Welche Faktoren beeinflussen die Titration von Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel-Therapie beim fortgeschrittenen idiopathischen Parkinson-Syndrom?

Aus der

Klinik für Neurologie mit Klinischer Neurophysiologie der Medizinischen Hochschule Hannover

Welche Faktoren beeinflussen die Titration von Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel-Therapie beim fortgeschrittenen idiopathischen

Parkinson-Syndrom?

Dissertation

zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover

vorgelegt von

Emil Valizada

aus Taschkent (Usbekistan)

Hannover 2020

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Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am: 16.10.2020

Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover Präsident: Professor Dr. med. Michael P. Manns Betreuer der Arbeit: PD Dr. med. Christoph Schrader

1. Referent/in: Prof.´in Dr. med. Ursula Seidler 2. Referent/in: Prof. Dr. med. Christian Winkler

Tag der mündlichen Prüfung: 16.10.2020 Prüfungsausschuss:

Vorsitz: Prof. Dr. med. Hermann Müller-Vahl 1. Prüfer/in:

Prof. Dr. med. Marc Ziegenbein 2.Prüfer/in:

Prof. Dr. med. Frank Schuppert

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Inhalt

Abkürzungsverzeichnis ... 4

1. Einleitung: ... 5

1.1. Das fortgeschrittene idiopathische Parkinson-Syndrom und motorische Fluktuationen ... 5

1.2. Levodopa/Carbidopa Intestinalgel Therapie ... 8

1.3. Beginn der LCIG-Therapie ... 10

1.4. Fragestellung und Zielsetzung ... 13

2. Materialien und Methoden: ... 15

2.1. Patienten ... 15

2.2. Untersuchte Einflussfaktoren auf den Titrationsprozess und den Klinikaufenthalt ... 15

2.2.1. Sozio-demographische und krankheitsimmanente Faktoren ... 16

2.2.2. Pharmakologische Faktoren ... 17

2.2.3. Nicht-pharmakologische Faktoren ... 18

2.3. Statistik ... 18

3. Ergebnisse ... 20

3.1. Demographische Daten und Patientenprofil ... 20

3.2. Vorbehandlung ... 22

3.2.1. Konventionelle Pharmakotherapie ... 22

3.2.2. Andere invasive Verfahren ... 23

3.3. Levodopa-Carbidopa-Intestinal-Gel (LCIG) ... 24

3.3.1. Titration ... 24

3.3.2. Unerwünschte Ereignisse ... 26

3.3.3. Kotherapie und Krankenhausaufenthalt ... 27

3.4. Einfluss diverser Faktoren auf die Titrationsdauer... 27

3.4.1. Soziodemographische Faktoren ... 27

3.4.2. Erkrankungdauer und -schweregrad ... 27

3.4.3. Nicht-motorische Symptome ... 29

3.4.4. Andere invasive Verfahren ... 30

3.4.5. Medikamentöse Vorbehandlung ... 30

3.4.6. Umstellung auf orale Levodopa/DDH-Monotherapie vor LCIG-Therapie ... 30

3

3.4.7. Kotherapie und Komplikationen ... 32

3.5. Einfluss diverser Faktoren auf die Dauer des Krankenhausaufenthaltes ... 35

3.5.1. Soziodemographische Faktoren ... 35

3.5.2. Erkrankungsdauer und -schweregrad ... 35

3.5.3. Nicht-motorische Symptome ... 37

3.5.4. Andere invasive Verfahren ... 38

3.5.5. Medikamentöse Vorbehandlung ... 38

3.5.6. Umstellung auf orale Levodopa/DDH-Monotherapie vor LCIG-Therapie ... 38

3.5.7. Kotherapie und Komplikationen ... 39

4. Diskussion ... 43

4.1. Vorbemerkungen ... 43

4.2. Hauptbefunde ... 44

4.3. Titration und Krankenhausaufenthalt in der Literatur ... 47

4.4. Limitationen ... 48

4.5. Empfehlungen für die Praxis ... 48

5. Zusammenfassung ... 49

6. Literaturverzeichnis ... 51

7. Lebenslauf ... 59

8. Erklärung nach §2 Abs. 2 Nr. 7 und 8 PromO ... 61

9. Danksagung ... 62

10. Anhang ... 63

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Abkürzungsverzeichnis

COMT Catecholamin-O-Methyltransferase

DA Dopaminagonist

DOPA Dihydroxyphenylalanin

DDH DOPA-Decarboxylasehemmer

ED Extradosis

GPI Globus pallidus internus

H&Y Hoehn & Yahr-Stadium

KD Kontinuierliche Dosis

LCIG Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel

L-DOPA L-Dihydroxyphenylalanin

LEDD tägliche Levodopa-Äquivalenzdosis

MAO-B Monoaminoxidase-B

MD Morgendosis

NMDA N-Methyl-D-Aspartat

NJ nasojejunal

PEG Perkutane endoskopische Gastrostomie

PEG-J Perkutane endoskopische Gastrostomie mit jejunaler Verlängerung PEG-JET Perkutane endoskopische Gastrostomie mit jejunalem Extensions-

schlauch

STN Nucleus subthalamicus

THS Tiefe Hirnstimulation

UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

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1. Einleitung:

1.1. Das fortgeschrittene idiopathische Parkinson-Syndrom und motorische Fluktuationen

Das idiopathische Parkinson-Syndrom ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen, die bevorzugt im höheren Lebensalter diagnostiziert wird. Durch die zunehmende Lebenserwartung der Bevölkerung und der Betroffenen darf mit einem weiteren Anstieg Erkrankter gerechnet werden. Ob die Inzidenz wirklich zunimmt, wird kontrovers diskutiert. Derzeit wird in Industrienationen eine Häufigkeit der Parkinson-Erkrankung von 2-3 Promille der Bevölkerung angenommen. Bei den über 60-jährigen liegt die Prävalenz bei circa 1 %. In Deutschland wird von circa 300.000 Betroffenen ausgegangen, wobei die Zahl der therapierten Patienten geringer ist

.

¹

Die Erkrankung ist klinisch definiert durch mindestens zwei der drei motorischen Kardinalsymptome Bradykinese, Rigor und Tremor und neuropathologisch auf Aggregationen von Lewy-Körperchen zurückzuführen. Ein großer Teil der motorischen Symptome ist die Folge eines Dopaminmangels auf dem Boden einer Degeneration dopaminerger Neuronen im nigrostriatalen System.^1;2

Unstrittig ist, dass die Degeneration des dopaminergen nigrostriatalen Systems maßgeblich für die motorischen Symptome der Erkrankung verantwortlich ist. Daneben wird schon seit Jahrzehnten diskutiert, dass auch das idiopathische Parkinson-Syndrom eine Multisystemerkrankung ist, bei der der degenerative Prozess erst im mittleren Stadium der Erkrankung die Substantia nigra im Mittelhirn erfasst. Die möglichen Auslöser der Erkrankung sind vielgestaltig und umfassen unter anderem genetische Faktoren, Endo-/Exotoxine, gesteigerte Apoptose und eventuell auch Entzündungen und/oder immunologische Störungen. Es wird natürlich auch erwogen, ob dies ein rein altersbedingter, degenerativer Prozess ist.¹

Weist der Mensch bei Geburt noch etwa 450.000 dopaminerge Neuronen pro Seite auf, werden klinisch relevante Befunde eines Parkinson-Syndroms bei einem dopaminergen Neuronenverlust um etwa 60 % festgestellt. Pro Jahr degenerieren bei einem Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom etwa 20.000-25.000 Neuronen, wobei große interindividuelle Unterschiede bestehen können. Etwas im Widerspruch hierzu steht, dass die Krankheitsprogression bei jüngeren Patienten geringer ist als bei älteren. Ein akzeptiertes allgemeingültiges Modell hierzu gibt es derzeit nicht.¹

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Bei einer physiologischen Degeneration bleiben die Menschen unter Anbetracht der heutigen Lebenserwartung von Parkinson-Symptomen im Alter weitgehend verschont. Durch exogene Einflüsse sowie neurodegenerative Prozesse kann die kritische Schwelle bereits in früheren Jahren unterschritten werden, wobei sich hier kein linearer Verlauf ergibt. Daraus darf aber nicht geschlossen werden, dass das Parkinson-Syndrom lediglich eine beschleunigte physiologische Degeneration ist.¹

Der Dopamin-Precursor Levodopa ist die effektivste und sicherste Therapie motorischer Symptome der Parkinson-Erkrankung und gilt somit als Goldstandard in der Behandlung des Parkinsons-Syndroms^3;4; Levodopa wird in der Regel oral zugeführt, wird im distalen Duodenum und proximalem Jejunum resorbiert, durchläuft einem First-Pass-Mechanismus in der Leber, passiert nach ca. 20-40 Minuten die Blut-Hirn-Schranke und wird von Neuronen in der Substantia nigra und striatalen Gliazellen zu Dopamin decarboxyliert. Gleichwohl es die wirksamste und nebenwirkungsärmste Substanz zur Behandlung motorischer Symptome der Parkinson-Krankheit ist, birgt eine langjährige Therapie das Risiko der Entwicklung von störenden Komplikationen, und zwar insbesondere von motorischen Fluktuationen.

1;2;5-7 Die motorischen Fluktuationen äußern sich durch einen mehrfachen Wechsel von sog. On- und Off- Phasen am Tag, wobei in On-Phasen die Wirkung dopaminerger Medikation sich klinisch durch Linderung motorischer Symptome auswirkt, wohingegen in Off-Phasen die Wirkung nicht mehr spür- oder sichtbar ist und die Symptome wieder zunehmen. Das Risiko der Entwicklung von motorischen Fluktuationen steigt mit der Krankheits- und Behandlungsdauer und zwar mit einer Wahrscheinlichkeit von ca. 10% pro Behandlungsjahr. Die Fluktuationen beginnen mit einem vorzeitigen Wirkverlust einer Einzeldosis eines eingenommenen dopaminergen Medikamentes, so dass gegen Ende eines Einnahmeintervalls die Symptome wieder zunehmen („wearing-Off Phänomen“ oder „End-of-dose- Phänomen“). Pharmakologisch ist dies auf ein Unterschreiten der Wirkungsschwelle des Medikamentes zurückzuführen. Im weiteren Verlauf der Erkrankung können sich auch Hyper- oder Dyskinesien, also überschießende, choreatische Bewegungen ausbilden, die auf Spiegelspitzen dopaminerger Medikamente im Plasma beruhen (Abbildung 1).⁸

Die Pathophysiologie motorischer Fluktuationen ist komplex: verzögerte Medikamentenaufnahme durch krankheitsbedingte Störungen der Magen-Darm-Motilität, der Verlust der Speicherfähigkeit des aus Levodopa synthetisierten Dopamins und durch pulsatiles Anfluten dopaminerger Medikamente bedingte Übersensitivisierung striataler Neuronen zählen zu den angenommenen Mechanismen.

Gleichwohl der Goldstandard Levodopa das am besten wirksame und verträgliche Medikament in der Behandlung ist, ist es auch dasjenige, was die motorischen Fluktuationen am ehesten triggert.

Kernproblem ist seine kurze Halbwertzeit, die bei ca. 90 min liegt. In der Frühphase (stabile Phase) der Erkrankung fällt die kurze Halbwertszeit nicht sonderlich ins Gewicht, weil das Gehirn noch

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Speicherkapazitäten in den verbleibenden dopaminergen Neuronen besitzt. Mit zunehmender Degeneration der nigrostriatalen Neuronen jedoch verliert sich diese Speicherfähigkeit, und die Wirkdauer von Levodopa ist mit zunehmender Krankheitsdauer immer mehr von der Halbwertszeit des Medikaments abhängig. Die dadurch entstehenden Schwankungen der Plasmakonzentration von Levodopa führen daher häufig zu relevanten Fluktuationen.^9-15 Ca. 50% der Patienten erreichen nach Ablauf von 5 Jahren die Wearing-Off Phase der Erkrankung, in welcher die Wirkdauer der Levodopa- Einzeldosis sukzessive kürzer wird, sodass die Patienten zwischen den Einzeldosen eine Zunahme der motorischen und nicht-motorischen Symptomatik verspüren.^16;17 Mit zunehmender Krankheitsdauer wird das therapeutische Fenster immer enger, die Patienten entwickeln häufig choreatiforme Dyskinesien als peak-of-dose Phänomen bei pulsatilen Schwankungen der Levodopa-Konzentration. Die Schwelle der Symptomlinderung steigt an, was häufig höhere Levodopa-Dosen erforderlich macht.

Zudem bildet sich eine obere Schwelle, an der Dyskinesien auftreten.^18;19

Abbildung 1 (Aus Senek, M., Nyholm, D. Continuous Drug Delivery in Parkinson’s Disease. CNS Drugs 28, 19–27 (2014). https://doi.org/10.1007/s40263-013-0127-1)⁸. Schematische Darstellung der pharmakokinetisch- pharmakodynamischen Beziehung von Levodopa in verschiedenen Stadien der Parkinson-Krankheit. Zu beachten ist, dass die Pharmakokinetik unverändert bleibt. 1 - In der stabilen Phase (stable Phase) ist die Motorik nahezu normal, sobald der Schwellenwert für die Symptomlinderung (On-Schwelle) überschritten ist. Die Plasmakonzentrationen schwanken zwar, machen sich aber klinisch nicht bemerkbar. 2 - Nach Monaten bis Jahren ist die Wirkungsdauer auf wenige Stunden begrenzt. Mit Sinken der Plasmakonzentration unter die On-Schwelle lässt die Medikamentenwirkung nach, und die Symptome treten gegen Ende eines Einnahmeintervalls wieder auf (wearing-off). 3 - Die On-Schwelle steigt an, und höhere Plasmaspiegel sind für eine Besserung motorischer Symptome erforderlich; gleichzeitig sinkt eine Schwelle, oberhalb derer es zu choreatischen Dyskinesien kommt (Peak-dose-Dyskinesien). 4 – Das therapeutische Fenster wird enger; die On-Schwelle steigt, die Dyskinesie- Schwelle sinkt. Infolgedessen entwickeln sich On-Off-Schwankungen, die zufällig erscheinen, aber häufig mit Schwankungen der Levodopa-Konzentrationen zusammenhängen. Das therapeutische Fenster ist im fortgeschrittenen Stadium sehr eng und mit oraler Medikation schwer einzuhalten.

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Die optimale Behandlungsstrategie für motorische Fluktuationen ist eine möglichst stabile und gleichmäßige dopaminerge Stimulation.^1;6 Dabei kommen Wirkstoffe mit langer Halbwertszeit wie Dopaminagonisten oder retardierte Form von Levodopa in Frage; ferner kann der Abbau des aus Levodopa synthetisierten Dopamins mit Inhibitoren der Catecholamin-O-Methyltransferase (COMT) oder der Monoaminoaxidase-B (MAO-B) verzögert werden. Dyskinesien können in manchen Fällen durch den NMDA-Antagonisten Amantadin oder durch den kombinierten NMDA-Antagonisten und MAO-B-Inhibitor Safinamid gemildert werden, und schließlich kann man durch geschicktes Umverteilen der Medikation auf enge Einnahmeintervalle mit kleinen Levodopadosen versuchen, die Wirkspiegel zwischen Off- und Dyskinesieschwelle zu halten.^20;21

Irgendwann im Verlauf der Erkrankung kommt bei vielen Patienten der Zeitpunkt, an dem diese Maßnahmen nicht mehr ausreichen, um einen stabilen motorischen Effekt zu erzielen, und invasive Verfahren wie tiefe Hirnstimulation oder Pumpentherapien mit subkutanem Apomorphin oder intrajejunalem Levodopa-Gel in Betracht gezogen werden sollten.^22-27 Ein internationales Expertengremium hat kürzlich versucht, diesen Zeitpunkt zu definieren: Das Ergebnis dieses in einem Delphi-Verfahren erzielten Konsensus war die Empfehlung, bei 5 Einnahmezeitpunkten am Tag, 2 Stunden Off-Zeit am Tag und 1 Stunde Dyskinesien am Tag, die Möglichkeit eines invasiven Verfahrens zu bedenken.²⁸

1.2. Levodopa/Carbidopa Intestinalgel Therapie

Eine Möglichkeit der kontinuierlichen dopaminergen Stimulation zur Behandlung motorischer Fluktuationen mittels eines invasiven Verfahrens ist Levodopa/Carbidopa Intestinalgel (LCIG). LCIG ist im Handel als Duodopa® (AbbVie, Chicago) verfügbar und ist ein Gel aus dem Wirkstoff Levodopa und dem Decarboxylaseinhibitor Carbidopa im Verhältnis 4:1 (20 mg/5 mg /ml Gel)²⁹. Es kommt in einer Kassette zu 100 ml (mit einer Größe von 100x197 mm) und wird mittels einer externen Pumpe über ein Gastrostoma direkt ins Jejunum gepumpt, wo Levodopa resorbiert wird. Während die kleinste orale Menge, die über Tabletten appliziert werden kann, 25 mg Levodopa beträgt, ist die Pumpe in der Lage, auf 2 mg/h genau zu dosieren, und das im Gegensatz zur herkömmlichen oralen Behandlung kontinuierlich. Das Problem von Magenentleerungsstörungen, die bei der Parkinson-Erkrankung häufig sind und die zu unvorhersagbaren On- und Off-Fluktuationen beitragen, wird dabei umgangen. Im Vergleich zur konventionellen oralen Levodopa-Therapie, bei der es zu pulsatilen Schwankungen der Levodopa-Plasmakonzentration kommt, weist eine kontinuierliche intrajejunale Gabe von Levodopa- Carbidopa Intestinalgel stabile Plasmakonzentrationen der Levodopa auf (Abbildung 2).³⁰ Langzeituntersuchungen haben gezeigt, dass eine intrajejunale und entsprechend kontinuierliche Gabe

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von Levodopa prognostisch günstiger als eine orale, pulsatile Behandlung ist. Dieses wird durch LCIG therapeutisch genutzt.^31-35

Abbildung 2 (aus Peter A. LeWitt, and Dag Nyholm Neurology 2004;62:S9-S16^)30. Vergleich der wiederholt bestimmten Levodopa-Plasmakonzentrationen bei einem Parkinson-Patienten nach wiederholten oralen Dosen von Levodopa-Carbidopa am Tag 1 (CR tablets 1) und Tag 2 (CR tablets 2) oder enteraler Infusion von LCIG entsprechend am Tag 1 (Infusion 1) und Tag 2 (Infusion 2).

Die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit einer kontinuierlichen dopaminergen Stimulation mittels LCIG wurde in mehreren randomisierten, kontrollierten sowie open-label Studien nachgewiesen.2;5-7;36;37

Die LCIG-Therapie verringert signifikant die „Off-Zeit“ (h/d) und verlängert signifikant die „On-Zeit ohne störende Dyskinesien“ (h/d) bei Patienten mit fortgeschrittenem Parkinson-Syndrom (Abbildung 3).2;6;7;38-45 Verbesserungen wurden auch für nicht-motorische Symptome beschrieben, z.B. von Schlaf, Ermüdbarkeit, Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Stimmung, Kognition und Funktionen von Magen-Darm- Trakt, Harnwege und Sexualfunktion^2;46;47, was letztlich die Lebensqualität verbessert.^7;41;48 Die Effekte von LCIG sind dauerhaft,^47;49-51und die mittlere „Off-Zeitreduktion“ konnte bis zu 9 Jahren nach Beginn der Behandlung als stabil beschrieben werden.⁵²

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Abbildung 3 (Aus Olanow CW, Kieburtz K, Odin P et al. Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson's disease: a randomised, controlled, double-blind, double- dummy study. Lancet Neurol 2014;13:141-149)². Darstellung der Wirksamkeit der LCIG-Therapie im Hinblick auf die motorischen Symptome des Parkinson-Syndroms im Vergleich zu konventionellen oralen Levodopa-Carbidopa- Therapie. (A) Ergebnisse des Heimtagebuchs: Vergleich der motorischen Fluktuationen Baseline und Woche 12 (grün - LCIG-Therapie, blau - konventionelle orale Levodopa-Carbidopa-Therapie). (B) Ergebnisse des Heimtagebuchs: Motorische Fluktuationen über den Studienzeitraum. * p <0,05. Für jede Variable sind die angezeigten Daten die Mittelwerte der kleinsten Quadrate (Fehlerbalken) aus dem Symptomtagebuch für die 3 aufeinander folgenden Tage vor dem Klinikbesuch, normalisiert auf einen 16-stündigen Tagesablauf. On-Zeit ohne störende Dyskinesien (on-time without troublesome dyskinesia) entspricht der On-Zeit ohne Dyskinesien (on-time without dyskinesia) zuzüglich On-Zeit mit nicht-störenden Dyskinesien (on-time with non-troublesome dyskinesia).

Daten für 35 Patienten in der LCIG-Gruppe und 31 Patienten in der oralen Levodopa-Carbidopa-Gruppe.

1.3. Beginn der LCIG-Therapie

In den meisten europäischen Ländern wird mit einer LCIG-Therapie im Rahmen eines stationären Aufenthaltes angefangen, weil der Beginn der Behandlung recht komplex und zeitaufwendig ist.

Insgesamt ist der Beginn der LCIG-Behandlung ein mehrstufiger Prozess, der schon im ambulanten Vorfeld beginnt.^53-56

Der erste Schritt erfolgt meist ambulant: Parkinson-Patienten, die sich einer LCIG-Behandlung unterziehen wollen, werden ausführlich hinsichtlich des führenden Problems, motorischer Fluktuationen, anderer motorischen und nicht-motorischen Symptome, bisherigen Behandlungs- versuchen, Komorbiditäten und Komedikation anamnestiziert und klinisch untersucht. Ganz wesentlich für die Indikation ist zum einen das Vorhandensein motorischer Fluktuationen und zum anderen, dass die führenden, den Patienten störenden Symptome auch Levodopa-responsiv sind, um ein für den individuellen Patienten und dessen Angehörige realistisches Therapieziel definieren zu können.

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Wenn die Indikation steht, dann erfolgt eine umfassende Erläuterung des Wirkprinzips der Pumpentherapie, des technischen Aufbaues des Pumpensystems (Abbildung 4), der praktischen Aspekte wie Handhabung der Pumpe, Wartung und PEG/Stoma-Pflege. Ebenfalls ist es empfehlenswert, die für den Beginn der LCIG-Therapie erforderlichen Prozeduren, nämlich die endoskopisch zu legenden Nasojejunalsonde (NJ) und PEG-J schon vorstationär anzumelden, die Pumpe, die PEG-J und das Medikament zum Aufnahmetermin zu bestellen und schließlich die Begleitung durch eine speziell auf die Einstellung auf LCIG geschulte Pflegekraft zu buchen, damit die stationären Abläufe möglichst ohne Reibungsverlust von statten gehen können.

Abbildung 4. Schematische Darstellung einer LCIG (Duodopa®) Pumpentherapie. Mit freundlicher Genehmigung von AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Stationär gibt es dann zwei grundsätzliche Möglichkeiten, LCIG zu beginnen. Klassischerweise wird mit einer nasojejunalen Testphase (NJ-Phase) begonnen, die auch in der Produktinformation von Duodopa®

empfohlen wird. In der NJ-Phase wird der Patient von seiner oftmals aus mehreren Substanzgruppen bestehenden Vormedikation auf eine LCIG-Monotherapie umgestellt. Die alternative Möglichkeit ist, auf die Testphase zu verzichten, gleich eine PEG-J endoskopisch zu legen und mit der Titration zu beginnen.

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Die Notwendigkeit einer NJ-Phase wird in Expertenkreisen kontrovers diskutiert.⁵⁷ Einigkeit besteht darüber, dass die NJ-Phase für die Indikationsstellung nicht erforderlich ist. Die Verfechter des Auslassens dieses Schrittes führen aber ins Feld, dass sich durch die NJ-Phase die Hospitalisierung um 2- 14 Tage verlängert⁴⁷ und das damit verbundene Risiko von Komplikationen wie z.B. Pneumonien oder akzidentelles Ziehen der NJ-Sonde vergrößert wird. Zudem muss ggf. eine in der NJ-Phase gefundene Einstellung wegen einer u.U. anderen Sondenlage der Spitze der PEG-J neu angepasst werden, was erneut Zeit und Geld kostet. Die Befürworter der NJ-Phase hingegen nehmen diesen vermeintlichen Mehraufwand in Kauf, um dem Patienten die Möglichkeit zu geben, die Wirksamkeit von LCIG auf seine individuellen Symptome und Beschwerden ohne den chirurgischen Eingriff der PEG-J selbst beurteilen zu können und sich dann basierend auf dieser gemachten eigenen Erfahrung sich aktiv für oder gegen diese Therapie zu entscheiden.

Unabhängig, ob man sich nun für oder gegen die NJ-Phase entscheidet, beginnt die Titration nach Anlage einer Sonde. Um die Titration beginnen zu können, muss die bis dahin eingenommene Pharmakotherapie auf „Levodopa-Äquivalenzdosen pro Tag“ (LEDD) umgerechnet werden, wozu etablierte Umrechnungstabellen herangezogen werden.^53;58;59 Dazu werden alle Medikamente in LEDD umgerechnet, um den Tagesbedarf an LCIG zu erhalten. Davon wird die erste Morgeneinnahmedosis abgezogen, die der Morgendosis (MD) der Pumpe entspricht. Der verbleibende Teil von Levodopa wird dann auf die Laufzeit der Pumpe (in der Regel 16 Stunden) verteilt und als kontinuierliche Dosis (KD) gegeben. Unter der Titration auftretende Off-Phasen werden mit Extradosen (ED) von zunächst 20 mg (=

1 ml) kupiert. Mit den so ermittelten Parametern wird die Pumpe programmiert und der Patient stündlich hinsichtlich seines klinischen Zustandes klinisch untersucht. Der Befund wird in einem Protokoll dokumentiert, um dann die Einstellungen den Symptomen des Patienten entsprechend anzupassen. Am Ende eines Tages wird dann die Gesamtmenge der ED zusammengezählt und zu der kontinuierlichen Tagesgesamt-KD dieses Tages addiert. Diese Summe ist dann die Tagesgesamt-KD für den Folgetag, die wieder durch die Infusionsdauer in Stunden dividiert wird, um die KD/h zu erhalten.

Dieser Titrationsprozess wird solange wiederholt, bis ein stabiles Ergebnis erzielt worden ist. Das genaue Vorgehen ist standardisiert und folgt den ersten schwedischen Arbeiten zu diesem Thema. Sollte auf die NJ-Phase nicht verzichtet worden sein, dann erfolgen im Verlauf der Titration die Implantation der PEG- JET.

Während der Ersteinstellung erfolgen nebenbei die Einweisung von Patienten und Angehörigen in die Bedienung des Pumpensystems und die Stomapflege, die Organisation der Lieferungen in die Hausapotheke, die Instruktion des ambulant behandelnden Hausarztes und des Neurologen und ggf. die Organisation eines ambulanten Pflegedienstes für den Fall, dass Patienten heimuntergebracht oder

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alleinstehend sind oder sich abzeichnet, dass Angehörige mit dem Umgang mit dem System überfordert sind.

1.4. Fragestellung und Zielsetzung

Das Therapieverfahren LCIG ist recht aufwendig, kostenintensiv^60;61 und von Patientenseite zunächst meist von Ressentiments besetzt. Viele Patienten haben Angst davor, von einem technischen Gerät, das Fehlfunktionen aufweisen kann, abhängig zu sein. Die Größe der Pumpe und die Applikationsart über eine PEG-J, die Stomapflege und mögliche damit assoziierte Komplikationen sind weitere Gründe dafür, dass es den Patienten schwerfällt, aktiv die Entscheidung für eine solche Therapie zu fällen. Publizierte Daten zu verschiedenen Aspekten und insbesondere zur Dauer des Entscheidungsfindungsprozesses gibt es nicht, aber unserer Erfahrung nach verschieben die Patienten nicht selten die Entscheidung um bis zu ein Jahr. Auf der anderen Seite ist die mittelfristige Therapieadhärenz sehr gut, weil die Fluktuationen mit LCIG deutlich besser als mit oraler Therapie geglättet werden^2;47 und die Lebensqualität nachgewiesenermaßen signifikant größer ist^62;63. So brechen nur ca. 11 Prozent unserer eigenen Patienten die Therapie zwischen dem zweiten Behandlungsjahr und bis zum 14. Behandlungsjahr ab (noch nicht publizierte Daten). Diese Beobachtung deckt sich mit der einer großen Registerstudie, derzufolge die Abbruchraten zwischen dem 12. und 24. Monat bei 5-10% lagen⁶⁴. Wie effektiv LCIG die motorischen Fluktuationen im individuellen Fall behandelt, erfahren die Patienten erst in der Titrationsphase; umso wichtiger ist für die Therapieadhärenz, dass die Titrationsphase möglichst kurz ist.

Die Titrationsphase bis zum Erreichen der optimalen LCIG-Dosis und der Krankenhausaufenthalt sollten nach Möglichkeit kurz gehalten werden, um die mit einer Hospitalisierung assoziierten Risiken, wie Harnwegsinfektionen, Pneumonien, Sepsis, Stürze und Delirien zu minimieren^65-67, und die daraus resultierenden Folge- und Klinikkosten zu reduzieren.

Die Titration ist ein aufwendiger und mehrtägiger Prozess und von verschiedenen direkten oder Faktoren abhängig, die die stationäre Aufenthaltsdauer positiv oder negativ beeinflussen können. Die Dauer der Titrationsphase zu Beginn der LCIG-Therapie wurde als ein unabhängiger Parameter in nur wenigen open-label⁴⁷ oder nicht-kontrollierten^55;57 sowie doppel-blinden Studien^2;68 beschrieben; eine Abhängigkeit dieses Parameters von potentiellen Einflussfaktoren wurde aber nicht konkreter untersucht.

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Das Ziel dieser Studie war, positive oder negative Einflussfaktoren auf den Titrationsprozess von LCIG Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Erkrankung zu untersuchen mit dem Ziel, künftig die Titrationsdauer und den Krankenhausaufenthalt zu Beginn der LCIG-Behandlung so kurz wie möglich zu gestalten, um die Therapieadhärenz zu steigern und das Komplikationsrisiko sowie die Kosten des Aufenthaltes so gering wie möglich zu halten.

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2. Materialien und Methoden:

2.1. Patienten

Die vorliegende Arbeit ist eine monozentrische retrospektive Analyse der Patientenakten von Patienten mit fortgeschrittenem idiopathischem Parkinson-Syndrom und relevanten Fluktuationen, die von Januar 2005 bis Dezember 2016 an der Neurologischen Klinik der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) on-label gemäß der Produktinformation von Duodopa® stationär auf LCIG erstmals eingestellt worden sind. Die Daten von Patienten, die mit Nachtitrationen einer entweder an der MHH oder in auswärtigen Einrichtungen begonnenen LCIG-Behandlungen oder wegen Komplikationen unter bestehender LCIG- Therapie stationär behandelt worden sind, fanden keinen Eingang in diese Analyse. Alle Patienten haben schriftlich ihr Einverständnis in die anonyme Analyse ihrer Krankenakten erteilt, und die Studie wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover mit dem Votum Nr.

8280_BO_K_2018 genehmigt.

Alle Patienten wurden individuell nach ihren Symptomen bzw. Bedürfnissen nach entsprechend guter klinischer Praxis behandelt.

2.2. Untersuchte Einflussfaktoren auf den Titrationsprozess und den Klinikaufenthalt

Als primärer Endpunkt der Analyse wurde die Dauer des Titrationsprozesses bei der Umstellung auf die LCIG-Therapie in Tagen untersucht. Als Beginn des Titrationsprozesses wurde der Tag der erstmaligen Infusion von LCIG unabhängig von der Art des Applikationszugangs (nasojejunal oder via PEG-JET) definiert. Das Ende des Titrationsprozesses wurde als der Tag definiert, ab dem die Morgendosis und die kontinuierliche Rate der LCIG-Therapie bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus nicht mehr verändert wurden.

Als sekundärer Endpunkt wurde die Dauer des Krankenhausaufenthaltes für die Ersteinstellung auf LCIG untersucht, der als Zeitraum in Tagen vom Aufnahmetag bis einschließlich des Entlassungstages festgelegt wurde.

Als Grundhypothese wurde angenommen, dass die Dauer des Titrationsprozesses im Rahmen einer Ersteinstellung auf eine LCIG-Therapie und die Dauer des damit verbundenen Krankenhausaufenthaltes

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von diversen sozio-demographischen und krankheitsimmanenten, pharmakologischen sowie nicht- pharmakologischen Faktoren abhängig ist.

2.2.1. Sozio-demographische und krankheitsimmanente Faktoren

Man weiß, dass mit zunehmendem Alter und zunehmender Erkrankungsdauer die Behandlung der Parkinson-Krankheit komplexer wird und in der Spätphase insbesondere axiale Symptome (Haltungskontrollstörungen, Stürze, Freezing, Dysphagie), die in aller Regel schlecht bis gar nicht auf Levodopa ansprechen, sowie kognitiver Abbau die Behandlung und den Verlauf der Erkrankung verkomplizieren. Aus diesem Grunde wurden außer den üblichen demographischen Daten wie Alter, Geschlecht, Erkrankungsdauer sowie dem Hoehn & Yahr-Stadium als möglicher Einflussfaktor das Vorhandensein nicht-motorischer Symptome analysiert.

Als soziodemographische/krankheitsimmanente Faktoren wurden folgende Parameter untersucht:

• Alter des Patienten zum Titrationszeitpunkt

• Geschlecht des Patienten

• Wohnform (d.h. daheim in eigener Wohnung/Haus oder Heimunterbringung)

• Dauer der Parkinson-Erkrankung bei Beginn der LCIG-Therapie

• Alter bei Erstmanifestation/Erstdiagnose des idiopathischen Parkinson-Syndroms

• Hoehn & Yahr Stadium als Ausdruck der Schwere der Erkrankung⁶⁹

• Vorhandene nicht-motorische Symptome

o Kognitive Dysfunktion (mildes kognitives Defizit, Demenz, definiert als Mini Mental State Test 26-16)

o Affektive Symptome (Depressivität, Affektlabilität, Angst)

o Dopaminerg-induzierte unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Dopamindysregulations- syndrom, Psychose, Halluzinationen, Impulskontrollstörungen)

o Axiale Symptome (Freezing, Stürze, Kamptokormie)

o Dysautonomien (Obstipation, Inkontinenz, Hypersalivation, orthostatische Dysregulation)

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2.2.2. Pharmakologische Faktoren

Gleichwohl die Pharmakotherapie darauf abzielt, die motorischen Funktionen zu verbessern, kann sie sich auch nachteilig auswirken. Mögliche Gründe sind zum einen unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie die psychotogene Wirkung von Dopaminergika, blutdrucksenkende und sedierende Effekte. Diese Wirkungen können weitere Komplikationen zur Folge haben. So ist beispielsweise bekannt, dass neben Alter, Erkrankungsschwere und posturaler Instabilität auch die Gesamtmenge und Anzahl von unterschiedlichen Dopaminergika Risikofaktoren für Stürze sind.^70;71 Außerdem birgt die Polypharmako- therapie insbesondere bei der Parkinson-Erkrankung ein erhöhtes Risiko für Delirien.⁷²

Von Studien der tiefen Hirnstimulation (THS) weiß man, dass eine dem Eingriff vorangegangene Behandlung mit langwirksamen Dopaminergika und Polypharmakotherapie die Einstellung der Stimulation nachteilig beeinflussen. Insbesondere Dopaminagonisten verlieren ihre Wirkung oft erst mehrere Tage nach Dosisreduktion bzw. abruptem Absetzen.

Grundsätzlich ist LCIG eine Monotherapie, bei der allenfalls zu Nacht, wenn die Pumpe nicht läuft, orale Medikation gegeben wird. Verwendet werden hier i.d.R. orale retardierte Levodopa-Präparate, die in aller Regel aber nur in der ersten Nachthälfte wirksam sind. In solchen Fällen wird mitunter der transkutane Dopaminagonist Rotigotin in Pflasterform als wirksamere Alternative gewählt. Bei weit fortgeschritten Erkrankten mit schweren nächtlichen Symptomen wie dystonen Krämpfen sind diese Maßnahmen eventuell nicht ausreichend; in diesem Fall kann man von Beginn an die nicht allgemein empfohlene 24-Stunden-LCIG-Therapie in Erwägung ziehen.

Ein guter Teil von Patienten, die sich einer LCIG Therapie stellen, wurde schon mit anderen invasiven Verfahren, nämlich THS bzw. Apomorphin-Pumpen behandelt. Im Rahmen des Beginns von LCIG wird Apomorphin auf jeden Fall beendet, und die THS kann entweder beendet oder bei noch bestehender (Teil-)Wirksamkeit fortgeführt werden. Alle diese Größen könnten potentiell einen Einfluss auf die Titrationsphase haben.

Als pharmakologische Faktoren wurden folgende Parameter untersucht:

• Anzahl eingenommener Substanzgruppen (von Parkinson-Medikamenten)

• Anzahl der Einnahmezeitpunkte der Parkinson-Medikamenten

• Gesamte Levodopa-Äquivalenzdosis pro Tag (LEDD)

• Umstellung auf orale Levodopa/DDH-Monotherapie vor dem Beginn des LCIG- Titrationsprozesses

18

o Bei erfolgter Umstellung auf orale Levodopa/DDH-Monotherapie im Vorfeld Zeitintervall

der Umstellung vor Beginn des Titrationsprozesses (in Tagen)

• Notwendigkeit einer „Monotherapie-Plus“ (LCIG + Rotigotin)

• Notwendigkeit einer 24/7-LCIG-Therapie seit Beginn der Therapie

• Vorhandensein der Tiefen Hirnstimulation oder Apomorphin-Pumpentherapie im Vorfeld

2.2.3. Nicht-pharmakologische Faktoren

Wie bereits in der Einleitung beschrieben, dauert die NJ-Phase laut Literatur 2-14 Tage. Insofern könnte eine NJ-Phase eine nachteilige Auswirkung auf die Titrationsdauer haben. Komplikationen, die sich entweder prozedural oder krankheitsimmanent bzw. unabhängig von der Parkinson-Krankheit ereignen, könnten sich negativ auf die Titrationsdauer auswirken, genauso wie die Durchführung einer Parkinson- Komplexbehandlung, in deren Rahmen eine auf Parkinson-Patienten speziell ausgerichtete kombinierte stationäre Behandlung bestehend aus Physio- und Ergotherapie, physikalischen Anwendungen und Logopädie für eine vorgegebene Anzahl von Therapieeinheiten erfolgt.

Als nicht-pharmakologische Faktoren wurden folgende Parameter erhoben:

• Dauer der NJ-Phase (definiert als Zeitraum von Insertion der NJ-Sonde bis zur Implantation der PEG-J)

• Dauer der PEG-J-Phase (definiert als Zeitraum von der Implantation der PEG-J bis zur Entlassung)

• Unerwünschte Ereignisse

o Psychiatrische Komplikationen (z.B. Delir, Incompliance)

o Technische und prozedurbedingte Komplikationen (z.B. Dysfunktion des PEG-Systems, Sondendislokation, Fehlplatzierung der Sonde, Pneumoperitoneum)

o Medizinische, Parkinson-unabhängige unerwünschte Ereignisse

• Durchführung einer Parkinson-Komplextherapie

2.3. Statistik

Alle erhobenen Daten wurden retrospektiv gesammelt, in Microsoft® Office Excel® Version 2010 überarbeitet und der entsprechenden statistischen Analyse mittels IBM® SPSS® Statistics Software Version 25 unterzogen.

19

Bei der statistischen Analyse wurden Mann-Whitney-Wilcoxon-Test für dichotome Variablen sowie Korrelation nach Spearman für stetige Variablen genutzt. Ein p-Wert ≤ 0,05 wurde als statistisch signifikant angenommen.

Korrelationen zwischen analysierten Parametern wurden gemäß dem Korrelationskoeffizient rs mit Werten von -1 bis +1 interpretiert: rs-Werte von -0,2 bis +0,2 entsprachen keiner bzw. geringer Korrelation, bei 0,2 < rs≤ 0,5 wurde von mäßiger, bei 0,5 < r^s≤ 0,8 - von deutlicher und bei 0,8 < rs≤ 1,0 von einer hohen Korrelation ausgegangen.

20

3. Ergebnisse

3.1. Demographische Daten und Patientenprofil

In dem Zeitraum von 2005 bis 2016 wurden insgesamt 38 Patienten mit einem fortgeschrittenen idiopathischen Parkinson-Syndrom, welche trotz optimaler oraler bzw. trans- oder subkutaner Pharmakotherapie an relevanten Fluktuationen litten, in der Klinik für Neurologie mit Klinischer Neurophysiologie der Medizinischen Hochschule Hannover auf die LCIG-Therapie umgestellt, davon 24 (63%) Patienten männlich und 14 (37%) weiblich.

Das durchschnittliche Alter bei Beginn der Erkrankung (Mittelwert plus/minus Standardabweichung) lag bei 52,7 ± 9,37 Jahren (Median 51), das Alter bei Beginn der LCIG-Therapie bei 67,2 ± 7,7 Jahren (Median 66), und die Erkrankungsdauer bei der Umstellung auf LCIG bei 15,1 ± 5,02 Jahren (Median 14,5). Das mittlere Hoehn & Yahr-Stadium zum Zeitpunkt der Initiation der LCIG-Therapie lag bei 3,92 ± 0,85 (Median 4); 2/3 der Patienten wiesen ein Hoehn & Yahr-Stadium von ≥ 4 auf, d.h. sie hatten prominente axiale Symptome wie posturale Instabilität mit oder ohne Freezing, was ein Gehen ohne Gehhilfe stark beeinträchtigte.

Wie im Stadium des fortgeschrittenen Parkinson-Syndroms typisch, hatte die Mehrheit der Patienten bei Beginn der LCIG-Therapie zusätzlich zu den motorischen Fluktuationen relevante nicht-motorische Symptome (Prozentzahl). 57,8% (n = 22) litten an nicht-dopaminerg vermittelten axialen Symptomen, wie posturale Instabilität, Kamptokormie und Stürze, 47,3% (n =18) an psychiatrischen Komplikationen der dopaminergen (Poly-)pharmakotherapie (Psychose, Halluzinationen, Dopamindysregulations- syndrom, Impulskontrollstörungen). Knapp je 1/3 der Patienten, nämlich 28,9 % (N = 11) wiesen eine leicht bis mittelschwere kognitive Störung (Mini-Mental-State-Test 26-16/30) und affektive Symptome auf. 7 Patienten (18,4%) hatten Hinweise auf eine Dysautonomie (Obstipation, Harninkontinenz, Hypersalivation, orthostatische Dysregulation; Tabelle 1).

24 Patienten (63,2%) litten unter 2 oder mehreren nicht-motorischen Symptomen, 9 Patienten (23,6%) wiesen nur ein nicht-motorisches Symptom auf, und nur bei der Minderheit, nämlich 5 Patienten (13,2%) waren keine nicht-motorischen Symptome nachweisbar.

Die absolute Mehrheit der Patienten, nämlich 34 (89,4%) lebten daheim unterstützt von Ehepartnern oder Kindern, und nur 4 Patienten (10,6%) in einer Pflegeeinrichtung.

21

Parameter Ergebnis

Geschlecht N = 38

Männlich Weiblich

24 (63%) 14 (37%)

Erkrankung Mean SD Range Median

Alter bei Beginn des Parkinson-

Syndroms (Jahr) 52,7 9,37 27 - 73 51

Alter bei Beginn der LCIG Behandlung

(Jahr) 67,2 7,70 49 - 83 66

Dauer des Parkinson-Syndroms bei

Beginn der LCIG-Behandlung (Jahr) 15,1 5,02 6-25 14,5 Hoehn & Yahr Stadium

3,92 0,85 2-5 4

N=38

- 2 2 (5,2%)

- 3 9 (23,6%)

- 4 17 (44,7%)

- 5 10 (26,5%)

Nicht-motorische Symptome N = 38

Kognitive Störung 11 (28,9%)

Affektive Symptome¹ 11 (28,9%)

Dopaminerg-induzierte UAW² 18 (47,3%)

Axiale Symptome³ 22 (57,8%)

Dysautonomie⁴ 7 (18,4%)

Wohnform N = 38

- Daheim

- Pflegeeinrichtung

34 (89,4%) 4 (10,6%)

Tabelle 1: Demographische Daten und Patientenprofil. Mean - Durchschnittswert. SD - Standardabweichung.

UAW - unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Range - Grenzwerte. 1 - Depressivität, Affektlabilität, Angst. 2 - Dopamin-Dysregulationssyndrom, Psychose, Halluzinose, Impulskontrollstörung. 3 - Freezing, Stürze, Kamptokormie. 4 - Obstipation, Harninkontinenz, Hypersalivation, orthostatische Dysregulation.

22 3.2. Vorbehandlung

3.2.1. Konventionelle Pharmakotherapie

Alle 38 Patienten wurden zum Umstellungszeitpunkt auf die LCIG-Behandlung mit oralem Levodopa in Kombination mit einem Decarboxylase-Inhibitor (Benserazid oder Carbidopa) behandelt.

Andere eingenommenen Medikamente waren Catechol-O-methyltransferase (COMT)-Inhibitoren [Entacapon (n = 20) und Tolcapon (n = 4)], Dopaminagonisten [Rotigotin (n = 11), Pramipexol (n = 9), Ropinirol (n = 6), Apomorphin (n = 5), Cabaseril (n = 2), Pergolid (n = 2) und Piribedil (n = 1)];

Monoaminooxidase-B (MAO-B)-Inhibitoren [Selegilin (n = 1) und Rasagilin (n = 1)] und der NMDA- Antagonist Amantadin (n = 9) (Tabelle 2).

Substanzgruppen Mittlere Dosis Patientenanzahl

Levodopapräparate

Levodopa + Benserazid / Carbidopa 1023 ± 325 mg 38 (100%)

COMT-Inhibitoren 24 (63,1%)

Entacapon 1245 ± 373 mg 20 (52,6%)

Tolcapon 225 ± 95 mg 4 (10,5%)

Dopamin-Agonisten

Rotigotin 9,09 ± 5,0 mg 11 (28,9%)

Pramipexol 1,80 ± 0,60 mg 9 (23%)

Apomorphin Pumpe 5 (13%)

Ropinirol 13,6 ± 8,2 mg 6 (15,7%)

Cabaseril 7 ± 4,24 mg 2 (5,2%)

Piribedil 150 mg 1 (2,6%)

Pergolid 4,75 ± 0,35 mg 2 (5,2%)

MAO-B-Inhibitoren 2 (5,2%)

Selegilin 1,25 mg 1 (2,6%)

Rasagilin 1 mg 1 (2,6%)

NMDA-Rezeptor-Inhibitoren 9 (23%)

Amantadin 294 ± 155 mg 9 (23%)

Levodopa-Äquivalenzdosis 1675 ± 679 mg (672-3480 mg) Tabelle 2: Konventionelle Pharmakotherapie vor Umstellung auf LCIG

23

Wie bei motorischen Fluktuationen üblich war die Einnahme von Levodopapräparaten weit über den Tag verteilt, und zwar im Mittel auf 7,23 ± 1,40 Einnahmezeitpunkte (Median 7), wobei die individuelle Streuung bei 4-10 Einnahmezeitpunkte lag (Tabelle 3).

Polypharmakotherapie (d.h. Therapie mit ≥ 2 Substanzgruppen) war - wie für Patienten in diesem Stadium der Erkrankung typisch - ebenfalls die Regel. Nur 2 Patienten (5,4%) waren zum Zeitpunkt der Therapieentscheidung für LCIG-Behandlung bereits auf Levodopa/DDH-Monotherapie, was unerwünschten Arzneimittelwirkungen (nämlich Halluzinationen/Psychose) unter Kombinations- behandlung mit anderen Substanzen geschuldet war. 36 Patienten (94,6%) nahmen eine Kombination aus Levodopapräparaten und weiteren Substanzgruppen: 10 Patienten (26,3%) nahmen 2 Substanzgruppen ein, 23 Patienten (60,5%) 3 Substanzgruppen und 3 Patienten (7,8%) 4 Gruppen. Die mittlere Anzahl der eingenommenen Substanzgruppen betrug 2,7 ± 0,69 (Median 3). Die untersuchten Patienten waren vergleichsweise hochdosiert behandelt. Die mittlere Levodopa-Äquivalenzdosis lag bei 1675 ± 679 mg (672-3480 mg).

Parameter Ergebnis

Vormedikation Mean SD Range Median

Anzahl der eingenommenen Substanzgruppen 2,7 0,69 1-4 3

Anzahl der Einnahmezeitpunkte 7,23 1,40 4-10 7

Levodopa-Äquivalenztagesdosis vor LCIG (mg) 1675 679 672-3480 1747

Invasive Therapie N = 38

Tiefe Hirnstimulation 6 (16%)

- Nucleus subthalamicus (STN) 4 (13%)

- Globus pallidus internus (GPi) 1 (3%)

Apomorphin-Pumpentherapie 5 (13%)

Tabelle 3: Vorbehandlung. Mean - Durchschnittswert. SD - Standardabweichung. Range – Grenzwerte

3.2.2. Andere invasive Verfahren

Für 11 Patienten war die LCIG-Behandlung nicht das erste invasive Verfahren zur Behandlung motorischer Fluktuationen im Rahmen des fortgeschrittenen idiopathischen Parkinson-Syndroms. Bei

24

allen Patienten bestand eine Kombination des invasiven Therapieverfahrens mit oraler Polypharmakotherapie.

6 Patienten (15,7%) hatten zum Zeitpunkt der Initiierung der LCIG-Therapie eine tiefe Hirnstimulation, davon 5 Patienten in Nucleus subthalamicus (STN) und 1 Patient in Globus pallidus internus (GPi). Bei 5 Patienten (4 Patienten mit STN-Stimulation und 1 Patient mit GPi-Stimulation) wurde die Tiefe Hirnstimulation mit der LCIG-Therapie kombiniert fortgeführt.

Bei 5 Patienten (13,1%) bestand zum Zeitpunkt der Initiierung der LCIG-Therapie eine Apomorphin- Pumpentherapie. Bei allen Patienten wurde die Apomorphin-Pumpenbehandlung beendet.

3.3. Levodopa-Carbidopa-Intestinal-Gel (LCIG) 3.3.1. Titration

26 Patienten (68,4%; männlich/weiblich: 18/8) wurden prästationär vor dem Beginn des Titrationsprozesses der LCIG-Therapie auf eine orale Levodopa/DDH-Monotherapie umgestellt. Die mittlere Dauer des Zeitintervalls der Umstellung auf orale Levodopa/DDH-Therapie vor der Initiierung der LCIG-Behandlung betrug dabei 4,15 ± 2,93 Tage.

Bei 10 Patienten (26,3%; männlich/weiblich: 5/5) wurde die Polypharmakotherapie bis zum Start der LCIG-Therapie unverändert fortgeführt. Die Gründe für die Fortführung der Polypharmakotherapie lagen darin, dass die Patienten nicht dazu in der Lage waren, die Behandlung entsprechend der Vorgaben ambulant umzustellen. 2 Patienten (5,3%; männlich/weiblich: 1/1) waren bereits wegen neuropsychiatrischer Komplikationen vor der Therapieentscheidung für LCIG mit einer Levodopa/DDH– Monotherapie behandelt.

28 Patienten (73,6%) erhielten LCIG als Monotherapie über 16 Stunden. Aufgrund der schwer ausgeprägten nächtlichen Symptome, wie der Unfähigkeit, alleine vom Bett ins Bad zu gehen, Schmerzen oder Off-Dystonie, fiel bei 5 Patienten (13,2%) die Entscheidung, sie von Beginn an auf eine 24h-LCIG-Therapie einzustellen. Bei weiteren 5 Patienten (13,2%) mit moderaten nächtlichen Symptomen (erschwerter nächtlicher Toilettengang, Schmerzen und Off-Dystonie in der zweiten Nachthälfte), die im Vorfeld bereits mit dem transdermalen Dopaminagonisten Rotigotin behandelt wurden und darunter symptomarm waren, wurde LCIG mit diesem Dopaminrezeptor-Agonisten kombiniert („Monotherapie-Plus“).

Bei 32 Patienten (84%) wurde die LCIG-Therapie mittels einer nasojejunalen Sonde begonnen. Die mittlere Dauer der nasojejunalen Phase lag bei 4,93 ± 2,28 Tagen, dabei bei männlichen Patienten 5,04 ± 2,2 und bei weiblichen Patienten 4,7 ± 2,5 Tage. Bei 6 Patienten (16%) wurde die nasojejunale Phase

25

nicht durchgeführt, weil sie diese Phase als Entscheidungshilfe für oder gegen eine LCIG-Behandlung nicht benötigten; sie starteten die Titration primär nach der PEG-J-Anlage.

37 Patienten (97%) führten die LCIG-Therapie über eine PEG-J-Sonde fort. Bei 1 männlichem Patienten konnte eine endgültige Versorgung mit PEG-J-System aufgrund einer Adipositas-bedingt fehl- geschlagenen Diaphanoskopie nicht erfolgen, obwohl es im Vorfeld eine Titration der LCIG-Therapie mit Erreichen einer optimalen Dosis mittels nasojejunaler Sonde erfolgreich abgeschlossen werden konnte.

Die mittlere Dauer der Titrationsphase der LCIG-Therapie bis zum Erreichen einer optimalen therapeutischen Dosis lag bei 7,26 ± 5,46 Tagen (Median 6,5). Die mittlere Dauer der NJ-Phase betrug 4,93 ± 2,28 Tage (Median 4,5), dabei bei männlichen Patienten 5,04 ± 2,2 (Median 4,5) und bei weiblichen Patienten 4,7 ± 2,54 Tage (Median 4,5). Die mittlere Dauer der PEG-J-Phase betrug 7,5 ± 5,3 Tage (Median 6), dabei bei männlichen Patienten 7,7 ± 5,8 und bei weiblichen Patienten 7,6 ± 4,4 Tage.

Die Dauer des gesamten Krankenhausaufenthaltes betrug 16,1 ± 6 Tage (Median 15,5)

Die gemäß der Äquivalenzdosis-Tabelle berechnete gesamte Levodopa-Äquivalenztagesdosis bei Aufnahme ins Krankenhaus lag durchschnittlich bei 1675 ± 679 mg. Die Levodopa-Äquivalenztagesdosis bei Entlassung betrug 1899 ± 741 mg, was einer mittleren Dosiserhöhung von 224 mg bzw. 13,3%

entsprach.

Titration Mean SD Range Median

Levodopa-Äquivalenztagesdosis bei

Aufnahme (mg) 1675 679 672-3480 1747

Levodopa-Äquivalenztagesdosis bei

Entlassung (mg) 1899 741 496-4368 1808

Differenz der Levodopa-

Äquivalenztagesdosis zwischen Aufnahme und Entlassung (mg)

223 689 -1598 -

+1403 160

Dauer der Titration (Tage) 7,26 5,46 1-25 6,5

Dauer der nasojejunalen Phase (Tage) 4,93 2,28 1-10 4,5

Dauer der PEG-JET-Phase (Tage) 7,5 5,3 2-28 6

Dauer des Krankenhausaufenthaltes (Tage) 16,1 6 3-30 15,5 Tabelle 4: Titration. Mean - Durchschnittswert. SD - Standardabweichung. Range – Grenzwerte

26

3.3.2. Unerwünschte Ereignisse

Die während der Umstellung auf die LCIG-Therapie aufgetretenen Komplikationen wurden nach ihrer Art in 3 Gruppen aufgeteilt: psychiatrische (Delir, Incompliance, wiederholte Entfernung der Sonde);

technische (Gerätendefekt, Sondendislokation, fehlplatzierte Sondenimplantation [zu weit vor oder hinter dem Treitz´schen Band], Pneumoperitoneum); internistische (Myokardischämie, transitorische ischämische Attacke, respiratorische Insuffizienz etc.). 21 Patienten (55,2%) schlossen den Umstellungsprozess auf LCIG-Therapie ohne Komplikationen ab. 5 Patienten (13,2%) entwickelten psychiatrische Komplikationen, 8 Patienten (21%) hatten technisch bzw. prozedural bedingte Komplikationen und 4 Patienten (10,6%) erlitten verschiedene internistische Komplikationen (Tabelle 5).

Ünerwünschte Ereignisse Patienten (N= 38)

Keine 21 (55,2%)

Psychiatrisch 5 (13,2%)

- Delir 5

Technisch 8 (21 %)

- Gerätedefekt 1

- Sondendislokation 2

- Tiefe Sondenlage 2

- Keine Diaphanoskopie 1

- Lokale Entzündung 1

- Pneumoperitoneum 1

Internistisch 4 (10,6%)

- Myokardischämie 1

- Transiente ischämische Attacke 1 - Respiratorischer Infekt/

respiratorische Insuffizienz 2 .

Tabelle 5:Unerwünschte Ereignisse im Rahmen der Umstellung auf LCIG-Therapie

27

3.3.3. Kotherapie und Krankenhausaufenthalt

22 Patienten (57,8%) erhielten während der Umstellung auf die LCIG-Therapie eine simultane Parkinson- Komplextherapie bestehend aus regelmäßiger Physio- und Ergotherapie, logopädischer Behandlung und Massage. Aus Vergütungsgründen musste eine Parkinson-Komplextherapie mind. 900 Minuten bzw. 10 Arbeitstage umfassen. 16 Patienten (42,2%) erhielten während der Dauer des Aufenthaltes nur eine Physiotherapie, die nicht Bestandteil einer Parkinson-Komplextherapie war.

Die mittlere Dauer des Krankenhausaufenthaltes lag bei 16,1 ± 6 Tagen, dabei bei Männern 15,9 ± 6,2 und bei Frauen 16,5 ± 5,8 Tagen.

3.4. Einfluss diverser Faktoren auf die Titrationsdauer

3.4.1. Soziodemographische Faktoren

In der erfolgten statistischen Analyse zeigte sich kein signifikanter Unterschied der mittleren Dauer des Titrationsprozesses der LCIG-Therapie zwischen den männlichen (7,37 ± 6,47) und weiblichen (7,07 ± 3,29) Patienten (p = 0,513). Ebenso gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied der Titrationsdauer zwischen den Patienten, welche im Eigenheim (7,26 ± 5,55) oder in einer Pflegeeinrichtung (7,25 ± 5,37) wohnten (p = 0,952). Es zeigte sich jedoch eine allenfalls leicht positive Korrelation zwischen dem Alter der Patienten bei Beginn der LCIG-Therapie und der Titrationsdauer, wobei diese statistisch nicht signifikant war (rs = +0,307, p = 0,06; Tabelle 6).

3.4.2. Erkrankungdauer und -schweregrad

Die Dauer des Parkinson-Syndroms zeigte keine statistisch signifikante Wirkung auf die mittlere Dauer der Titration bei Einstellung auf die LCIG-Therapie (rs = 0,08, p = 0,631). Ferner, war keine Korrelation zwischen dem Alter bei Beginn des Parkinson-Syndroms und der mittleren Titrationsdauer nachweisbar (rs = +0,179, p = 0,282).

Der Schweregrad des Parkinson-Syndroms nach Hoehn & Yahr-Stadium hatte einen Effekt auf die Dauer des Titrationsprozesses der LCIG-Therapie. Hier war die mittlere Dauer der Titration bei den Patienten mit schwererer Ausprägung der Parkinson-Erkrankung länger (8,88 ± 6,56 Tage bei Hoehn & Yahr- Stadium 4 und 6,90 ± 3,14 Tage bei Hoehn & Yahr-Stadium 5) als bei Patienten mit relativ leichterer

28

Erkrankungsausprägung (5,89 ± 4,96 Tage bei Hoehn & Yahr-Stadium 3 und 1,50 ± 0,70 Tage bei Hoehn

& Yahr-Stadium 2). Es zeigte sich jedoch keine statistische Relevanz (p=0,08), was am ehesten mit der ungleichmäßigen Verteilung der Erkrankungsschwere sowie der geringen Patientenanzahl zu erklären war (Abbildung 5).

Faktor n rs p-Wert

Alter bei Beginn des Parkinson-

Syndroms 38 +0,179 0,282

Alter bei Beginn der LCIG-Behandlung 38 +0,307 0,06 Dauer des Parkinson-Syndroms bei

Beginn der LCIG-Therapie 38 +0,08 0,631

Hoehn & Yahr Stadium

- 2 2

- 3 9 0,120

- 4 17 0,033*

- 5 10 0,031*

Anzahl der eingenommenen

Substanzgruppen 38 -0,349 0,03*

Anzahl der Einnahmezeitpunkte der

Medikamente 38 -0,282 0,086

Levodopa-Äquivalenzdosis bei

Aufnahme 38 +0,05 0,737

Levodopa-Äquivalenzdosis bei

Entlassung 38 +0,179 0,28

Dauer der nasojejunalen Phase 32 +0,107 0,521

Dauer der PEG-JET-Phase 37 +0,366 0,05*

Tabelle 6: Korrelation der stetigen Variablen mit der Titrationsdauer. rs - Korrelationskoeffizienz nach Spearman.

* - statistische Signifikanz

30

nicht signifikant länger im Vergleich zu Patienten ohne diese Symptome (8,75 ± 5,92 vs. 6,86 ± 5,37, p = 0,325).

3.4.4. Andere invasive Verfahren

Bei 5 Patienten, welche bis zur LCIG-Therapie mit einer Apomorphin-Pumpe behandelt wurden, ergab sich eine deutlich längere Dauer des Titrationsprozesses im Vergleich zu Patienten ohne Apomorphin- Pumpentherapie, wobei sich keine statistische Relevanz zeigte (12 ± 9,21 vs. 6,54 ± 4,45, p = 0,197).

Die Patienten mit einer tiefen Hirnstimulation (n = 6) wiesen auch eine längere Dauer des Titrationsprozesses im Vergleich zu Patienten ohne dieses invasive Verfahren vor der LCIG-Therapie auf, auch hier ohne statistische Signifikanz (9 ± 5,05 vs. 6,93 ± 5,55, p = 0,264).

3.4.5. Medikamentöse Vorbehandlung

Die Levodopa-Äquivalenzdosis bei Aufnahme ins Krankenhaus zeigte keinen relevanten Einfluss auf die Titrationsdauer bei Beginn der LCIG-Therapie (rs = +0,05, p = 0,737). Die mittlere Dauer des Titrationsprozesses stellte sich in mäßiger negativer Korrelation mit der Anzahl der eingenommenen Substanzgruppen (rs = -0,349, p = 0,03). Ähnlich war auch die Korrelation zwischen der Anzahl der Einnahmezeitpunkte der Medikation vor Beginn der LCIG-Therapie und der folgenden Dauer des Titrationsprozesses (rs = -0,282, p = 0,086).

3.4.6. Umstellung auf orale Levodopa/DDH-Monotherapie vor LCIG-Therapie

Diejenigen Patienten, die vor dem Beginn des LCIG-Titrationsprozesses von einer Polypharmakotherapie auf eine orale Levodopa/DDH-Monotherapie umgestellt worden sind, wiesen eine signifikant kürzere Dauer der Titration auf (5,65 ± 4,18 vs. 10,75 ± 6,42, p = 0,006; Abbildung 6). Hier zeigte sich jedoch keine Korrelation zwischen dem Zeitintervall der vorherigen Umstellung von einer Polypharmakotherapie auf orale Levodopa/DDH-Monotherapie und der LCIG-Titrationsdauer (rs = - 0,079, p = 0,70). Alle 5 Patienten, die in der Folge mit einer Monotherapie-Plus (LCIG + Rotigotin) sowie 3 von 5 Patienten, die in der Folge eine 24-Stunden-LCIG-Therapie erhielten, wurden im Vorfeld nicht auf eine orale Levodopa/DDH-Monotherapie umgestellt.

34

Faktor n Titrationsdauer (Tage)

Geschlecht Mean SD Range Median p-Wert

- Männlich 24 7,37 6,47 1-25 5,5

0,513

- Weiblich 14 7,07 3,29 2-14 6,5

Wohnform

- Daheim 34 7,26 5,55 1-25 6,5

0,952

- Pflegeeinrichtung 4 7,25 5,37 1-14 7

Nicht-motorische Symptome

- Kognitive Störung 11 9 5,93 2-20 8

0,232

- Keine kognitive Störung 27 6,55 5,21 1-25 5

- Affektive Symptome 11 9,9 6,92 1-25 8

0,108

- Keine affektiven Symptome 27 6,18 4,46 1-20 5

- Dopaminerg-induzierte UAW 18 8,55 6,40 1-25 8

0,246

- Keine dopaminerg-induzierte UAW 20 6,1 4,30 2-20 5

- Axiale Symptome 22 8,5 6,01 2-25 7,5

0,092

- Keine axialen Symptome 16 5,56 4,21 1-17 4,5

- Dysautonomie 7 8,75 5,92 1-17 8,5

0,325

- Keine Dysautonomie 31 6,86 5,37 1-25 6

Invasive Vorbehandlung

- Apomorphin-Pumpe 5 12 9,21 3-25 11

0,197

- Keine Apomorphin-Pumpe 33 6,54 4,45 1-20 6

- Tiefe Hirnstimulation 6 9 5,05 2-17 8

0,264

- Keine tiefe Hirnstimulation 32 6,93 5,55 1-25 5,5

Umstellung auf LCIG-Therapie

- Umstellung auf orale Levodopa/DDH- Monotherapie vor Beginn der LCIG-Titration

26 5,65 4,18 1-20 4,5

0,006*

- Keine Umstellung auf orale Levodopa/DDH- Monotherapie vor Beginn der LCIG-Titration

12 10,75 6,42 1-25 8

- 24/7-LCIG seit Therapiebeginn 5 14,2 8,28 4-25 17

0,028*

- Keine 24/7-LCIGseit Therapiebeginn 33 6,21 4,15 1-20 6

35

- Monotherapie-plus 5 9,8 4,26 6-17 8

0,099

- Keine Monotherapie-plus 33 6,87 5,57 1-25 5

- Nasojejunale Sonde 32 7,43 5,71 1-25 6

0,838

- Keine nasojejunale Sonde 6 6,33 4,13 1-12 7,5

- Parkinson-Komplexbehandlung 22 8,09 5,36 1-20 7,5

0,196

- Keine Parkinson-Komplexbehandlung 16 6,12 5,57 1-25 5

Unerwünschte Ereignisse

- Keine 21 5,47 3,31 1-14 5

- Psychiatrisch 5 10,6 6,65 2-17 11 0,018*

- Technisch 8 10 8,56 2-25 8 0,046*

- Internistisch 4 7 2 4-8 8 0,258

Tabelle 7: Einfluss diverser Faktoren auf die Titrationsdauer. * = statistische Signifikanz

3.5. Einfluss diverser Faktoren auf die Dauer des Krankenhausaufenthaltes

3.5.1. Soziodemographische Faktoren

Die Analyse zeigte keine signifikante Differenz der mittleren Dauer des Krankenhausaufenthaltes während der Initiierung der LCIG-Therapie zwischen den männlichen und weiblichen Patienten (15,9 ± 6,29 vs. 16,5 ± 5,82, p = 0,694). Es ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied der Dauer der stationären Behandlung zwischen den Patienten, welche im Eigenheim oder in einer Pflegeeinrichtung wohnten (15,8 ± 6,2 vs. 18,5 ± 4,43, p = 0,295). Es konnte jedoch eine leicht positive, statistisch signifikante Korrelation zwischen dem Alter der Patienten bei Beginn der LCIG-Therapie und Dauer des Krankenhausaufenthaltes festgestellt werden (rs= +0,348, p = 0,032).

3.5.2. Erkrankungsdauer und -schweregrad

Die Dauer des Parkinson-Syndroms zeigte allenfalls einen dezenten positiven, jedoch statistisch nicht signifikanten Einfluss auf die mittlere Dauer der Krankenhausbehandlung bei Einstellung auf die LCIG- Therapie (rs = +0,264, p = 0,109). Ferner war keine Korrelation zwischen dem Alter bei Beginn des

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Parkinson-Syndroms und der mittleren Dauer des Krankenhausaufenthaltes nachweisbar (rs = +0,135, p

= 0,419).

Das Hoehn & Yahr-Stadium hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Dauer des Krankenhausaufenthaltes bei Einstellung auf die LCIG-Therapie. Die mittlere Dauer der Krankenhausbehandlung war bei den Patienten mit schwererer Ausprägung der Parkinson-Erkrankung (17,4 ± 6,7 Tage bei Hoehn & Yahr-Stadium 4 und 16,30 ± 6,09 Tage bei Hoehn & Yahr-Stadium 5) vergleichbar mit den Patientengruppen mit relativ leichterer Erkrankungsausprägung (13,6 ± 5,02 Tage bei Hoehn & Yahr-Stadium 3 und 16 ± 4,24 Tage bei Hoehn & Yahr-Stadium 2).

Faktor n rs p-Wert

Alter bei Beginn der LCIG-Behandlung 38 +0,348 0,032*

Dauer des Parkinson-Syndroms bei

Beginn der LCIG-Therapie 38 +0,264 0,109

Hoehn & Yahr Stadium

- 2 2

- 3 9 0,554

- 4 17 0,790

- 5 10 1,00

Anzahl der eingenommenen

Substanzgruppen 38 -0,285 0,083

Anzahl der Einnahmezeitpunkte der

Medikamente 38 +0,052 0,756

Levodopa-Äquivalenzdosis bei

Aufnahme 38 +0,066 0,695

Levodopa-Äquivalenzdosis bei

Entlassung 38 +0,11 0,48

Titrationsdauer 38 +0,554 0,001*

Dauer der nasojejunalen Phase 32 +0,173 0,299

Dauer der PEG-JET-Phase 37 +0,579 0,001*

Tabelle 8: Korrelation der stetigen Variablen mit der Dauer der Krankenhausbehandlung. rs– Korrelations- koeffizient nach Spearman. * - statistische Signifikanz

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3.5.4. Andere invasive Verfahren

Bei 5 Patienten, welche vor der LCIG-Therapie mit einer Apomorphin-Pumpentherapie behandelt wurden, ergab sich eine wesentlich längere Dauer des Krankenhausaufenthaltes im Vergleich zu Patienten ohne Apomorphin-Pumpentherapie, wobei sich jedoch keine statistische Signifikanz zeigte (19,8 ± 6,49 vs. 15,6 ± 5,89, p = 0,180).

Die Patienten mit einer tiefen Hirnstimulation (n = 6) wiesen eine längere Dauer des Krankenhaus- aufenthaltes im Vergleich zu Patienten ohne dieses invasive Verfahren vor der LCIG-Therapie auf, auch hier ohne statistische Signifikanz (18,5 ± 5 vs. 15,7 ± 6,2, p = 0,326).

3.5.5. Medikamentöse Vorbehandlung

Die Levodopa-Äquivalenzdosis bei Aufnahme ins Krankenhaus zeigte keinen relevanten Einfluss auf die Dauer des Krankenhausaufenthaltes bei Beginn der LCIG-Therapie (rs = +0,066, p = 0,695). Die mittlere Dauer der Krankenhausbehandlung war in leicht negativer, statistisch nicht signifikanter Korrelation mit der Anzahl der eingenommenen Substanzgruppen (rs = -0,285, p = 0,083). Es konnte keine Korrelation zwischen der Anzahl der Einnahmezeitpunkte der Medikation vor Beginn der LCIG-Therapie und der folgenden Dauer des Krankenhausaufenthaltes erhoben werden (rs = +0,052, p = 0,756).

3.5.6. Umstellung auf orale Levodopa/DDH-Monotherapie vor LCIG-Therapie

Die Patienten mit der erfolgten Umstellung von einer Polypharmakotherapie auf eine orale Levodopa/DDH-Monotherapie vor dem Beginn des Titrationsprozesses der LCIG-Therapie zeigten eine signifikant kürzere Dauer des Krankenhausaufenthaltes (14,8 ± 6,07 vs. 19 ± 5,15, p = 0,024, Abbildung 10).

Die Patienten, welche seit dem Beginn des Titrationsprozesses eine 24h-LCIG-Therapie brauchten, wiesen eine bemerkbare, jedoch nicht signifikant längere Dauer des Krankenhausaufenthaltes im Vergleich zu der Gruppe ohne 24h-LCIG-Therapie (20,8 ± 5,26 vs. 15,45 ± 5,92, p = 0,066). Ferner zeigte sich keine signifikante Differenz der mittleren Dauer der Krankenhausbehandlung bei den Patienten mit einer Monotherapie-Plus (LCIG + Rotigotin) seit dem Beginn des Titrationsprozesses im Vergleich zu der Gruppe ohne Monotherapie-Plus (18,4 ± 1,51 vs. 15,8 ± 6,41, p = 0,226).