Zu den Aufgaben der AkdÄ gehören die Erfassung, Dokumentation und Bewer- tung von unerwünschten Arzneimittel- wirkungen (UAW). Die AkdÄ möchte Sie regelmäßig über aktuelle Themen aus der Arbeit des UAW-Ausschusses infor- mieren und hofft, Ihnen damit wertvolle Hinweise für den Praxisalltag geben zu können.
Bei Mirtazapin (Remergil®), das im April 1996 neu in den deutschen Markt eingeführt wurde, handelt es sich um ein tetrazyklisches Antidepressivum (zen- tralwirksamer, präsynaptisch angreifen- der ␣2-Antagonist). Es dient der Behand- lung von depressiven Erkrankungen und ist in oraler und parenteraler Darrei- chungsform verfügbar.
Im deutschen Spontanerfassungssy- stem (gemeinsame Datenbank von BfArM und AkdÄ, Stand: 27. 7. 2000) sind seit 1996 insgesamt 140 Verdachts- fälle unerwünschter Wirkungen zu mir- tazapinhaltigen Arzneimitteln verzeich- net. Die Auswertung zeigt einen Anteil von 15 Fällen zu Veränderungen des weißen Blutbildes wie Leukopenie, Gra- nulozytopenie oder Agranulozytose, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Mirtazapin gemeldet wurden. Zum Teil wurden weitere Medikationen ver- abreicht, die ebenfalls mit den aufgetre- tenen Blutbildveränderungen in Zusam- menhang gebracht werden können (zum Beispiel Diclofenac, Flupentixol, Indo- metacin, Levomepromazin, Maprotilen, Olanzapin, Sulfasalazin oder Thiama- zol). In zwei der ausführlicher dokumen- tierten Fälle muss jedoch ein Kausalzu- sammenhang zwischen dem Auftreten der Leukopenien und der Einnahme von Mirtazapin angenommen werden. In Studien vor der Zulassung wurde für Agranulozytosen und Neutropenien ei- ne Inzidenz von etwa 1,1 : 1 000 festge- stellt (1); dieser Wert korreliert mit einer in der Literatur angegebenen Inzidenz von etwa 1 : 1 000, bezogen auf Agranu- lozytosen (2). Eine Schädigung des weißen Blutbildes erscheint auch wegen der che- misch-strukturellen Ähnlichkeit mit Mi- anserin (zum Beispiel Tolvin®), bei dem ebenfalls Blutbildstörungen bekannt sind, erklärbar. Vorbeugend sollten des-
halb in den ersten Monaten der Behand- lung mit Mirtazapin wöchentlich Blut- bildkontrollen durchgeführt werden (3).
Der behandelnde Arzt sollte auf Sym- ptome wie Fieber, Halsentzündung, Sto- matitis oder andere Anzeichen einer In- fektion achten und den Patienten darauf hinweisen. Bei Auftreten dieser Sympto- me ist die Behandlung sofort abzubre- chen und ein Differenzialblutbild anzu- fertigen (siehe Fachinformationen zu Remergil®).
Bitte teilen Sie uns alle beobachteten Nebenwirkungen (auch Verdachtsfälle) mit. Sie können dafür den in regelmäßi- gen Abständen im Deutschen Ärzteblatt auf der vorletzten Umschlagseite abge- druckten Berichtsbogen verwenden oder diesen aus der AkdÄ-Internetpräsenz http://www.akdae.de abrufen.
Literatur
1. Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds):
DRUGDEX®System. MICROMEDEX, Inc., Englewood, Colorado (Ausgabe 104 endet 6/2000).
2. Hartmann PM: Mirtazapine: A Newer Antidepres- sant. Am Fam Physician 1999; 59: 159–161.
3. Müller-Oerlinghausen B, Schmidt LG: Psychopharma- ka. In: Müller-Oerlinghausen B, Lasek R, Düppen- becker H, Munter KH: Handbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. München, Jena: Urban und Fischer 1999; 437.
Arzneimittelkommission der deut- schen Ärzteschaft, Aachener Straße 233–
237, 50931 Köln, Telefon: 02 21/40 04-5 18, Fax: -5 39, E-Mail: akdae@t-online.de ✮ B U N D E S Ä R Z T E K A M M E R
Mitteilungen
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
„Aus der UAW-Datenbank“
Mirtazapin: Störungen des weißen Blutbildes
Hintergrund: Zur Qualitätsförderung der Gesundheitsversorgung von Menschen mit hohem Blutdruck oder Hypertonie- Risiko verabredeten Bundesärztekam- mer, Kassenärztliche Bundesvereinigung, Deutsche Krankenhausgesellschaft und die Spitzenverbände der Gesetzlichen Krankenversicherung 1999 die Durch- führung eines Leitlinien-Clearingverfah- rens zu nationalen, deutsch- und englisch- sprachigen Hypertonie-Leitlinien.
Zielsetzung: Recherche, formale und inhaltliche Bewertung deutsch- und englischsprachiger Hypertonie-Leitlinien nach den Methoden der evidenzba- sierten Medizin. Qualitätsdarlegung für Leitlinien, die den internationalen Qua- litätsstandards entsprechen. Formulie- rung von Empfehlungen für eine nationa- le evidenzbasierte Hypertonie-Leitlinie.
Methode
Leitlinien-Recherche, formale Bewertung:
Datenbank-Recherche in Medline, Health- star, Embase, Leitlinien-In-Fo für den Zeitraum 1/1990 bis 9/1999. Sichten des Ergebnisses (548 Zitate) bzw. der den Einschlusskriterien entsprechenden Ab- stracts (n = 132). Formale Bewertung von 34 Leitlinien mit der Leitlinien-Checkli- ste des Clearingverfahrens.
Inhaltliche Bewertung: Inhaltliche Be- wertung von 11 Leitlinien mit folgenden Einschluss-Kriterien: Hypertonie – allge- mein, deutsch und englische Leitlinie von überregionaler Bedeutung, aktuell- ste verwendete Originalliteratur nach 1994. Beurteilung der inhaltlichen Ange- messenheit durch Focusgruppe von ärzt- lichen Leitlinien-Anwendern aus ambu- B U N D E S Ä R Z T E K A M M E R
K A S S E N Ä R Z T L I C H E B U N D E S V E R E I N I G U N G
Mitteilungen
Ärztliche Zentralstelle Qualitätssicherung
(Gemeinsame Einrichtung von Bundesärztekammer und Kassenärztlicher Bundesvereinigung)
Das Leitlinien-Clearingverfahren
„Hypertonie“ – Zusammenfassung der
Ergebnisse und Gremienbeschlüsse
lanter und stationärer Versorgung sowie Methodikern („Expertenkreis Hyperto- nie“).
Ergebnisse
Formale Bewertung: 11 von 132 bewerte- ten Leitlinien entsprachen den formalen Bewertungsstandards der Checkliste des Leitlinien-Clearingverfahrens. Deutliche Qualitätsschwankungen fanden sich be- züglich der Faktoren: „Transparenz des Entwicklungsprozesses“, „Unabhängig- keit der Entwicklung“, „Verknüpfung von Empfehlung und Evidenz“, „Prakti- kabilität“, „Empfehlungen zur Imple- mentierung“.
Künftigen deutschen Hypertonie-Leit- linienprogrammen wird die Berücksichti- gung folgender Kriterien empfohlen: (1) Formulierung der Empfehlungen mittels standardisierter, transparenter Konsen- susprozesse auf der Grundlage systemati- scher, recherchierter und bewerteter Evi- denz, (2) Verknüpfung von Evidenz und Empfehlungen, (3) Erarbeitung unter- schiedlicher anwender- und verbraucher- orientierter Versionen, (4) Erarbeitung leitliniengestützer Trainingsmaterialien für Anwender, (5) kurzfristige Aktuali- sierung.
Inhaltliche Bewertung: Keine der be- werteten Leitlinien entspricht vollstän- dig folgenden inhaltlichen Eckpunk- ten, die die Experten für eine überregio- nale deutsche Hypertonie-Leitlinie empfehlen: (1) Definition – Epidemio- logie – Versorgungsprobleme – Ziele – Adressaten, (2) Blutdruckmessung, (3) Anamnese/körperliche Untersuchung, (4) Case-finding/Screening, (5) Schnitt- stellen in der Patientenversorgung, (6) Risiko-Einschätzung, (7) Weiterführen- de Diagnostik, (8) Therapieindikatio- nen und Therapieziele, (9) Nichtme- dikamentöse Therapie, (10) Pharma- kotherapie, (11) Follow-up/Schulung/
Motivation/Compliance, (12) Beson- derheiten: Komorbidität, geriatrische Patienten, Kinder und Schwanger- schaft, (13) Prävention, (14) Qualitäts- sicherung/-management, (15) Dissemi- nierung/Implementierung, (16) For- schungsauftrag für die Zukunft/offene Fragen.
Empfehlungen für künftige nationale Hypertonieleitlinien
❃ Orientierung am aus mehreren Risi- kofaktoren bestimmten individuellen Gesamtrisiko für Herz-Kreislauf-Erkran- kungen (= Hypertoniefolgeerkrankungen), nicht nur an der Blutdruckhöhe
❃ Explizite Benennung der Grundla- ge jeder Empfehlung (wissenschaftliche Evidenz, Konsens, Erfahrung)
❃ Explizite Berücksichtigung ökono- mischer Implikationen als Kriterium bei alternativen Handlungsoptionen
❃ Berücksichtung des Handlungskon- textes der angesprochenen Nutzer (z. B.
ambulant tätige Ärzte)
❃ Angestrebt wird die kurzfristige Er- arbeitung einer interdisziplinären natio- nalen Hypertonie-Leitlinie im Konsens zwischen AWMF und ihren Mitgliedern (unter wesentlicher Beteiligung/Feder- führung der Deutschen Gesellschaft für Hypertonie) und der Arzneimittelkom-
mission der deutschen Ärzteschaft. Der Expertenkreis Hypertonie wird in einem Jahr einen Bericht über die Entwicklung und Implementierung von Hypertonie- Leitlinien in Deutschland vorlegen.
Die ausführliche Fassung des Leit- linien-Clearingberichtes Hypertonie ist zugänglich über die Internet-Adresse der Ärztlichen Zentralstelle Qualitätssiche- rung: http://www.leitlinien.de
Korrespondenzadresse:Ärztliche Zen- tralstelle Qualitätssicherung Aachener Straße 233–237, 50931 Köln. E-Mail:
azq@dgn.de ✮
Der Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen hat in seiner Sitzung am 10. April 2000 beschlossen, die Anlage 4 der Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über die Verordnung von Arzneimitteln in der ver- tragsärztlichen Versorgung (Arzneimit- tel-Richtlinien/AMR) in der Fassung vom 31. August 1993 (BAnz. S. 11 155), zuletzt geändert am 3. August 1998 (BAnz. S.
14 491), Anlage 4 zuletzt geändert am 16.
Februar 2000 (BAnz S. 10 094), wie folgt zu ändern bzw. zu ergänzen.
Hinweis gemäß Nr. 14 der Arzneimittelrichtlinien
Becaplermin
(z. B. Regranex®)
Indikation
Becaplermin ist zugelassen, in Verbin- dung mit einer „guten Wundbehandlung“
die Granulation und dadurch Heilung von tiefen, neuropathischen, chroni- schen, diabetischen Ulcera bis zu maxi- mal 5 cm2zu fördern. Es sollte immer mit
„guter Wundbehandlung“ mit initialem Debridement (um alle nekrotischen und/
oder infizierten Gewebe zu entfernen), falls notwendig weiterem Debridement im Behandlungsverlauf und druckentla- stenden Maßnahmen angewandt werden.
Vor der Anwendung von Becaplermin sollten Wundinfektionen ausgeschlossen oder adäquat antibiotisch behandelt wer- den. Ebenso sollten radiologisch eine Osteomyelitis und eine periphere arteri-
elle Verschlusskrankheit mittels Prüfung der Fußpulse oder anderer Untersuchun- gen ausgeschlossen oder, wenn vorhan- den, behandelt werden.
Becaplermin wird in ein nichtsteriles, konserviertes Gel mit der Trägersubstanz Carmellose-Natrium eingebettet. Ein Gramm enthält 100 µg Wirkstoff. Be- caplermin wird einmal täglich in einer durchgehenden dünnen Schicht auf die ulzerierte Fläche aufgetragen und mit ei- ner mit Kochsalzlösung getränkten Auf- lage abgedeckt im Sinne einer feuchten Wundbehandlung.
Wirkungen
Becaplermin ist ein rekombinanter humaner, homodimerer thrombozytärer Wachstumsfaktor (rhPDGF-BB – Plate- let-derived growth factor), der durch die Insertion des Gens für die B-Kette des humanen thrombozytären Wachstums- faktors in den Hefepilz Saccharomyces cerevisiae hergestellt wird. Der biologi- sche Angriffspunkt entspricht der von en- dogenem PDGF; dazu gehört die Förde- rung der Zellrekrutierung (Chemotaxis von neutrophilen Granulozyten und Ma- krophagen) und die Proliferation von Zellen, die an der Wundreparatur betei- ligt sind.
Wirksamkeit
Zum Programm der Wirksamkeitsprü- fung von Becaplermin gehörten vier kon- trollierte, randomisierte Studien mit ins- gesamt 922 erwachsenen Patienten mit diabetischen, neuropathischen Ulcera an K A S S E N Ä R Z T L I C H E B U N D E S V E R E I N I G U N G
Bekanntmachungen
Änderung der Arzneimittel-Richtlinien
den unteren Extremitäten. 93 % der Pati- enten litten unter Fußulcera, 7 % der Ul- cera waren im Bereich der Knöchel be- ziehungsweise der Beine lokalisiert. Die Ulcera bestanden wenigstens acht Wo- chen und erstreckten sich mindestens bis auf die Subkutis (Stadium III–IV gemäß der International Association of Entero- stomal). Eine Ischämie wurde durch eine transkutane Sauerstoffmessung (TcpO2
> 30 mm Hg) ausgeschlossen ebenso wie Infektionen der Wunde bzw. Osteomye- litiden. Patienten mit malignen oder an- deren wie diabetischen Erkrankungen wurden ebenso ausgeschlossen wie Pati- enten, die Strahlentherapie, Kortikoste- roide, Immunsuppressiva oder Chemothe- rapeutika erhielten. Basis war eine „gute Wundbehandlung“ mit initialem Debri- dement und, falls notwendig, weiteren im Behandlungsverlauf sowie eine Druck- entlastung. Die maximal 20-wöchige Be- handlung umfasste die Applikation von Becaplermin einmal täglich und die feuchte Wundbehandlung zweimal täg- lich. Primärer Endpunkt der Studien war die komplette Abheilung.
Eine „Meta-Analyse“ der europäi- schen Zulassungsbehörde EMEA (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) kommt zu dem Schluss, dass eine moderate dosisabhän- gige Überlegenheit von Becaplermin ge- genüber der alleinigen Trägersubstanz besteht, die Konzentration von 100 µg/g heilt lediglich 10 % mehr Wunden nach 20 Wochen als die Trägersubstanz allein.
Becaplermin erscheint wirksamer bei kleineren Wunden als bei größeren. Die Analyse zeigt, dass die Dauer des Ulcus eine negative Korrelation zur Heilung aufweist (länger bestehende Ulcera nei- gen zu einer geringeren Heilung).
Studie 90-22120-F, eine multizentrische, doppelblind placebokontrollierte Studie mit 118 Patienten, die 30 µg Becaplermin, eine Konzentration, die nicht zugelassen ist (i. e. 100 µg), erhielten. Eine kom- plette Heilung erreichten 47,5 % unter Becaplermin + „guter Wundbehandlung“
und 24,6 % unter Placebo + „guter Wundbehandlung“.
Studie 92-22120-K, eine multizentrische, doppelblind placebokontrollierte Studie mit 382 Patienten, die 1 : 1 : 1 (Becapler- min 100 µg + „gute Wundbehandlung“
versus Becaplermin 30 µg + „gute Wund- behandlung“ versus Placebo + „gute Wundbehandlung“) randomisiert wur- den. Eine komplette Heilung erreichten 49,6 % versus 36,4 % versus 34,6 %. Nur die zugelassene Dosis von Becaplermin erwies sich als signifikant wirksamer ge- genüber Placebo.
Studie PDGF-DBFT-001, eine multizen- trische kontrollierte Studie mit 172 Pati- enten, die die Sicherheit und den Ein- fluss der Trägersubstanz auf die Wund- heilung evaluierte. Die Patienten wur- den 1 : 2 : 2 (Becaplermin 100 µg + „gute Wundbehandlung“ versus „gute Wund- behandlung“ versus Trägersubstanz +
„gute Wundbehandlung“) randomisiert.
Eine komplette Heilung erreichten 44,1 % unter Becaplermin versus 22,1 % versus 35,7 %. In dieser Studie zeigte sich kein signifikanter Unterschied bezüglich der Anzahl der geheilten Pa- tienten unter Becaplermin gegenüber der Behandlung mit der Trägersub- stanz oder einer „guten Wundbehand- lung“.
Studie PDGF-DBFT-002, eine mul- tizentrische, Untersucher-verblindete, kontrollierte Studie mit 250 Patienten.
Eine komplette Heilung erreichten unter Becaplermin 100 µg + „guter Wundbe- handlung“ 35,9 %, verglichen mit 32 % unter alleiniger „guter Wundbehand- lung“. Die Differenz war statistisch nicht signifikant.
Risiken – ggf. Vorsichtsmaßnahmen
Insgesamt war die Anzahl und Qualität der Nebenwirkungen vergleichbar mit denen in den Kontrollgruppen. Die häu- figsten sind Infektionen, Hautulzeratio- nen, Hautrötungen und Schmerzen.Okklusivverbände sollten mit Becap- lermin nicht angewendet werden.
Becaplermin ist kontraindiziert bei be- kannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Be- standteile des Arzneimittels und bei be- kannter Neoplasie an oder in der Nähe der Applikationsstelle. Ebenso ist Vor- sicht geboten bei Patienten mit bekann- ten malignen Erkrankungen. Die Sicher- heit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht belegt. Das Medikament sollte nicht während der Schwangerschaft und Still- zeit angewendet werden.
Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise
Becaplermin ist nur zweckmäßig, wenn die Therapie diabetischer, neuropathi- scher Ulcera mit intensiver adäquater Wundbehandlung einschließlich ständi- ger Druckentlastung erfolglos geblieben ist. Die Therapie mit Becaplermin sollte durch einen Arzt (Facharzt oder Allge- meinmediziner) mit Erfahrung in der Be- handlung diabetischer Wunden begon- nen und überwacht werden. Sie ist nur in Kombination mit einer „guten Wundbe-
handlung“ und unter Ausschluss einer Ischämie, Hautinfektion, Osteomyelitis, von bösartigen Tumoren und einer ande- ren als neuropathischen Genese ange- zeigt (nicht z. B. bei venösen oder arteri- ellen Ulcera, Dekubitalulcera, Strahlen- ulcera).
Wenn nach den ersten zehn Wochen einer ununterbrochenen Therapie mit Becaplermin kein bedeutsamer Hei- lungsfortschritt ersichtlich ist, sollte die Behandlung überprüft werden, und be- kannte, die Heilung beeinträchtigende Faktoren (wie Osteomyelitis, Ischämie, Infektion) sollten nochmals bewertet werden. Nur wenn bei den regelmäßig wiederkehrenden Kontrolluntersuchun- gen ein Heilungsfortschrittt gesehen wird, sollte die Therapie bis zu einer Höchstdauer von 20 Wochen fortgesetzt werden. Becaplermin ist nicht für die Daueranwendung vorgesehen.
Zu empfehlen ist, dass die applizierte Menge überwacht wird (je cm2wird 0,25 cm Gel benötigt [Länge × Breite : 4], das Gewicht beträgt 0,25 g pro cm Länge).
Kosten
15,0 Gramm Regranex®kosten 978,78 DM.
Hinweis gemäß Nr. 14 der Arzneimittelrichtlinien
Rofecoxib
(Vioxx®)
Indikation
Rofecoxib wurde am 19. 11. 1999 in Deutschland als hochselektiver COX-2- Hemmer für die „Behandlung von Sym- ptomen bei Reizzuständen degenerati- ver Gelenkerkrankungen (Arthrosen)“
im dezentralen EU-Verfahren zugelas- sen. Es wurde in den Wirkstärken 12,5 und 25 mg als Tablette und Suspension eingeführt, die Einnahme erfolgt einmal täglich.
Wirkungen
Rofecoxib gehört zur neuen Gruppe der hochselektiv wirkenden COX-2-Hem- mer. Diese hemmen nur eine Isoform des für die Prostaglandinsynthese wesentli- chen Enzyms Cyclooxygenase. COX-2 ist nach gegenwärtigem Kenntnisstand ver- antwortlich für die Synthese der Pro- staglandine, die Entzündung, Schmerz und Fieber vermitteln. Die durch die COX-1-Isoform vermittelten Prostaglan- dine werden dagegen – anders als bei nichtselektiven NSAR – durch Rofecoxib nicht gehemmt. Somit wird auch deren
protektive Wirkung auf die Magen- schleimhaut nicht beeinträchtigt. Ebenso zeigt Rofecoxib keine Beeinflussung der COX-1-abhängigen Thrombozytenfunk- tion. Die COX-2-Isoenzyme wurden erst vor knapp 10 Jahren identifiziert. Ihre physiologischen Wirkungen über den Entzündungsprozess hinaus sind derzeit Gegenstand präklinischer und erster klinischer Studien. Diskutiert wird z. B., ob ein antiangiogenetischer Effekt der COX-2-Hemmer auch ulzerogen wirken könnte.
Wirksamkeit
Die vergleichenden Studien zur klini- schen Wirksamkeit von Rofecoxib sind auch nach der Zulassung in den USA (6/99) bisher – soweit überhaupt – als Ab- stracts veröffentlicht. Nach den vorläufi- gen Ergebnissen und Herstellerangaben ist Rofecoxib in einer Dosis von 12,5 mg bis 25 mg einmal täglich gleich wirksam wie hochdosiert Ibuprofen (3 × 800 mg), 3 × 50 mg Diclofenac oder 1 500 mg Nabumeton pro Tag. Zielkriterium war die Symptomatologie bei Hüft- oder Kniegelenksarthrose. Studien zur An- wendung bei Rheumatoider Arthritis werden zz. durchgeführt. Resultate ver- gleichender Studien oder eine Zulassung für diese Indikation liegen nicht vor.
Die maximale Plasmakonzentration wird nach 2–4 Stunden erreicht, ein Steady-State-Spiegel stellt sich nach 4 Ta- gen ein (HWZ ca. 17 Std.). Soweit eine akute Schmerzexazerbation zur Thera- pieeinleitung führt, sollte dies beachtet werden.
Risiken – ggf. Vorsichtsmaßnahmen
Erste Daten aus klinischen Studien zei- gen, gemessen an nichtselektiven NSAR (überwiegend Vergleich zu Ibuprofen und Diclofenac in hoher Dosierung), un- ter Rofecoxib in hoher, bei aktivierter Arthrose adäquater Dosierung eine sta- tistisch signifikante Reduzierung der Ra- te von schwerwiegenden Komplikatio- nen wie Perforation, Ulcus und Blutung (1,3 % versus 1,8 %, bzw. pro 100 Patien- tenjahre 1,33 % vs. 2,6 %). Dieser Vor- teil ist nicht untersucht für den Vergleich mit niedrigeren Dosierungen von nicht- selektiven NSAR bei anderen Einsatzge- bieten außerhalb der zugelassenen Indi- kation von Rofecoxib. Gastroskopiestu- dien zeigen zudem eine Reduzierung von Schleimhautläsionen, deren klinische Relevanz hinsichtlich ihrer Korrelation mit Symptomen und schwerwiegenden Komplikationen allerdings unklar ist.Eine publizierte Differenzierung nach Hoch- und Niedrigrisikopatienten er-
gibt, dass 500 Patienten der Niedrigrisi- ko-Gruppe ein Jahr mit Mehrkosten von 400 000 US-$ auf COX-2-Hemmer um- gestellt werden müssen, um eine schwer- wiegende Ulcuskomplikation zu vermei- den. Bei Hochrisikopatienten (älter als 75 Jahre mit Ulcus- oder Blutungsana- mnese) beträgt dieses Verhältnis noch 1 : 40.
Wie NSAR ist Rofecoxib kontraindi- ziert bei floridem peptischem Ulcus oder gastrointestinaler Blutung. Weitere Ge- genanzeigen sind u. a. letztes Trimenon der Schwangerschaft, Stillzeit, entzünd- liche Darmerkrankungen, höhergradige Nieren- und Leberfunktionsstörungen sowie Asthma, akute Rhinitis, Nasen- schleimhautschwellungen, angioneuroti- sches Ödem oder Urtikaria, die nach An- wendung von ASS oder NSAR beobach- tet wurden. Mögliche Wechselwirkungen müssen u. a. bei gleichzeitiger Therapie mit Warfarin, Methotrexat und Anti- hypertensiva beachtet werden.
Unerwünschte Wirkungen sind unter Rofecoxib global nicht geringer als unter NSAR. Gegenüber Placebo wurden un- ter Rofecoxib vermehrt Ödeme bzw.
Flüssigkeitseinlagerungen, abdominelle Beschwerden wie Diarrhö, Übelkeit und Dyspepsie, Kopfschmerzen, Pruritus, Hypertonie und Anstieg der Leberenzy- me ALT (GOT) und AST (GPT) u. a. ge- sehen (bei jedem 10. bis 100. Behandel- ten).
Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise
Nach den Erfahrungen mit – anfangs mit großen Erwartungen verbundenen – Arz- neimitteln in diesen Indikationsgebieten muß abgewartet werden, ob sich die klini- sche Wirksamkeit und das bzgl. schwer- wiegender gastrointestinaler Komplika- tionen günstigere Nebenwirkungsprofil von Rofecoxib in der klinischen Praxis und in der Langzeitbeobachtung bestäti- gen lassen. Nicht abschließend geklärt ist beispielsweise die Frage, ob die Langzeit- anwendung von COX-2-selektiven Inhi- bitoren wegen der fehlenden COX-1- Hemmung mit einer erhöhten Rate von cardiovaskulären bzw. thromboemboli- schen Ereignissen einhergeht.
Die Tagestherapiekosten für Rofeco- xib liegen um ein Mehrfaches über denen nichtselektiver NSAR. Die Risikoabwä- gung für schwerwiegende gastrointesti- nale Komplikationen ist für den evtl. Ein- satz entscheidend, da ein Vorteil bezüg- lich der Schmerzlinderung für Rofecoxib nicht besteht. Bei Verträglichkeit bisheri- ger NSAR-Therapie besteht keine Ver- anlassung zur Umstellung. Bei Neuver- ordnung ohne Vorliegen einer Risiko- konstellation, insbesondere bei bedarfs- weiser, niedrig bzw. mittelhoch dosierter oder kurz dauernder Verordnung, sollten nichtselektive NSAR bevorzugt werden.
Generell sollte beachtet werden, dass auch die Therapie mit Rofecoxib mit ei- ner gegenüber Placebo erhöhten Rate unspezifischer gastrointestinaler Neben- wirkungen (häufigste Ursache für Thera- pieabbrüche in den Studien) einhergeht.
Bei Verordnung von Rofecoxib ist kei- ne therapiebedingte Notwendigkeit einer Prophylaxe oder Therapie der NSAR- Gastropathie zu erwarten. Bei Umsetzen von NSAR auf Rofecoxib muss eine Be- gleittherapie mit Protonenpumpenhem- mern, H2-Antagonisten oder Misoprostol ggf. beendet werden.
Zur Zeit besteht keine hinreichende klinisch-wissenschaftliche Grundlage für eine Verordnung in Einsatzgebieten wie Rheumatoide Arthritis, Prophylaxe des Colon-Karzinoms und Morbus Alzheimer.
Kosten
(siehe Tabelle)Hinweis gemäß Nr. 14 der Arzneimittel-Richtlinien zu
Trastuzumab
(Herceptin®)
Indikation
Trastuzumab ist in den USA (seit Herbst 1998) und in der Schweiz (seit Sommer 1999) unter dem Handelsna- men Herceptin®zugelassen zur Thera- pie des metastasierenden Mammakarzi- noms bei Patientinnen, die eine Überex- pression von HER2 im DAKO Hercep- Test™ aufweisen (so genannter Grad + 2 oder + 3). Im Februar 1999 hat die Fa. Roche die Zulassung bei der EMEA
beantragt. ✁
´ TabelleCC´
Vergleich mit verordnungsstarken Arzneimitteln mit vergl. Indikation:
Substanz, Wirkstärke, Packungsgröße Tagestherapiekosten
Diclofenac, 3 × 50 mg, 100 Tabl. 0,59 DM bis 0,86 DM Ibuprofen, 3 × 800 mg, 100 Tabl. 1,69 DM bis 1,92 DM Rofecoxib, 12,5 und 25 mg, 90 Tabl. 3,39 DM
Als First-line-Therapie ist Herceptin® für das metastasierende Mammakarzi- nom in der Kombination mit Paclitaxel (Taxol®) zugelassen.
Bei Patientinnen, die eine oder mehre- re Chemotherapien erhalten haben, wird Herceptin® gemäß Zulassung im Sinne einer Second- oder Third-line-Therapie als Monotherapie eingesetzt.
Der DAKO HercepTest™ , ein im- munhistochemischer Test, der an ent- nommenem Tumorgewebe die Überex- pression von HER2 semiquantitativ mes- sen kann, ist integraler Bestandteil der Zulassung.
Wirkungen
Trastuzumab ist ein humanisierter mono- klonaler Antikörper. Er richtet sich mit hoher Spezifität gegen den transmem- branen Glykoprotein-Rezeptor p185- HER2 (Human-epidermal-growth-fac- tor-receptor-2-Protein; HER2-neu) und soll in die Regulation des Zellzyklus ein- greifen, wobei der genaue Wirkungsme- chanismus auf die Tumorzelle noch nicht vollständig erforscht ist. In der Literatur werden sowohl zytotoxische (zellver- nichtende) als auch zytostatische (das Zellwachstum hemmende) Effekte dis- kutiert.
Die Überexpression des HER2-Re- zeptors tritt bei 25 bis 30 % aller Patien- tinnen mit Mammakarzinom auf. Sie geht mit besonders aggressivem Tumorwachs- tum, einem z. T. schlechteren Anspre- chen auf bestimmte Chemotherapiepro- tokolle (CMF) und mit einer schlechte- ren Prognose einher. Trotz dieser Er- kenntnisse ist die Überexpression von HER2 zum gegenwärtigen Zeitpunkt (noch) nicht als Prognosefaktor allge- mein etabliert.
Wirksamkeit
Trastuzumab ist grundsätzlich nur wirk- sam bei Patientinnen mit einer nachge- wiesenen Überexpression von HER2.
Die zwei klinischen Prüfungen der Phase III mit 469 beziehungsweise 222 Patientinnen, die auch zur Zulassung ge- führt haben, liegen zur Zeit als vollständi- ge Publikation nicht vor. Von daher basie- ren alle Angaben auf Abstracts bezie- hungsweise Firmenaussagen.
Bei der First-line-Therapie (Kombina- tion Herceptin/Paclitaxel) treten laut Fachinformation gegenüber dem übli- chen AC-Schema (Anthracyclin/Cyclo- phosphamid) keine wesentlichen Unter- schiede hinsichtlich Response- und Ein- Jahres-Überlebensraten auf. Geringfügi- ge Unterschiede weisen lediglich „time to progression“ mit 6,7 versus 5,7 Monate
und die Dauer des Ansprechens mit 8,3 zu 6,4 Monaten auf.
Als Second- beziehungsweise Third- line-Therapie ergaben sich Ansprechra- ten für Herceptin®von 14 % (2 % kom- plette Remissionen und 12 % partielle Remissionen). Komplette Remissionen wurden nur bei Patientinnen gesehen, de- ren Erkrankungen limitiert waren auf die Lymphknoten und die Haut. Die mittlere Response-Dauer betrug neun Monate, die mittlere Zeit bis zur Progression drei Monate und die mittlere Überlebenszeit 13 Monate.
Es besteht eine Korrelation zwischen HER2-Überexpression und Ansprechen auf die Therapie beziehungsweise Zeit bis zur Progression. Patientinnen mit DAKO HercepTestTM-Stadien + 3 schei- nen eher von der Therapie zu profitieren als Patientinnen der Stufe + 2.
Risiken – ggf. Vorsichtsmaßnahmen
Vorsicht ist geboten bei Patientinnen mit einer Überempfindlichkeit gegen andere monoklonale Antikörper sowie Patien- tinnen mit kardiovaskulären Erkrankun- gen beziehungsweise Herzinsuffizienz.Wegen erhöhter Kardiotoxizität ist auch Vorsicht geboten bei Patientinnen, die zuvor mit Anthracyclin-Chemotherapeu- tika behandelt worden sind.
Bei der Gabe von Trastuzumab und Paclitaxel wurden kardiale Nebenwir- kungen in Abhängigkeit von der Vorbe- handlung bei bis zu 12 % der Patienten gesehen. Die kardialen Nebenwirkungen können grundsätzlich behandelt werden (z. B. ACE-Hemmer, Diuretika), jedoch sind auch Todesfälle aufgetreten.
40 % aller Patientinnen entwickelten Fieber und Schüttelfrost unter der ersten Anwendung. Diese Symptome können mit entsprechender Prämedikation abge- fangen werden. Darüber hinaus sind grip- peähnliche Symptome wie Kopfschmer- zen, Übelkeit, Erbrechen, Rücken- schmerzen und Asthenie häufig. Weitere Nebenwirkungen sind Schlafstörungen, Durchfälle, Bauchschmerzen, Husten, Dyspnoe, Rhinitis, Schmerzen im Be- reich des Tumors und andere mehr.
Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise
Voraussetzung für die Verordnung von Trastuzumab ist der Nachweis der Über- expression von HER2 des Grades (+2) oder (+3) mittels DAKO Hercep-Test.
Andere Testverfahren sind zur Zeit nicht ausreichend gesichert.
Die Verordnung kann angezeigt sein bei Patientinnen mit metastasieren- dem Mammakarzinom, die entsprechend
vorbehandelt wurden. Am ehesten er- folgversprechend ist die Behandlung von Haut- und Lymphknotenmetasta- sen.
Bei alleinigem Vorliegen von Haut- metastasen ist zu prüfen, ob eine chirur- gische und/oder strahlentherapeutische Behandlung, auch unter Beachtung der Lebensqualität der Patientin, zweck- mäßiger ist.
Für die Kombinationstherapie von Trastuzumab und Paclitaxel als First-line- Therapie liegt eine Indikation nur vor, wenn individuelle Gegebenheiten bei den Patientinnen gegen übliche Stan- dardtherapien sprechen. Dies ist auch vor dem Hintergrund zu sehen, dass die bis- herigen Daten zur Zeit lediglich eine marginale Überlegenheit der teuren Kombinationstherapie zeigen.
Trastuzumab ist zur Zeit ausschließ- lich für die Indikation Mammakarzinom zugelassen. Klinische Studien für andere Tumorarten und -stadien laufen derzeit in den USA. Eine über die Zulassung hin- ausgehende Verordnung ist deshalb nicht gerechtfertigt. Dies gilt auch für nicht von der Zulassung gedeckte Kombinationen mit anderen Zytostatika.
Kosten
Trastuzumab ist in Deutschland nicht zu- gelassen. Es kann im Einzelfall auf der Grundlage von § 73 (3) Arzneimittelge- setz über eine Apotheke importiert wer- den; nach § 84 AMG geht dabei die Produkthaftung auf den verordnenden Arzt über. Es wird in einer Initialdosis von 4 mg/kg Körpergewicht, an die sich wöchentliche Erhaltungsdosen von 2 mg/kg Körpergewicht anschließen, ver- abreicht.
Nach Auskunft des Arzneimittelim- porteurs beträgt der Preis für 1 Amp. zu 440 mg (ausreichend für eine 3-wöchige Erhaltungsdosis bei einer 60 kg schweren Patientin) 4 200,– DM. Der aufgelöste Wirkstoff kann über 28 Tage im Kühl- schrank aufbewahrt werden. Die Kombi- nation mit Paclitaxel (175 mg/m2alle 21 Tage) verteuert die Therapie ca. auf das Doppelte. Üblicherweise erfolgt die The- rapie bis zur Progression.
Die Änderung der Richtlinien tritt am Tage nach der Bekanntmachung im Bun- desanzeiger in Kraft.
Köln, den 10. April 2000 Bundesausschuss der Ärzte
und Krankenkassen Der Vorsitzende
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