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23. Mai 2014T H E M E N D E R Z E I T
PLACEBO
Wirkungen sind messbar
Krankheitsspezifische Ausprägung von Placeboeffekten:
das Ergebnis zweier Expertisen
P
laceboeffekte lassen sich auch mit objektiven Parametern messen, und es besteht weiterhin ein absoluter Mangel an Studien, die Placeboeffekte unter Alltagsbe- dingungen untersuchen. Zu diesen Kernaussagen kommen zwei Exper- tisen, die im Rahmen des Förde- rungsprogramms Versorgungsfor- schung der Bundesärztekammer zum Thema Placebo verfasst wur- den.* Die Expertisen näherten sich mit sehr unterschiedlichen Ansätzen den aktuellen Forschungsfragen.Placeboeffekt ist unzureichend erforscht Priv.-Doz. Dr. med. Karin Meissner und Prof. Dr. med. Klaus Linde stellen zunächst grundsätzliche Überlegungen zum Placeboeffekt an und differenzieren zwischen der in klinischen Studien beobachteten Placeboresponse (= Behandlungs- effekt in der Placebogruppe) und dem eigentlichen Placeboeffekt, der nicht durch Spontanänderungen, Regression to the mean oder Koin- terventionen erklärt werden kann.
Basierend auf diesem Konstrukt können nur Studien, in denen neben der Placebogruppe auch eine unbe- handelte Kontrollgruppe mitgeführt wird, als höchste Evidenzstufe ak-
zeptiert werden. Demgegenüber steht die Expertise von Prof. Dr.
med. Ursula Gundert-Remy et al., in der das Ausmaß der Placebore- sponse aus randomisierten, kontrol- lierten klinischen Arzneimittelprü- fungen in verschiedensten Indika- tionen ermittelt und die Placebore- sponse zum Behandlungseffekt in der Verumgruppe ins Verhältnis ge- setzt wurde. Dieser Ansatz kann als pragmatische Vorgehensweise auf eine breitere und – wie unten aufge- führt – qualitativ hochwertigere Da- tenbasis zurückgreifen.
Die von den Autoren Meissner und Linde vorgelegte Expertise macht deutlich, wie unzureichend die Forschungslage zu der Fragestel- lung des Placeboeffektes ist. Es ist immer noch zu wenig darüber be- kannt, welche Erkrankungen beson- ders placebo-sensitiv sind. Gleich- wohl versuchen die Autoren anhand einer aufgestellten Hierarchie von Evidenzstufen, Antworten auf die gestellten Fragen zu finden. Dazu dient auch eine kritische Reflexion über Definition, Theorien und die Ermittlung von Placeboeffekten.
Die Expertise beruht auf der Aus- wertung einer Fülle von Metaanaly- sen, insbesondere auf den von Hrób- jartsson und Gøtzsche vorgelegten Analysen (1). Zur Beantwortung der Fragen wurden die zahlreichen, zu- sammengetragenen Übersichtsarbei-
*Expertisen unter:
www.aerzteblatt.de/14936
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reduzierter Allgemeinzustand●
fehlende Fahrmöglichkeit (schlechte öffentliche Verkehrsmit- tel, keine verfügbaren Angehöri- gen, finanzielle Belastung)●
erhöhte Infektionsgefahr●
Mangel an Compliance.Der MOD bietet für alle Betei- ligten Vorteile. Für die betroffenen Patienten wird die heimatnahe Ver- sorgung verbessert. Sie haben we- niger Fahraufwand und Wartezeiten – Stresssituationen werden vermie- den. Die familiäre Belastung wird ebenfalls reduziert. Gleichzeitig wird eine hochqualifizierte onkolo- gische Versorgung auch für Schwer- kranke und ältere Patienten im länd- lichen Bereich gewährleistet. Die fehlende Verfügbarkeit qualifizier- ter Onkologen auf dem Lande wird durch qualifizierte MFA/Pflege- fachkräfte kompensiert. Diese sor- gen mit ihrem MOD-Einsatz für eine verbesserte Compliance bei oraler Chemotherapie/Antikörper- therapie und subkutanen Therapien;
es gibt weniger Nebenwirkungen.
Durch den MOD wird besonders auch der Hausarzt in seiner Tätigkeit unterstützt und entlastet. Es kommt zu einer engeren Kooperation zwi- schen Hausarzt und Onkologen.
Für die Krankenkassen bedeutet MOD Kostenreduktionen, weil es weniger Krankenhausaufenthalte und weniger Begleitmedikation we- gen Infektionen gibt; das Kompli- kationsrisiko sinkt. Es fallen weni- ger Fahrtkosten an. Die Patienten- zufriedenheit nimmt infolge der in- tensiven Betreuung zu. Insgesamt ermöglicht MOD eine bessere Kon- trolle über die kostenintensive on- kologische Therapie.
Der MOD könnte ohne größere Probleme in die Regelversorgung implementiert werden, da die Pro- bleme des Flächenstaates Bayern stellvertretend für den gesamten ländlichen Bereich Deutschlands betrachtet werden können. Aus die- sem Grunde ist vorgesehen, eine bundesweite Abrechnungsmöglich- keit mit den Kassen zu ermögli-
chen.
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Dr. med. Ursula Vehling-Kaiser, Dr. med. Tobias Weiglein, Florian Kaiser Onkologisch-Palliativmedizinisches Netzwerk, Landshut
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ten drei Evidenzstufen zugeordnet.
In die höchste Stufe fielen die bereits genannten Studien, die neben der Placebo- und Verumgruppe auch noch eine unbehandelte Kontroll- gruppe vorweisen. Zur zweithöchs- ten Stufe der Evidenz gehören Studi- en, die mit indirekten Vergleichen den Spontanverlauf unbehandelter Kontrollpatienten berücksichtigen.
Die niedrigste Stufe der Evidenz stellen nach Ansicht der Autoren tra- ditionelle placebokontrollierte Stu- dien dar. Ein Teilergebnis ist, dass der Placeboeffekt in den rein experi- mentellen Studien deutlich größer ist als in den klinischen Studien. Ein weiterer wichtiger Teilbefund ist, dass eine Placebobehandlung in der Regel besser ist als eine Nichtbe- handlung. Insgesamt sind jedoch die Qualität der Studien und insbeson- dere die Fallzahlen häufig unzurei- chend, um valide Schlussfolgerun- gen zu gestatten.
Therapierelevante Effekte bei Schmerzbehandlung
Für eine mögliche Anwendung von
„reinen“ Placebos in der Praxis ha- ben die Autoren eine Übersichts - tabelle erstellt. Sie enthält wertvolle Angaben zur krankheitsbezogenen Placeboresponse, auch in Relation zum Behandlungseffekt unter Ve - rum. Dabei springt insbesondere die gute Studienlage für den neurolo-
gisch-psychiatrischen Bereich ins Auge. Für diese Art der Erkrankun- gen lässt sich bei einzelnen Diagno- sen, wie zum Beispiel Migräne, eine Placeboresponserate von etwa 30 Prozent bei Erwachsenen und circa 48 Prozent bei Kindern feststellen.
Bei gastroenterologischen Erkran- kungen, wie zum Beispiel gastro - ösophagealem Reflux, liegt die Bandbreite zwischen zwölf und 27 Prozent, wobei der höhere Wert sich auf den endoskopisch überprüften Behandlungseffekt bezieht. Die Au- toren kommen zu dem Schluss, dass angesichts des Umfangs und der Qualität der vorhandenen Evidenz eine zuverlässige Quantifizierung der Größe des Placeboeffekts (auch als Anteil an der Gesamtresponse) zum jetzigen Zeitpunkt unmöglich ist. Mit ausreichender Sicherheit da- gegen sind therapierelevante Place- boeffekte bei der Behandlung von Schmerzen zu erwarten. In diesem Zusammenhang verdient jedoch das Caveat der Autoren Beachtung, dass die Art der Erkrankung nur ein Ein- flussfaktor unter vielen für den Pla- ceboeffekt ist.
Trotz der schwachen Datenlage wird zudem deutlich, dass sich der Placeboeffekt auch durch objektive Messgrößen (zum Beispiel endo- skopisch) nachweisen lässt und dass man nicht nur auf die Ein- schätzung des Krankheitsverlaufs
durch den Patienten oder den Arzt angewiesen ist. Die von Meissner und Linde präsentierten Belege le- gen den Schluss nahe, dass „Place- bointerventionen zwar nicht in den pathogenetischen Prozess einer Er- krankung eingreifen, jedoch sehr wohl funktionelle, objektivierbare Besserungen hervorrufen können“.
Nachdenklich stimmt weiterhin die von den Autoren erstellte Über- sicht über die unterschiedlichen Kontextfaktoren, die für die Größe des Placeboeffekts entscheidend sind. Mit einem größeren Placebo- effekt lassen sich offenbar vor al- lem das Alter der Patienten, die Häufigkeit der Arzt-Patient-Kon- takte und das geografische bezie- hungsweise kulturelle Umfeld (Stu- dienort) in Verbindung bringen.
Nicht zuletzt ist auch ungeklärt, in- wieweit sich die in Studien gefun- denen Effekte auf die Anwendung in der Praxis übertragen lassen.
In der Praxis wird der Placeboeffekt genutzt Die Grundlagenforschung muss nach Meinung der beiden Autoren unbedingt vorangetrieben werden.
Dazu zählt insbesondere die Forde- rung nach mehr dreiarmigen Studi- en. Darüber hinaus ist die Frage zu klären, welche Rolle die Motivation der Ärztinnen und Ärzte, die im kli- nischen Alltag Placebo – gleich welcher Art – mehr oder weniger häufig anwenden, als Kontextfaktor spielt. Jüngste Umfragen unter Ärz- tinnen und Therapeuten, aber auch unter dem Pflegepersonal, deuten darauf hin, dass der Placeboeffekt – was auch immer der einzelne dar - unter versteht – in der Praxis durch- aus genutzt wird (2).
Die von Gundert-Remy et al. vor- gelegte Expertise bringt ebenfalls neue Erkenntnisse zu krankheits - spezifischen Ausprägungen von Pla- ceboeffekten. Die Basis bilden Er- gebnisse aus placebokontrollierten klinischen Studien der Phase III so- wie Literaturstudien. Der Rückgriff auf EPARs (European Public As- sessment Reports for Human Medi- cines) der Europäischen Arzneimit- telbehörde EMA erweist sich als weiter- und damit zielführend. Im Unterschied zur vielzitierten Über-
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23. Mai 2014 sichtsarbeit von Hróbjartsson undGøtzsche (1), deren Vorgehensweise und Ergebnisse die höchste Evidenz für die Quantifizierung von Placebo- effekten der Expertise von Meissner und Linde lieferten, ist die wissen- schaftliche Qualität der hier einbe- zogenen klinischen Studien eindeu- tig höher, die Zielgrößen sind meist identisch und standardisiert erhoben.
Interessanterweise beträgt der er- rechnete Median des Placeboeffekts 21,4 Prozent (berechnet als prozen- tualer Anteil der Placeboresponse an dem Effekt der Verumgruppe) und kommt dem von Hróbjartsson und Gøtzsche als „wahren“ Placebo - effekt bezeichneten Wert von 20 Prozent recht nahe. Doch warnen die Autoren zu Recht vor einer Interpre- tation dieser Werte ,,da die Variabili- tät des Placeboeffekts selbst bei ei- ner Indikation sehr hoch ist“ (je nach Studie kann der Medianwert zwi- schen 19,8 Prozent und 57,9 Prozent liegen).
Die Beschränkung auf einige we- nige, dafür aber weit verbreitete Krankheitsbilder (arterielle Hyperto- nie, Diabetes mellitus, pulmonale Hypertonie, rheumatoide Arthritis) ergab sich aus den Selektionskrite-
rien, die unter anderem eine ausrei- chende Anzahl von Studien oder verschiedenen Substanzen pro Indi- kation umfassten. Daraus wiederum ergibt sich, dass in dieser Expertise gänzlich andere Krankheitsbilder in den Fokus rückten als in der Exper - tise von Meissner und Linde. Inwie- weit die hier vorgelegten Ergebnisse zur jeweiligen Größe des Placeboef- fekts in klinischen Studien für den klinischen Alltag und damit für die Versorgungsforschung relevant sind, bedarf allerdings noch weiterer For- schung. Immerhin haben wir einen ersten zuverlässigen Hinweis darauf, dass die von der Bundesärztekam- mer über ihren Wissenschaftlichen Beirat vermittelte Aufforderung an die Ärzteschaft, den Placeboeffekt stärker zu nutzen, begründet ist. Dar - auf deuten die folgenden, zum Teil verblüffenden Ergebnisse der Exper- tise hin:
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Bei bestimmten Erkrankun- gen, wie COPD, Osteoporose und pulmonale Hypertonie, ist der Pla- ceboeffekt offensichtlich gering oder kaum nachweisbar.●
Bei anderen Erkrankungen, wie arterielle Hypertonie, M. Par- kinson, partielle Epilepsie undrheumatoide Arthritis, schneidet das Placebo im Vergleich zum Ve - rum in der Wirksamkeit recht be- achtlich ab und könnte daher bei der Therapie durchaus in die Medi- kationsentscheidung miteinbezogen werden. Bei rheumatoider Arthritis scheint auch die Krankheitsintensi- tät eine Rolle zu spielen.
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Erkrankungen, in denen über- wiegend subjektive wie auch pa- tientenbeeinflusste Parameter als Endpunkte für eine Wirksamkeits- bestimmung erhoben wurden, wei- sen – im Unterschied zur bislang herrschenden Meinung in der Pla- ceboliteratur – keinen größeren Ef- fekt unter Placebobehandlung auf als Erkrankungen, bei denen die Wirksamkeit anhand objektiver Pa- rameter beurteilt wurde. Die wichti- ge Erkenntnis, die sich auch bei Linde findet, lautet also, dass sich Placebobeffekte ebenso mit objekti- ven Parametern messen lassen.Mit beiden Expertisen ist ein ers- ter Schritt unternommen worden, die Placeboforschung mit der prak- tischen Anwendung und der Ver - sorgungsforschung zu verknüpfen.
Es besteht weiterhin ein absoluter Mangel an Studien, die Placeboef- fekte unter Alltagsbedingungen un- tersuchen. Hier wird man teilweise nur mit qualitativen Studiendesigns
weiterkommen (3).
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Prof. Dr. phil. Robert Jütte Institut für Geschichte der Medizin der Robert
Bosch Stiftung, Stuttgart Prof. Dr. med. Petra Thürmann Philipp-Klee-Institut für klinische Pharmakologie
am HELIOS Klinikum Wuppertal, Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie, Universität Witten/Herdecke
LITERATUR
1. Hróbjartsson A, Gøtzsche PC: Placebo inter- ventions for all clinical conditions. Cochrane Database Syst Rev 2010; CD003974.
2. Linde K, Friedrichs C, Alscher A, Wagenpfeil S, Meissner K: The Use of Placebo and Non-Specific Therapies and Their Relation to Basic Professional Attitudes and the Use of Complementary Therapies among Ger- man Physicians – A Cross-Sectional Sur- vey. Plos one 9(4): e92938. doi: 10.1371/
journal.pone.0092938.
3. Rusinová K, Pochard, F , Kentish-Barnes N, Chaize M, Azoulay E: Qualitative research:
adding drive and dimension to clinical research. Crit Care Med. 2009 Jan; 37 (1 Suppl): S140–6. doi: 10.1097/CCM.
0b013e31819207e7.
Der Wissenschaftliche Beirat der Bundesärzte- kammer (BÄK) hatte es sich 2010 zur Aufgabe gemacht, den internationalen Stand der Placebo- forschung zusammenzutragen und als Ergebnis die vielbeachtete Stellungnahme „Placebo in der Medizin“ veröffentlicht (www.bundesaerztekammer.
de/ downloads/Placebo_LF_1_17012011.pdf).
Die Stellungnahme fasst die Erkenntnisse der inter- disziplinären Placeboforschung und die sich daraus ergebenden Konsequenzen insbesondere für die therapeutische Praxis zusammen. Darüber hinaus wird darin gezeigt, welche bedeutsame Rolle die Placebokontrolle als methodisches Instrument – unter Beachtung ethischer Kriterien – in der klini- schen Forschung spielt.
Vor diesem Hintergrund sollten zwei Expertisen im Rahmen des Förderungsprogramms Versor- gungsforschung der BÄK einzelnen Fragen vertie- fend nachgehen:
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Gibt es Hinweise, dass der Placeboeffekt in Behandlungsstudien verschiedener Krankhei- ten oder Diagnosegruppen differiert?●
Gibt es Unterschiede beim Placeboeffekt hin- sichtlich der gewählten Messmethoden, insbe- sondere im Vergleich biologischer versus nichtbiologischer Verfahren?●
Wirkt Placebo verschieden auf PRO (Patient- Reported Outcomes, Patientenzufriedenheit) und objektive Messgrößen? Und wenn ja, bei welchen Krankheitsdiagnosen?●
Finden sich Hinweise auf die Bedeutung der initialen Krankheitsschwere oder auch der spezifischen Behandlungsvorgeschichte (zum Beispiel bei Behandlungen sogenannter thera- pieresistenter Fälle) für die Größe des Place- boeffekts?●
Wie wird der Effekt, der der Placebowirkung zugeschrieben wird, interpretiert (assoziativ, mentalistisch)? Gibt es hier Hinweise auf Un- terschiede nach Diagnosen oder Krankhei-●
ten?Welche Forschungsfragen sollten noch gelöstwerden? Welche haben eine besonders hohe Priorität?
