

Grading G2 Histologie duktal fortgeschrittenes Stadium doppelseitig (syn- oder metachron) Rezidive des BK

infolge BK verstorben

n 7

24 16 20 13 6 8 3

Median 13,3

35 35,5 20,7 35,3

Bereich 9,9 – 16,2

20–41 (1 Pat. 0) 20–45 (1 Pat. 0)

14,3–31,3 26,8–44,6

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Frauen nach Strahlentherapie im Kindes- und Ju- gendalter etabliert worden, wenn auch meist nicht flächendeckend für die jeweiligen Länder (13–16).

Auch ist die Art der Finanzierung dieser Projekte, die zumeist die MRT-Mammographie als wichtigen Bestandteil der Untersuchung enthalten, in der Regel nicht transparent.

In Deutschland wurde ein intensiviertes multimodales BK-Früherkennungs-Projekt für die jungen Frauen mit Hochrisiko nach Strahlentherapie im Kindes- und Jugendalter in sehr viel breiterem Maße konzipiert und 2012 implementiert. Hierbei konnte auf die bereits aufgebauten Strukturen des Deut- schen Konsortiums für familiären Brust- und Eier- stockkrebs, bestehend aus 15 spezialisierten Zentren, zurückgegriffen werden (Adressen unter: www.krebs hilfe.de/brustkrebszentren.html).

Trägerinnen einer Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen haben ebenfalls ein deutlich erhöhtes Erkrankungsrisiko für Brustkrebs im jungen Er - wachsenenalter (28, 29, 30). In einem kürzlich in den USA veröffentlichten Vergleich der kumulativen BK- Inzidenzen bei Langzeitüberlebenden nach Strahlen- therapie wegen HD im Alter < 21 Jahren mit einer Gruppe von Mutationsträgerinnen im BRCA1-Gen zeigten die Anstiege der Inzidenzen im Alter bis zu 50 Jahren eine große Ähnlichkeit und erreichten bei die- sem Alter (50 Jahre) kumulative Inzidenzen von 30 % und 31 % (Information unter [11]). Daher hat das Kon - sortium bereits ein multimodales Früherkennungs-

Screening für die Frauen mit genetisch bedingtem hohen Brustkrebsrisiko in jungem Erwachsenenalter entwickelt, das in Zusammenarbeit mit den Kranken- kassen implementiert wurde und über die Studienzen- trale des Konsortiums an der Universität Leipzig (Prof. Löffler) dokumentiert und überprüft wird (29, 30). Diese Hochrisiko-Patientinnen aus den pädiatri- schen HD-Therapiestudien ab 1978 wurden in einem separaten Projekt („HD-BRCA-12“) aufgenommen.

Das auf die HD-Patientinnen adjustierte Programm ist in Tabelle 3 aufgeführt. Die Einzelheiten zu den Eintrittskriterien für die Patientinnen und der gesamte Organisationsablauf wurden schriftlich festgelegt und von allen 15 Zentren, den HD-Studienleitungen und den Krankenkassen-Spitzenverbänden konsentiert (Tabelle 3).

Auch außerhalb der pädiatrischen HD-Studien behandelte Patientinnen können in das Früherken- nungsprojekt aufgenommen werden, wenn die übri- gen Voraussetzungen (siehe Tabelle 3) erfüllt sind.

Der Altersbereich bei HD-Therapie kann gegebe - nenfalls auf 9 bis 20 Jahre erweitert werden. Anfra- gen für solche Frauen sind an einen der Leiter des HD-Spätfolgen-Projekts, Prof. G. Schellong oder Dr. W. Dörffel, zu richten oder direkt an eines der 15 Zentren des Konsortiums. Der multimodale Un- tersuchungsplan für junge Frauen mit BK-Hochrisi- ko des Konsortiums sieht den Einsatz von vier Un- tersuchungsmethoden ab einem Alter von 25 Jahren im Rahmen des Früherkennungs-Screening vor (Ta- belle 3).

Das kooperative Projekt ist in eine Nachbeobach- tung eingebettet, um dessen Effektivität in der spe- ziellen Subgruppe der Hodgkin-Lymphom-Langzeit- überlebenden überprüfen zu können.

Diskussion

Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchungen dokumentieren eine deutliche Erhöhung der Brust- krebs-Inzidenz in der Kohorte der in den Jahren 1978–1995 in den deutsch-österreichischen pädiatri- schen HD-Therapiestudien behandelten Patientinnen im jungen Erwachsenenalter. Dies zeigt sich sowohl im Vergleich mit der altersentsprechenden Allge- meinpopulation (SIR 24) als auch in dem erhebli- chen Anstieg der kumulativen Inzidenz des sBK bis zum Ende der bisherigen Nachbeobachtungszeit (30–35 Jahre) beziehungsweise bis zum erreichten maximalen Lebensalter (40–50 Jahre).

Zum Vergleich haben die Autoren andere Untersu- chungen aus der Literatur herangezogen. Diese haben über Langzeit-Nachbeobachtungen von Patien- tengruppen berichtet, die im Kindes- und Jugendalter wegen eines Hodgkin-Lymphoms behandelt worden waren, und folgende Kriterien erfüllten: Mehrheit- lich Radiotherapie im supradiaphragmalen Bereich und Angaben über die kumulativen sBK-Inzidenzen bis zum Lebensalter von mindestens 40 Jahren.

Bei 480 Patientinnen der „Late Effects Study Group“ (LESG) (4) betrug die kumulative Inzidenz 0,35

0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0,004

0,036 0,075

0,16

0,24 0,24

0,10 0,037 0,014

Follow-up: n = 590; 26 BK; 0,16 (95-%-KI: 0,10–0,26) bis 30 J. FU Alter: n = 590; 26 BK; 0,10 (95-%-KI: 0,07–0,16) bis Alter 40 J.

Follow-up (FU): n=416 213 96 18

Alter: n=564 532 455 331 183 65 3 Jahre

Kum. Inz.

GRAFIK 2

Kumulative Inzidenz (Kum. Inz.) für Brustkrebs (BK) in der Gesamtgruppe der Patientinnen aus den pädiatrischen Therapiestudien HD-78 bis HD-90 in Abhängigkeit von der Zeit seit Primärtherapie (blaue Linie), bzw. vom erreichten Lebensalter (rote unterbrochene Linie) mit 95-%-Konfidenzintervall (95-%-KI). Stand: 1. Juli 2012

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beiten publiziert (5, 8, 34), bestätigen wird, müssen weitere Analysen mit längerer Nachbeobachtungs- zeit zeigen. Eine Zunahme der sBK-Inzidenz nach höheren Dosen im Bereich bis 40 Gy ist jedoch be- legt (3, 8, 9, 12, 34, 35).

Aufgrund der hohen prospektiven Brustkrebsinzi- denzraten wurde in enger Zusammenarbeit der pädiatri- bis zum Alter von 40 Jahren 13,9 % (95-%-KI:

8,9–19,1 %) und bis zum Alter von 45 Jahren 20,1 % (95-%-KI: 11,1–29,0 %). Bei 806 Patientinnen in der

„Childhood Cancer Survival Study“ (CCSS) lag die Inzidenz bis zum Alter von 40 Jahren bei 12,9 % (95-%-KI: 9,3–16,6 %) und bis zum Alter von 50 Jahren bei 30 % (95-%-KI: 25–35 %) (11). Die kumulative Inzidenz in der von den Autoren beobachte- ten Gesamtkohorte von 590 Patientinnen beträgt bis zum Alter von 40 Jahren 10 % (95-%-KI: 7–16 %).

Die Unterschiede zwischen den drei Patientinnen- Gruppen sind somit gering, so dass sich die Ergeb- nisse gegenseitig stützen. Die deutlich höheren Inzi- denzen beim Alter von 45 beziehungsweise 50 Jah- ren in den Gruppen der LESG und CCSS (4, 11) weisen darauf hin, dass sich noch kein Plateau der stark ansteigenden Kurve ankündigt und dass sich das er- höhte Erkrankungsrisiko vermutlich auch über das Alter von 50 Jahren hinaus fortsetzen wird.

Erwähnenswert ist auch die Beobachtung, dass der sBK bei 25 der 26 betroffenen Frauen im früheren Be- strahlungsfeld lag. Im Rahmen vieler Analysen von Serien sekundärer Malignome (1–6, 8) ist die Lokali- sation der Zweitmalignome in Relation zu den frühe- ren Bestrahlungsfeldern ein wichtiges Indiz für die Be- urteilung und Anerkennung des ursächlichen Einflus- ses der Strahlenbelastung. Nach allgemeinem Konsens spricht eine solche Assoziation mit großer Wahr- scheinlichkeit für einen kausalen Zusammenhang.

Ein weiteres wichtiges Resultat der Analysen ist die Bestätigung bereits vorliegender Hinweise ande- rer Autoren, dass das Alter der jungen Patientinnen zur Zeit der Diagnose und Therapie des Hodgkin- Lymphoms einen maßgeblichen Risikofaktor für das spätere Auftreten eines sBK darstellt. Es besteht weitgehender Konsens in der Literatur, dass die supradiaphragmale Radiotherapie mit Belastung von Anteilen der Brust bei Mädchen im Alter von 10–20 Jahren mit dem höchsten Inzidenzrisiko für sBK im Vergleich zu den angrenzenden Altersbereichen ver- bunden ist (4, 9, 12). Im eigenen Kollektiv waren alle Radiotherapie-assoziierten sBK-Erkrankungen bei Frauen aufgetreten, die im Alter von 9–16 Jahren bestrahlt worden waren, wohingegen kein einziger BK bei 74 Frauen nach einer Bestrahlung vor einem Al- ter von 9 Jahren registriert wurde. Die beobachtete sensible Altersspanne von 9–16 Jahren entspricht dem Streubereich der Pubertätsphase bei Mädchen, die mit der Entwicklung der Brustdrüsenknospen be- ginnt (Tanner-Stadium B2) (31, 32) und mit einer starken Proliferation der Drüsenzellen einhergeht.

Dabei sprossen die Drüsenzellen rasch über den Ma- millenbereich hinaus in alle Richtungen in das Brust- gewebe hinein und sind deshalb bei Strahlenexposi- tion besonders vulnerabel (33).

Inwieweit die Höhe der Bestrahlungsdosis die Häufigkeit des sekundären Brustkrebses beeinflusst, kann derzeit nach dem Stand der Literaturangaben nicht eindeutig beurteilt werden. Ob sich eine lineare Zunahme mit ansteigender Dosis, wie in einigen Ar-

TABELLE 3

Aufnahmekriterien und Plan der Früherkennungsuntersuchungen für Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko nach Strahlentherapie eines Hodgkin-Lymphoms im Kindes- und Jugendalter

Aufnahmekriterien für Früherkennungsuntersuchungen

1. Dokumentation einer Erkrankung und Therapie eines Hodgkin-Lymphoms im Alter von 9 bis < 18 Jahre (die obere Altersgrenze für die pädiatrischen Studien war 18 Jahre)

2. Einbeziehung von Teilen der Brust in die Radiotherapie (Felder wie Mediastinum, Achseln, Clavicular-Region, Lunge)

3. erreichtes Alter 25 Jahre oder mehr

Anleitung zur Selbstuntersuchung der Brust alle 6 Monate:

– ärztliche Untersuchung der Brust – Mammasonographie

alle 12 Monate:

– Kernspintomographie der Brust bei unklaren oder suspekten Befunden bzw.

alle 1–2 Jahre nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung:

– Mammographie

Überführung in die Regelversorgung (d. h. Mammographie- Screening)

ab Alter 25 Jahre

fakultativ ab Alter 40 Jahre

ab Alter 50 Jahre Alter bei HD: < 9 J.; n=74; 0 BK; 0

Alter bei HD: ≥ 9 J.; n=480; 25 BK;

0,19 (95-%-KI: 0,12–0,29) bis 30 Jahre

0,30

0,19

0,09 0,04 0,005

P=0,04 0,40

0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0 Kum. Inz.

Zeit nach Primärtherapie (Jahre)

0 5 10 15 20 25 30 35 GRAFIK 3

Kumulative Inzidenz (Kum. Inz.) für Brustkrebs (BK) mit 95-%-Konfidenzintervall (95-%-KI) in der Gruppe der Patientinnen aus den pädiatrischen Therapiestudien HD-78 bis HD-90, die im Brustbereich bestrahlt worden sind. (Stand: 1. Juli 2012)

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schen HD-Register mit dem Deutschen Konsortium für familiären Brust- und Eierstockkrebs ein qualitätskon- trolliertes intensiviertes Früherkennungsprogramm etabliert, das im Rahmen einer prospektiven Verlaufs- beobachtung auf seinen Nutzen hin überprüft wird.

Infolge der dichten Studienstruktur in der deutschen pädiatrischen Onkologie und Hämatologie (36), werden die Frauen mit hohem Erkrankungsrisi- ko durch die Mitwirkung der HD-Studienleitungen flächendeckend identifiziert und über das Angebot des Früherkennungsprojekts informiert. Die Ent- scheidung über die Teilnahme liegt natürlich nach Aufklärung bei den Frauen selbst.

Eine zusätzliche Frage stellt sich infolge einzelner Hinweise in der Literatur, aus denen hervorgeht, dass die Radiotherapie auch bei anderen Tumorerkran- kungen sBK induzieren kann, wenn Anteile der Brust im kritischen Alter (2. Lebensjahrzehnt) mit- belastet werden (15). Es wäre daher anzustreben, dass auch diese Frauen in das intensivierte Früher- kennungs-Screening einbezogen werden.

In den neueren HD-Therapiestudien der GPOH beziehungsweise der EuroNet-PHL-Gruppe wird nach sehr gutem Ansprechen des Lymphoms auf die Chemo- therapie keine Radiotherapie durchgeführt (je nach Sta- dium und Therapiegruppe bei unterschiedlich großen Anteilen der Patienten, die von Studie zu Studie erheb- lich zunehmen (37, 38) (http://clinicaltrials.gov/ct/

show/NCT00433459). Die Erkrankungszahlen für sBK werden daher voraussichtlich in naher Zukunft allmäh- lich abnehmen. Derzeit muss die Strahlentherapie jedoch noch bei einem größeren Teil der pädiatrischen HD-Patienten Teil der Behandlung sein. Insbesondere bei Mädchen ab einem Alter von 9 Jahren sollte bei Notwendigkeit einer supradiaphragmalen Radiothera- pie der Umfang der mitbelasteten Anteile der Brust so klein wie medizinisch vertretbar sein.

Danksagung

Die Autoren aus beiden Arbeitsgruppen danken für nachhaltige und effektive Unterstützung materieller und ideeller Art folgenden Förderinstitutionen:

Deutsche Kinderkrebsstiftung, Kinderkrebshilfe Münster e.V., Jens-Brunken- Stiftung Varel, Deutsche Krebshilfe.

Interessenkonflikt

Dr. Dörffel ist als ehrenamtlicher Leiter der HD-Spätfolgen-Zentrale dem Helios-Klinikum Berlin-Buch angegliedert.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 29. 4. 2013, revidierte Fassung angenommen: 15. 10. 2013

LITERATUR

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2. Bhatia S, Robison LL, Oberlin O, et al.: Breast cancer and other second neoplasms after childhood Hodgkin’s disease. New Engl J Med 1996; 334: 745–51

3. Sankila R, Garwicz S, Olsen JH, et al.: Risk of subsequent malignant neoplasms among 1641 Hodgkin’s disease patients diagnosed in childhood and adolescence: a population-based cohort study in the five Nordic countries. J Clin Oncol 1996; 14: 1442–6.

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KERNAUSSAGEN

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Die supradiaphragmale Radiotherapie mit Einbeziehung von Bereichen der Brust im Rahmen der Behandlung des Hodgkin- Lymphoms im Kindes- und Jugendalter hinterlässt bei den Frauen ein hohes Risiko, bereits als junge Erwachsene an einem sekundären Brustkrebs (sBK) zu erkranken.

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Die dokumentierte Inzidenz des sBK basiert auf der Langzeitnachbeobachtung von ursprünglich 590 Patientinnen der deutsch-österreichischen pädiatrischen Therapiestudien aus den Jahren 1978–1995.

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Die BK-Inzidenz ist bei früheren Hodgkin-Lymphom-Patientinnen im Alter von 25–45 Jahren gegenüber der altersentsprechenden Allgemeinpopulation 24-fach erhöht.

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Die Altersabhängigkeit weist auf eine besondere Vulnerabilität der Drüsenzellen in der Proliferationsphase während der Pu- bertät hin: Bei keinem der im Alter < 9 Jahren im Brustbereich bestrahlten Mädchen entwickelte sich später ein Brustkrebs.

Bei Frauen, die im Alter von 9–16 Jahren unter Einbeziehung von Bereichen der Brust bestrahlt wurden, beträgt die Inzi- denz kumulativ 19 % (95-%-Konfidenzintervall: 12–29 %) bis zu einer Nachbeobachtungszeit von 30 Jahren.

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In Deutschland, wie bereits in anderen Ländern geschehen, wurde ein strukturiertes Brustkrebs-Screening für die Patientin- nen dieser Hochrisikogruppe in Zusammenarbeit zwischen dem Konsortium familiärer Brust- und Eierstockkrebs mit den früheren pädiatrischen HD-Studienleitungen und im Konsens mit den Krankenkassen-Spitzenverbänden organisiert und im Jahre 2012 etabliert.

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Günther Schellong Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Albert-Schweitzer-Campus 1, Gebäude A1 48149 Münster

Universitätskinderklinik Münster guenther.schellong@ukmuenster.de

Zitierweise

Schellong G, Riepenhausen M, Ehlert K, Brämswig J, Dörffel W on behalf of the German Working Group on the Long-Term Sequelae of Hodgkin’s Disease;

Schmutzler RK, Rhiem K, Bick U on behalf of the German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer: Breast cancer in young women after treatment for Hodgkin´s lymphoma during childhood or adolescence—an observational study with up to 33-year follow up. Dtsch Arztebl Int 2014;

111 o: o. DOI: 10.3238/arztebl.2014.

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The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de