des Klinikums Bremerhaven Reinkenheide Chefarzt Prof. Dr. Per Odin
Auswirkungen der Therapie mit Levodopa-Carbidopa- Intestinal-Gel auf Dyskinesien bei fortgeschrittenem
idiopathischen Parkinson-Syndrom
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von
Thomas Fox aus Bremerhaven
Hannover 2011
am 16.04.2013
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover
Präsident: Prof. Dr. med. Dieter Bitter-Suermann Betreuer der Arbeit: Prof. Dr. med. Per Odin
Referent: Prof. Dr. med. Dirk Stichtenoth Korreferent: Prof. Dr. med. Dirk Dressler
Tag der mündlichen Prüfung: 16.04.2013
Promotionsausschussmitglieder:
Prof. Dr. med. Hermann Müller-Vahl
Prof. Dr. med. Marc Ziegenbein
Prof. Dr. med. Frank Schuppert
I N H A L T S V E R Z E I C H N I S
Abkürzungen ... 6
1. Einleitung ... 8
1.1 Definition/Historisches ... 8
1.2 Epidemiologie ... 9
1.3 Ätiologie und Klassifikation ... 10
1.4 Hypothesen zur Pathogenese ... 11
1.5 Pathologische Charakteristika ... 12
1.6 Symptomatik ... 13
1.7 Therapie ... 15
1.8. Dyskinesien und Fluktuationen unter Levodopa ... 17
1.9 Avancierte Therapie des fortgeschrittenen idiopathischen Parkinson-Syndroms ... 20
1.9.1 Subkutane Apomorphin-Pumpentherapie ... 20
1.9.2 Intrajejunale Levodopa/Carbidopa-Pumpentherapie ... 22
1.9.3 Tiefe Hirnstimulation (Deep brain stimulation – DBS) ... 24
2. Ziele der Untersuchung und Fragestellung ... 27
2.1 Ziele der Untersuchung ... 27
2.2 Fragestellungen der Untersuchung ... 27
3. Durchführung der Untersuchung ... 28
3.1 Zur avancierten Parkinsontherapie mit Levodopa-Carbidopa-Intestinal-Gel ... 28
3.2 Auswahl der Patienten und Methoden ... 29
3.3 Erhobene Daten ... 30
3.4 Darstellungsweise der Ergebnisse ... 35
3.5 Statistische Verfahren ... 35
4. Ergebnisse der Untersuchung ... 37
4.1 Demographische Daten ... 37
4.2 Beweglichkeitsprofil ... 38
4.3 Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) ... 42
4.3.1 Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) Gesamt Score ... 42
4.3.2 Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) Teil II ... 44
4.3.3 Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) Teil III ... 46
4.3.4 Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) Items 32 und 33 ... 48
4.4 Visuelle Analog Skala (VAS) bezüglich der Dyskinesieintensität ... 49
4.5 Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) und Goetz Scale ... 50
4.6 Parkinson’s Disease Questionnaire - (PDQ-) 39 ... 52
4.7 Levodopa-Äquivalenzdosis (LEU) ... 53
4.8 Nebenwirkungen / Komplikationen der Levodopa-Carbidopa-Intestinal-Gel- (LCIG-) Therapie ... 55
5. Diskussion ... 56
5.1 Motorische Komplikationen und Dyskinesien ... 56
5.2 Lebensqualität ... 68
5.3 Levodopa-Äquivalenzdosis (LEU) ... 70
5.4 Komplikationen und Sicherheit der Levodopa-Carbidopa-Intestinal-Gel- (LCIG-) Therapie ... 72
5.5 Vor- und Nachteile des Studienprotokolls ... 75
5.6 Vergleich der avancierten Therapieformen des fortgeschrittenen idiopathischen Parkinson-Syndroms (IPS) ... 76
6. Zusammenfassung ... 86
7. Literatur ... 89
8. Danksagung ... 112
9. Tabellarischer Lebenslauf ... 113
10. Erklärung nach §2 Abs. 2 Nrn. 6 und 7 der Promotionsordnung der Medizinischen Hochschule Hannover ... 114
Abkürzungen
AIMS Abnormal Involuntary Movement Scale
COMT Catechol-O-Methyl-Transferase
DBS Deep Brain Stimulation (=Tiefe Hirnstimulation)
CDS Continuous Dopaminergic Stimulation (=Kontinuierliche Dopaminerge Stimulation)
DDI Dopa-Decarboxylase-Inhibitor
GPI Globus pallidus internus
IPS Idiopathisches Parkinson-Syndrom
LCIG Levodopa-Carbidopa-Intestinal-Gel
LEU Levodopa-Equivalent-Units (=Levodopa-Äquivalenzdosis)
MAO Mono-Amino-Oxydase
MPTP 1-Methyl-4-Phenyl-1, 2, 3, 6-Tetrahydro-Pyridin
PDQ Parkinson’s Disease Questionnaire
PDSS Parkinson’s Disease Sleeping Scale
PEG Perkutane Endoskopische Gastrostomie
PEJ Perkutane Endoskopische Jejunostomie
PLM-Test Posturo-Locomotion-Manual-Test
RBD REM-Sleep Behaviour Disorder
REM Rapid Eye Movement
STN Nucleus subthalamicus
TRS Treatment Response Scale
UPDRS Unified Parkinson’s Disease Rating Scale
VAS Visuelle Analog Skala
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
VIM Nucleus ventro intermedius
ZNS Zentralnervensystem
1. Einleitung
1.1 Definition / Historisches
Erstmalig findet sich in ayurvedischen Schriften etwa 1500 bis 1000 vor Chr. ein Krankheitsbild mit Zittern der Hände, körperlicher Steifheit und Verlust der Beweglichkeit.
1817 beschrieb der englische Arzt James Parkinson in „An Essay on the Shaking Palsy” ein Krankheitsbild, das um 1884 vom französischen Psychiater und Neurologen Jean-Martin Charcot als Parkinson-Erkrankung bezeichnet wurde (Parkinson, 2002). Wilhelm von Humboldt (1767-1835), Philosoph und Diplomat, beschrieb in seinen Briefen von 1828 bis zu seinem Tod 1835 seine eigene Krankheitsgeschichte, die eine umfassendere Beschreibung der Krankheitssymptome als James Parkinson beinhaltet. So beschrieb er neben Ruhetremor Schwierigkeiten beim Schreiben (Mikrographie) und Ungeschicklichkeit, insbesondere bei der Ausführung rascher komplexer Bewegungen. Zusätzlich berichtete er von Bewegungseinschränkungen (Akinesie). Er bemerkte auch seine vornüber gebeugte Körperhaltung (Horowski, 1995).
Brissaud fand im 19. Jahrhundert einen Zusammenhang zwischen der Parkinson- Erkrankung und der Substantia nigra. 1913 entdeckte der Anatom Lewy bei der Untersuchung verstorbener Parkinson-Patienten im Mittelhirn hyaline Einschlusskörper, die später als Lewy-Körper benannt wurden (Lewy, 1913). Eine Degeneration der Substantia nigra beschrieb Tertiakoff 1919 als morphologisches Substrat (Tertiakoff, 1919).
Ende der 50er Jahre entdeckte Arvid Carlsson in Tierversuchen den motorischen Effekt von Dopamin. Er beschrieb diesen Stoff als Neurotransmitter und erhielt im Jahre 2000 dafür den Nobelpreis für Medizin (Carlsson, 1957).
Birkmayer und Hornykiewicz haben 1960 bei verstorbenen Parkinson-Patienten ein Defizit an Dopamin im Striatum und in der Substantia nigra endeckt (Birkmayer, 1961).
Die Diagnose wird heute nach den “United Kingdom Parkinson‘s Disease Society Brain Bank clinical diagnostic criteria” (Hughes, 1992) gestellt. Diese fordert neben einer Bradykinesie (Bewegungsarmut) zumindest eines der weiteren Symptome muskuläre Rigidität (Steifigkeit), Tremor (Zittern) oder posturale Instabilität (Gleichgewichtsstörungen). Im Jahre 2009 erfolgte eine Überarbeitung - Queen Square brain bank clinical diagnostic criteria (Lees, 2009).
Als Alternative sind die Diagnosekriterien des National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS Diagnostic Criteria for Parkinson Disease) des National Institute of Health der USA zu nennen. Hier erfolgt die Einteilung der Parkinson-Erkrankung in drei Stufen – ‚definite‘, ‚probable‘ und ‚possible‘. Die Einteilung als gesicherte Erkrankung erfolgt nach klinischen und neuro- (histo-) pathologischen Kriterien, von wahrscheinlicher und möglicher Erkrankung wird ausschließlich aufgrund des klinischen Bildes gesprochen (Gelb, 1999).
Gemäß der Nomenklatur der Deutschen Gesellschaft für Neurologie wird im Folgenden vom idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPS) gesprochen.
1.2 Epidemiologie
In der Bundesrepublik Deutschland leiden etwa 250.000 Menschen am IPS. Die Prävalenz wird auf 100 bis 200/100.000 Einwohner, die Inzidenz auf 20/100.000 pro Jahr geschätzt. Der Erkrankungsbeginn liegt durchschnittlich zwischen dem 55. und 65. Lebensjahr, wobei Frauen und Männer annähernd gleich häufig betroffen sind (Müller, 2002). Die Prävalenz ist zunehmend, da die hohe Mortalität nach
Einführung der Levodopa-Therapie abgenommen hat und die allgemeine Lebenserwartung gestiegen ist.
Die Inzidenz des frühen IPS liegt bei 0,8/100.000 pro Jahr in der Altersgruppe von 0 bis 29 Jahren und steigt auf 3,0/100.000 pro Jahr in der Altersgruppe von 30 bis 49.
(Quinn, 1987; Schrag, 2006; Bower, 1999)
Trotz der Levodopa-Therapie und sonstiger Fortschritte in der Parkinson-Therapie ist die Lebenserwartung der Parkinson-Patienten signifikant geringer als die gleichaltriger Nichtbetroffener (Morgante, 2000). Die Ursache hierfür liegt weniger in der Erkrankung selbst als vielmehr in den begleitenden Komplikationen, die oftmals als Folgen der Immobilisation zu sehen sind (Hoehn, 1967; Rocco, 1996).
Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass Pneumonien die kardiovaskulären Ereignisse als Haupttodesursache abgelöst haben (Beyer, 2001).
1.3 Ätiologie und Klassifikation
Unterschieden werden das IPS und sekundäre oder symptomatische Formen der Erkrankung. Die Genese des IPS ist nicht eindeutig geklärt (Gerlach, 2003). Zu den symptomatischen Formen zählen medikamentös induzierte (z. B. durch Neuroleptika), vaskuläre, toxische, postencephalitische, traumatische und durch Raumforderungen induzierte.
Ferner gibt es Parkinson-Syndrome im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen (atypische Parkinson-Syndrome):
- Multisystematrophie (MSA): Parkinson-Typ (MSA-P) oder zerebellärer Typ (MSA-C)
- Progressive supranukleäre Blickparese (PSP)
- Kortikobasale Degeneration (CBD)
- Spinozerebelläre Atrophien (einige Subtypen)
- Demenz vom Lewy-Körper-Typ (DLK): Die DLK ist höchstwahrscheinlich eine weitere Verlaufsform des IPS (gemäß Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie - Diener, 2008)
1.4 Hypothesen zur Pathogenese
In 95% der Fälle tritt das IPS sporadisch auf. Allgemein wird von einer multifaktoriellen Genese mit einer polygenetischen Disposition und geringeren umweltbedingten Einflussfaktoren ausgegangen. Die verbleibenden 5% zeigen eine rein genetische Ursache. Hier liegt ein Defekt auf einem der 16 beschriebenen PARK-Gene vor. In diesen Fällen zeigt sich zumeist klinisch ein früherer Krankheitsbeginn mit rascherem Verlauf und früheren Komplikationen der Therapie.
Der Begriff „early-onset Parkinson’s disease“ bezieht sich auf einen Krankheitsbeginn vor dem 40. Lebensjahr, wobei bei einem Krankheitsbeginn vor dem 21. Lebensjahr von „juveniler“ Erkrankung gesprochen wird (Quinn, 1987;
Schrag, 2006; Bower, 1999).
Seit den Veröffentlichungen von Braak wird erneut ein größerer Einfluss von exogenen Faktoren diskutiert. Basierend auf neuropathologischen Beobachtungen der Verteilung von Lewy-Körperchen in den verschiedenen Erkrankungsphasen wird ein unbekanntes Pathogen angeschuldigt, über zwei Wege das Gehirn zu erreichen.
Zum einen über die Nasenschleimhaut zum Bulbus olfactorius einhergehend mit frühen Riechstörungen, zum anderen über die Magenschleimhaut und den Meissner Plexus zum Nervus vagus, weiter zum Hirnstamm und Mittelhirn mit Verdauungsstörungen, Schlafverhaltensstörungen, Depressionen und danach den
motorischen Symptomen (Hawkes, 2007). Aufgrund von Beobachtungen über die Entwicklung gesunder Neuronen, die in die Gehirne Parkinson-Erkrankter transplantiert wurden, formuliert die Arbeitsgruppe um Brundin eine Prionen- ähnliche Ausbreitung der Erkrankung (Brundin, 2008; Li, 2010).
Sowohl die von Braak als auch die von Brundin formulierte Theorie der Krankheitsentstehung bzw. Krankheitsentwicklung stellen zum jetzigen Zeitpunkt Hypothesen dar.
1.5 Pathologische Charakteristika
Beim IPS handelt es sich um eine neurodegenerative Erkrankung, die im avancierten Stadium große Teile des Zentralnervensystems (ZNS) betrifft. Die Beteiligung der Basalganglien ist für die motorische Problematik verantwortlich. Zu den Basalganglien gehören der Nucleus caudatus und das Putamen, die als Striatum zusammengefasst werden. Der Globus pallidus liegt medial und wird in eine Pars interna und eine Pars externa unterteilt. Zu den Basalganglien zählen außerdem die Substantia nigra mit der Pars reticularis und der Pars compacta sowie der Nucleus subthalamicus.
Die beim IPS abnehmende Pigmentierung im Mittelhirn korreliert mit dem Untergang neuromelaninhaltiger Nervenzellen. Beim Auftreten der klinischen Symptome sind bereits etwa 60% der dopaminhaltigen Neurone in der Substantia nigra degeneriert (Riederer, 1976; Bernheimer, 1973).
Zusätzlich findet man bei Parkinson-Erkrankten eosinophlie, konzentrische, zystoplasmatische Einschlusskörperchen, sogenannte Lewy-Körperchen. Spillantini et al. konnten 1997 in den betroffenen Nervenzellen Ubiquitin und Alpha-Synuklein
nachweisen (Spillantini, 1997). Durch den Verlust dopaminerger Neurone der Pars compacta der Substantia nigra entsteht ein Dopaminmangel im Putamen und geringer ausgeprägt auch im Nucleus caudatus. Durch den fehlenden hemmenden Einfluss des Striatums kommt es zu einer Hyperaktivität der Pars interna des Globus pallidus, was auch als direkter Weg bezeichnet wird. Das bewirkt eine übermäßige Hemmung von Teilen des Thalamus, was mit einer reduzierten thalamo-kortikalen Erregung einhergeht. Dem indirekten Weg sind Pars externa und Nucleus subthalamicus zwischengeschaltet. Hier bewirkt eine gesteigerte Hemmung der Pars externa des Globus pallidus über eine verminderte Hemmung des Nucleus subthalamicus eine gesteigerte Erregung der Pars interna des Globus pallidus. Das bewirkt - wie für den direkten Weg beschrieben - eine übermäßige Hemmung von Teilen des Thalamus, was mit einer reduzierten thalamo-kortikalen Erregung einhergeht.
1.6 Symptomatik
Die vier Kardinalsymptome des IPS sind Bradykinese, Rigor, Tremor und posturale Instabilität.
Die Bradykinese beginnt in typischer Weise einseitig und zeigt sich beispielweise in reduziertem Mitschwingen des betroffenen Armes beim Gehen. Auch findet sich häufig eine Mikrographie als motorisches Frühsymptom. Im weiteren klinischen Verlauf kommt es zu einer Mitbeteiligung der Gegenseite bei erhaltener Seitenbetonung. Bei unbehandelten Patienten wird das Gangbild kleinschrittig mit Bewegungsinitiierungsstörungen und plötzlichen Unterbrechungen des Bewegungsablaufes, was als Freezing bezeichnet wird. Die Hypomimie wird oft als Zeichen einer Depression verkannt. In Folge einer Schluckstörung zeigt sich auch ein vermehrter Speichelfluss.
Der Rigor beschreibt einen erhöhten Muskeltonus. Hieraus resultiert eine wächserne Steifheit während des gesamten aktiven und passiven Bewegungsablaufs in Beugern und Streckern. Beim sogenannten Zahnradphänomen spürt man bei passiven Bewegungen, wie der Tonus der Antagonisten nur ruckweise, statt gleichmäßig und kontinuierlich, nachlässt (Duus, 1995). Subjektiv wird der Rigor als ziehender Schmerz oder Steifigkeit empfunden.
Der Tremor beim IPS ist typischerweise ein Ruhetremor mit einer Frequenz von 4 bis 6 Hertz. Neben dem Ruhetremor kann auch ein Haltetremor zu finden sein, was die Differentialdiagnose zum essentiellen Tremor erschwert.
Die posturale Instabilität ist durch gestörte Stellreflexe bedingt. Bei dieser Gleichgewichtsstörung handelt es sich um eine Haltungsinstabilität. Hieraus resultiert letztendlich eine erhöhte Fallneigung, überwiegend nach vorn (Propulsion).
Zu den nicht-motorischen Symptomen, die bereits vor den motorischen Symptomen im Sinne von Frühmarkern auftreten können, zählen beispielsweise Störungen des Geruchssinnes, Rapid-Eye-Movement-Schlafverhaltensstörungen (RBD – REM- Sleep-Behaviour-Disorder), Depression und Störungen der Magen-Darm-Motilität.
Die Abgrenzung gegen die psychiatrischen Störungen, die durch die Medikation verursacht sind, fällt häufig schwer, insbesondere bei Verkennung, Halluzination und Wahn. Ein wesentliches Spätsymptom des IPS stellt die Demenz dar, die bei älteren Patienten und einer Erkrankungsdauer von 8 Jahren bei einer Prävalenz von 78%
vorliegt (Goetz, 2008).
Die einzelnen Symptome kommen bei den Patienten in unterschiedlicher Ausprägung vor, daher wurde eine Einteilung in verschiedene Typen des IPS
vorgenommen. Unterschieden werden je nach vorherrschenden Symptomen der Tremor-Dominanz-Typ, der Akinese-Rigor-Typ sowie der Äquivalenz-Typ.
Der Tremor-Dominanz-Typ liegt in etwa 24% vor, hat die beste Lebenserwartung, spricht jedoch schlechter auf die medikamentöse Therapie an (Jankovic, 1990). Bei etwa 35% liegt der Akinese-Rigor-Typ vor, der mit der schlechtesten Prognose der Subtypen verbunden ist. Hier wird ein schnelleres Fortschreiten der Erkrankung verbunden mit einer höheren Wahrscheinlichkeit der Demenzentwicklung im Vergleich mit den anderen Typen beschrieben (Jankovic, 1990). Etwa 42% der Erkrankten leiden an dem sogenannten Äquivalenz-Typ, bei dem die Symptome Rigor, Tremor und Akinese in ähnlicher Ausprägung zu sehen sind (Jankovic, 1990;
Stacy, 1993). Die unterschiedlichen Subtypen basieren wahrscheinlich auf unterschiedlichen Läsionsmustern in den unterschiedlichen Arealen des Gehirns (Fearnley, 1991; Paulus, 1991).
1.7 Therapie
Ende der 50er Jahre entdeckte Arvid Carlsson in Tierversuchen den motorischen Effekt von Dopamin. Er beschrieb diesen Stoff als Neurotransmitter und erhielt im Jahre 2000 den Nobelpreis für Medizin (Carlsson, 1957). Erst Ende der 60er Jahre wurde Levodopa als Medikament in der Therapie des Parkinson-Syndroms eingesetzt. Noch heute stellt Levodopa den Goldstandard der Parkinson-Therapie dar.
Die erstbeschriebenen Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen und Kreislaufdysregulation, konnten durch den Einsatz von Dopa-Decarboxylase-
Inhibitoren (DDI) behandelt werden, da dadurch die Levodopa-Dosis um bis zu 70%
reduziert werden konnte.
Nach einer ersten Euphorie entwickelte ein Großteil der Patienten als Spätkomplikationen im Verlauf Dyskinesien mit choreatiformen und dystonen Bewegungsmustern (Mazzella, 2005; Rajput, 2002).
Als Ursache der Dyskinesien werden schwankende Plasmaspiegel und zelluläre Schädigungen in den Basalganglien angeschuldigt. Auch eine optimierte perorale Levodopa-Medikation kann die physiologische Dopaminfreisetzung nicht ersetzen (Chase, 1998a).
Trotz des zusätzlichen Einsatzes von Catechol-O-Methyl-Transferase- (COMT-) Inhibitoren konnte das Problem der fluktuierenden Dopaminspiegel nicht vollständig beherrscht werden, wie auch die kürzlich veröffentlichte STRIDE-PD-Studie zeigte (Stocchi, 2010).
Wie den COMT-Inhibitoren wird auch den Mono-Amino-Oxidase- (MAO-) Inhibitoren eine ähnliche Wirkpotenz zugeschrieben. Im klinischen Alltag werden diese Stoffe in der Frühphase des IPS als Monotherapie, später in der Regel nur in Verbindung mit anderen dopaminergen Präparaten eingesetzt. Neuroprotektive Wirkungen werden für MAO-Inhibitoren diskutiert (Olanow, 2009).
Ziel der modernen Parkinson-Therapie ist eine kontinuierliche dopaminerge Stimulation (continuous dopaminergic stimulation – CDS). In der Frühphase der Erkrankung kann dieses Ziel oftmals mit einer peroralen Dopaminagonisten- Medikation erreicht werden. Die Dopaminagonisten haben im Vergleich zu Levodopa den Vorteil der längeren Halbwertszeit. Sie werden auch während des Fortschreitens des IPS eingesetzt. Die Wirkung der Dopaminagonisten ist geringer
als die von Levodopa. Der zusätzliche Einsatz von Levodopa ist daher bei den meisten Patienten im Verlauf erforderlich. Langwirksame Dopaminagonisten können – gemeinsam mit Levodopa eingesetzt - das Auftreten von Dyskinesien verzögern bzw. das Ausmaß der Dyskinesien verringern. Die in tierexperimentellen Studien beobachteten Dyskinesien unter Dopaminagonisten wurden durch kurzwirksame Medikamente hervorgerufen. Dopaminagonisten allgemein erreichen nicht den vollen motorischen Levodopa-Effekt. Die Beobachtung der Herzklappenfibrose bei Ergot-Dopaminagonisten hat zu einer sehr reduzierten Anwendung geführt. Auch die non-Ergot-Dopaminagonisten sind in ihrer Verträglichkeit dem Levodopa unterlegen. Neben vermehrter Tagesmüdigkeit häufen sich Berichte über Verhaltensänderungen im Sinne von Kontrollverlust. Als weitere psychische Nebenwirkungen zeigen sich insbesondere im Hochdosisbereich Halluzinationen bis hin zum Wahn.
1.8 Dyskinesien und Fluktuationen unter Levodopa
Das Hauptproblem der Levodopa-Therapie stellen die Spätkomplikationen in Form von Dyskinesien und Wirkungsfluktuationen dar.
Das Risiko zur Dyskinesieentwicklung korreliert positiv mit der Schwere des IPS sowie der Dauer der pulsatilen Levodopa-Therapie (Schrag, 2000). Tiermodelle haben gezeigt, dass es für die Entwicklung von peak-dose Dyskinesien zwei Hauptfaktoren gibt. Einerseits ist die tägliche Dosis der Levodopa-Medikation zu nennen, andererseits spielt das Ausmaß der nigrostriatalen Schädigung eine maßgebliche Rolle. Im Rattenversuch zeigte sich, dass selbst therapeutische Levodopa-Dosen bei einer Zellschädigung in der Substantia nigra von über 80% oder
einer striatalen Schädigung zu Dyskinesien führen (Winkler, 2002). Höhere Levodopa-Dosen führen zu einem schnelleren Einsetzen, einer höheren Inzidenz und schwereren Ausprägung der Dyskinesien, was sich sowohl in Versuchen mit Ratten als auch mit Primaten zeigte. So ergab sich, dass sich bei mit MPTP-vorbehandelten Affen mit ausgeprägter nigrostriataler Degeneration der Einsatz von D1- und D2- Dopaminagonisten Dyskinesien entwickeln können. Dabei scheinen die Pharmakokinetik und –dynamik eine wichtigere Rolle als die Rezeptorselektivität zu spielen. Pulsatil verabreichte kurz wirksame Dopaminagonisten führen eher zur Ausbildung von Dyskinesien als langwirksame Dopaminagonisten (Lindgren, 2007;
Jenner, 2000).
Langwirkende Dopaminagonisten führen im Vergleich zu Levodopa zu einer geringeren Inzidenz der Dyskinesien (Rascol, 2006; Chase, 1998a).
Neuere Applikationswege von Levodopa (intravenös sowie enteral mittels einer Pumpe über eine PEJ) werden zur Behandlung der motorischen Komplikationen wie Wirkungsfluktuationen und Dyskinesien eingesetzt (Nyholm, 2004; Eggert, 2008).
Zusammenfassend haben klinische und experimentelle Untersuchungen gezeigt, dass die motorischen Komplikationen der Levodopa-Pharmakotherapie durch schwankende extrazelluläre Dopaminspiegel bedingt sind. Die Unterbrechung des präsynaptischen Dopamingleichgewichts setzt eine Kaskade von postsynaptischen Veränderungen in Gang, die wiederum zu einer gestörten motorischen Antwort des Gehirns auf die verabreichte Levodopamedikation führt. Levodopa-induzierte Dyskinesien stellen ein Paradigma für das Studium dar, wie die Dysregulation der Dopaminfreisetzung und –verstoffwechselung zu gestörter Neuroplastizität führt und damit in abnormen Bewegungsmustern mündet (Cenci, 2007).
Typischerweise erscheinen Wirkungsfluktuationen als erste Spätkomplikation der Levodopa-Therapie. Bei den Wirkungsfluktuationen werden die vorhersehbaren von den unvorhersehbaren unterschieden. Die nachlassende Wirkdauer der Medikation wird als „Wearing-off“ oder „End-of-dose“ bezeichnet. Man versucht diesem Phänomen mit einem kürzeren Intervall in der Tabletteneinnahme zu begegnen.
Unter dem Begriff „Freezing“ versteht man Startschwierigkeiten beim Gehen. Hier werden vorhersehbare Situationen („off-Freezing“) bei nachlassender Medikamentenwirkung von nicht vorhersehbaren Situationen („on-Freezing“) unterschieden. Letztere sind kaum durch Levodopa zu beeinflussen.
Allgemein kann gesagt werden, dass im Verlauf der Erkrankung die unvorhersehbaren Fluktuationen zunehmen.
Im weiteren Verlauf der Erkrankung treten Dyskinesien hinzu. Mit Dyskinesien sind im Allgemeinen Hyperkinesien gemeint, die in choreatiforme oder dystone Bewegungsmuster unterschieden werden.
„Peak-dose“-Dyskinesien werden zu den vorhersehbaren Überbeweglichkeiten gezählt. Hierbei wird ein enger Zusammenhang mit der Medikamenteneinnahme gesehen.
„Biphasische“ Dyskinesien treten bei An- und Abfluten der dopaminergen Medikation auf.
Aufgrund der verzögerten Magenentleerung und damit zeitlich unklaren Resorption ist die Unterscheidung in vorhersehbare und unvorhersehbare Komplikationen in Frage zu stellen.
Die Bedeutung von Fluktuationen und Dyskinesien auf die Lebensqualität der Patienten wird diskutiert. Zumindest einige Patienten scheinen Dyskinesien relativ gut zu tolerieren. Leicht bis moderat ausgeprägte Dyskinesien beeinträchtigen die Lebensqualität eher gering, ausgeprägte Dyskinesien dagegen deutlich. Die Untersuchungen zeigen, dass Fluktuationen mit „off“-Phasen die Lebensqualität verschlechtern (Pechevis, 2005; Chapuis, 2005).
1.9 Avancierte Therapie des fortgeschrittenen idiopathischen Parkinson-Syndroms (IPS)
Die kontinuierliche dopaminerge Stimulation stellt nach heutigem Kenntnisstand die optimale Therapieoption dar, um das Auftreten von Wirkungsfluktuationen und Dyskinesien zu vermeiden oder bestehende motorische Komplikationen zu behandeln (vgl. Reichmann, 2009). Beim fortgeschrittenen IPS lässt sich dieses Therapieprinzip am ehesten durch eine Pumpentherapie oder Tiefe Hirnstimulation (Deep brain stimualtion = DBS) umsetzen. Als Pumpentherapie haben sich die subkutane Apomorphin-Infusion und intrajejunale Infusion von Levodopa/Carbidopa (Levodopa-Carbidopa-Intestinal-Gel - LCIG) etabliert. Die genannten Therapieformen stellen Optionen in der Therapie des fortgeschrittenen IPS dar.
1.9.1 Subkutane Apomorphin-Pumpentherapie
1869 wurde erstmals der Dopaminagonist Apomorphin hergestellt und ist damit das älteste zurzeit eingesetzte Parkinson-Medikament. 1951 wurde nachgewiesen, dass Apomorphin einen Effekt auf motorische Parkinson-Symptome hat. Seit Ende der 80er Jahre wird es als subkutane Injektionstherapie (z. B. mit Injektionspen – APO-
go®) und zuletzt auch als subkutane Infusionstherapie mit tragbaren Pumpen (crono APO-go®) eingesetzt (Dewey, 2001; Hagell, 2001; Lees, 2002; Ostergaard, 1995).
Apomorphin ist bezüglich der Wirkpotenz dem Levodopa vergleichbar. Die Wirkung tritt nach subkutaner Injektion bzw. Infusion nach durchschnittlich 7 bis 8 Minuten ein und endet aufgrund der Halbwertzeit von etwa 30 Minuten nach 45 Minuten (Hagell, 2005). Als häufigste Nebenwirkung werden Knötchen und andere Hautirritationen infolge der subkutanen Applikation beobachtet. Psychiatrische Nebenwirkungen (Verkennungen, Halluzinationen, Wahn) werden ebenso wie bei anderen Parkinson-Medikamenten gesehen. Negative kognitive Effekte werden nicht, eine antidepressive Wirkung der Apomorphin-Pumpentherapie wurde beschrieben (Morgante, 2004). In drei Prozent der Fälle kommt es zu einer hämolytischen Anämie. Die Apomorphin-Pumpentherapie stellt entweder eine Monotherapie oder eine Kombinationstherapie mit Levodopa dar. Die Levodopa-Äquivalenz-Dosis (LEU) kann in diesen Fällen zum Teil deutlich reduziert werden (Katzenschlager, 2005). Inzwischen wird eine Applikation während der Wachzeit bevorzugt, eine 24- stündige Gabe wird bei ausgeprägter Parkinson-Symptomatik in den Nachstunden erwogen. Unter der Apomorphin-Pumpentherapie zeigte sich in mehreren Studien eine Verbesserung der motorischen Symptomatik. Eine Verringerung der „off“- Phasen wurde um durchschnittlich 61% beschrieben (Hagell, 2005). Katzenschlager et al. berichteten von einer Reduktion der „off“-Phasen um 38%, ebenso wird eine signifikante Abnahme der Dyskinesien unter der Apomorphin-Pumpentherapie anhand verschiedener Messinstrumente erfasst (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale [UPDRS] Items 32 und 33, Visuelle-Analog-Skala, Abnormal Involuntary Movement Scale [AIMS] und Goetz-Skala) (Katzenschlager, 2005).
1.9.2 Intrajejunale Levodopa/Carbidopa-Pumpentherapie
Nachdem 1986 von Kurlan et al. (Kurlan, 1985) erste Erfahrungen mit der intraduodenalen Levodopa-Infusion publiziert wurden, die eine Vergleichbarkeit der Effektivität mit der intravenösen Levodopa-Gabe zeigt, wurde in Uppsala/Schweden Levodopa-Carbidopa-Intestinal-Gel (LCIG) entwickelt. LCIG ist ein Gel, das sich aus Levodopa (20 mg/ml) und Carbidopa (5 mg/ml) zusammensetzt (Nyholm, 2004).
Das Gel wird mithilfe tragbarer Infusionspumpen verabreicht, für die Langzeittherapie wird eine perkutane, endoskopische Jejunostomie (PEJ) vorgenommen, eine Kathetereinlage, die durch Gastroenterologen typischerweise in Sedierung durchgeführt wird. Probleme, die sich aus dem Einsatz der Therapie über die PEJ ergeben, wie beispielsweise ein Abknicken oder Verstopfen des Katheterschlauchs sowie ein Umschlagen des Schlauchs in den Magen, lassen sich in der Regel konservativ beherrschen. In sehr seltenen Fällen kann es nach Anlage der PEJ zu einer Peritonitis kommen. Es werden bei der LCIG-Therapie die gleichen Nebenwirkungen wie bei der peroralen Levodopa-Therapie (leichte Übelkeit, Appetitverlust, Alpträume, Halluzinationen und Verwirrtheit) beschrieben, wobei sich kein Hinweis dafür zeigt, dass bei der LCIG-Therapie diese Nebenwirkungen im Vergleich zur peroralen Therapie gehäuft vorkommen. Die klinischen Erfahrungen sprechen umgekehrt sogar dafür, dass die dopaminerg-psychotischen Nebenwirkungen unter der LCIG-Therapie seltener vorkommen. Die Pumpentherapie wird entweder während der Wachzeit oder aber auch 24-stündig verabreicht. In der Regel erhalten die Patienten zur Erhaltungsdosis eine Morgendosis und Extra-Bolus-Dosen, die jeweils individuell ausgetestet werden. Der Effekt tritt nach etwa 10 bis 30 Minuten ein. Durch die LCIG-Therapie lässt sich ein signifikant niedrigerer Variationskoeffizient bezüglich der Levodopa- Plasmakonzentration im Vergleich zur peroralen Levodopa-Therapie erreichen. In
der Regel wird eine Monotherapie angestrebt (Nyholm, 2003). In zahlreichen publizierten Studien konnte eine Verbesserung der motorischen Symptomatik gezeigt werden (Nyholm, 2004). Nyholm et al. zeigten 2005 in einer randomisierten Studie, die die Levodopa/Carbidopa-Infusion als Monotherapie der individualisierten konventionellen Therapie gegenüberstellte, eine Zunahme der “on”-Phasen mit einer entsprechenden Abnahme der „off“-Phasen um 81% bis 100% sowie eine Verbesserung im UPDRS und auch bezüglich der Lebensqualität (gemessen anhand des Parkinson’s Disease Questionnaire- [PDQ-] 39). Die Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar (Nyholm, 2005a). Eggert et al. zeigten eine durchschnittliche Abnahme der „off“-Phasen von 82%, verbunden mit einer Zunahme der „on“-Phasen von 30% bis 90%. Ferner verschwanden die „peak-of- dose“-Dyskinesien in der Regel während der ersten sechs Monate LCIG-Therapie (Eggert, 2008). Auch andere Studien berichten von einer vergleichbaren Wirkung der LCIG-Therapie in Bezug auf Fluktuationen und Dyskinesien. So werden in Abhängigkeit von der Studie eine Abnahme der „off“-Phasen zwischen 60% und 90%, eine Reduktion der Zeit mit Dyskinesien zwischen 60% und 100% verbunden mit einer entsprechenden Zunahme der „on“-Phasen festgestellt (Antonini, 2007;
Antonini, 2008). Die Beobachtungen zeigten ferner, dass bei einer 24-stündigen LCIG-Therapie eine Verbesserung des Nachtschlafs (objektiviert durch die Parkinson’s diesease sleep scale [PDSS]) zu beobachten war, ohne dass eine signifikante Toleranzentwicklung eintrat (Nyholm, 2005b). Nilsson et al. zeigten 2001 in einer Aufarbeitung von Langzeitergebnissen von insgesamt 65 Patienten mit 215 Patientenjahren, dass sowohl der Effekt als auch die Dosis über längere Zeit recht konstant blieben, unerwartete Langzeitnebenwirkungen nicht beobachtet wurden (Nilsson, 2001).
Zwischenergebnisse einer laufenden, internationalen offenen Langzeitstudie zur LCIG-Therapie nach Einschluss und Auswertung der Daten von 192 Patienten beschreiben im Vergleich zu einer optimierten Standardtherapie eine Verbesserung in Bezug auf motorische Symptome. Zum Beispiel zeigte sich eine deutliche Abnahme der Zeit im „off“ von 6,7 Stunden pro Tag vor auf 4,6 Stunden pro Tag nach 54-wöchiger LCIG-Therapie (p<0,001), die Ergebnisse zu Zeiten im „on mit Dyskinesien“ und „on ohne Dyskinesien“ verbesserten sich ebenfalls (Espay, 2011).
Siehe auch 5.1 und 5.4.
1.9.3 Tiefe Hirnstimulation (Deep brain stimulation – DBS)
Seit den 40er Jahren werden stereotaktische Operationen bei der Parkinson- Erkrankung vorgenommen. 1987 wurde die Tiefe Hirnstimulation (DBS) zur Behandlung des Tremors entwickelt. Es zeigte sich bei der Lokalisation des Zieles für die Thalamotomie bei Parkinson-Patienten, dass eine hochfrequente Stimulation (über 100 Hz) des ventrolateralen Thalamus den Tremor beenden kann. Aufgrund dessen und der deutlich geringeren postoperativen Komplikationsrate gegenüber der zuvor angewendeten bilateralen Thalamotomie entwickelte sich zunächst die DBS des Nucleus ventro-intermedius des Thalamus (VIM), später auch der Globus pallidum interus (GPi) sowie des Nucleus subthalamicus (STN). Hierdurch lassen sich die Hauptsymptome des IPS (Rigor, Tremor und Akinese) sowie auch die Dyskinesien behandeln. Die Wahl des Stimulationsorts hängt von den vorherrschenden Parkinson-Symptomen ab (Benabid, 1987; Benabid, 1998; Pollak, 1996; Mendis, 1999). Bezüglich der Therapie des IPS hat sich heute die bilaterale Stimulation im Nucleus subthalamicus (DBS-STN) etabliert. Diese Methode führt zu einer ausgeprägten Verbesserung der motorischen Symptome, der Effekt ist
vergleichbar mit dem von Levodopa, wobei der Vorteil der DBS die kontinuierlichere Wirkung ist. Die DBS-STN zeigt eine deutliche Verringerung der Zeit mit Dyskinesien und auch der Intensität der Dyskinesien. Die Verbesserung der Lebensqualität konnte in einigen Studien gezeigt werden (Benabid, 1998; Pollak, 1996). Die Operation zur Sondenapplikation besitzt das identische Nebenwirkungspotential wie andere stereotaktische Operationen und beinhaltet zum Beispiel Blutungen und ischämische Läsionen. Das Risiko einer Blutung stellt die ernsteste Komplikation der DBS dar und wird mit einer Wahrscheinlichkeit von 1 - 2% beschrieben. Weitere Komplikationen der DBS sind ferner eine falsche Elektrodenpositionierung bzw. eine Elektrodendislokation, Infektionen (bei 3 – 4%) und technische Probleme der Ausrüstung. Diese Probleme können meist ohne dauerhafte Schäden für den Patienten korrigiert werden. Die Batterien müssen in regelmäßigen Abständen erneuert werden. Insgesamt entstehen hohe Kosten (Pollak, 1998). Eine reversible postoperative Verwirrtheit wird häufig nach der DBS-STN gesehen (Kumar, 1998). Als Nebenwirkungen der Stimulation werden häufig Gewichtszunahmen dokumentiert (Kumar, 1998). Als Folge der Stimulation können sich Dyskinesien ausbilden, die eine Änderung der Stimulationsparameter wie auch eine Anpassung der dopaminergen Medikation erforderlich machen (Krack, 1999).
Weitere Nebenwirkungen sind unwillkürliches Zwinkern, Dysarthrien und Beeinträchtigungen bis hin zum Wahn (Krack, 2001). Bezüglich der Wirkung auf die Kognition besteht derzeit keine einheitliche Meinung. Zuletzt scheint sich jedoch die Meinung herauszukristallisieren, dass es zu einer Verschlechterung der Kognition kommt. Die Frage ist jedoch, inwieweit das in seiner Bedeutung zu bewerten ist.
Klinische Beobachtungen zeigten ferner eine postoperative Häufung psychiatrischer Probleme, meistens handelt es sich um depressive Verstimmungen, wobei der Pathomechanismus hierfür nicht erklärt ist. In mehreren Veröffentlichungen ist nach
Elektrodenimplantation eine erhöhte Suizidalität beschrieben (Berney, 2002; Doshi 2002; Krack, 2003). Das Vorbestehen einer aktuellen depressiven Erkrankung stellt nach Ansicht mehrerer Autoren eine Kontraindikation für die DBS dar (Berney, 2002; Krack 2003; Hueto, 2002).
Bezogen auf Teil III der UPDRS im „off“ zeigt sich unter der DBS-STN eine Verbesserung der motorischen Leistungen um bis zu 60% (Fraix, 1999). Die Reduktion störender Dykinesien unter der DBS-STN wird dem indirekt antidyskinetischen Effekt bedingt durch die Reduktion der oralen Begleitmedikation zugeschrieben. Die orale Levodopa-Medikation, die für die Dyskinesien verantwortlich ist, nimmt um 50% bis 70% ab (Fraix, 1999; Krack, 1999).
Vermutlich ist die DBS (ggf. ergänzt durch eine orale Medikation) bezüglich des maximalen Effekts auf die motorische Situation am besten mit der optimalen Levodopa-Medikation zu vergleichen, wobei der Vorteil der DBS in der Kontinuität der Wirkung liegt.
2. Ziele der Untersuchung und Fragestellungen
2.1 Ziele der Untersuchung
Trotz aller Entwicklung in der modernen medikamentösen Parkinson-Therapie konnten die oral und transdermal verfügbaren Substanzen die Probleme der Wirkungsfluktuationen und Dyskinesien beim fortgeschrittenen IPS nicht vollständig lösen. Die pulsatile Stimulation der Dopamin-Rezeptoren stellt nach aktuellem Wissenstand einen wesentlichen Faktor bei der Entwicklung dieser Phänomene dar.
Diese Annahme stützt sich nicht zuletzt auf klinische und tierexperimentelle Daten.
Nach fünf Jahren Levodopa-Therapie treten bei etwa der Hälfte der Patienten genannte Komplikationen auf, jüngere Patienten sind häufiger betroffen. Mit der LCIG-Therapie steht eine Möglichkeit der CDS zur Verfügung, von der eine geringere Ausprägung des Nebenwirkungsspektrums erwartet wird. Diese Arbeit fokussiert auf die motorischen Aspekte mit besonderem Schwerpunkt der Dyskinesien. Ferner sollen die Auswirkungen auf die Lebensqualität der Betroffenen beleuchtet werden.
2.2 Fragestellungen der Untersuchung
Folgenden konkreten Fragestellungen soll mit geeigneten Messinstrumenten nachgegangen werden:
• Verändern sich die Dyskinesien unter der LCIG-Therapie? Konkret: Ist das zeitliche Auftreten verringert oder ändert sich die Intensität der Dyskinesien?
• Verändern sich die motorischen Symptome allgemein durch die LCIG-Therapie?
Konkret: Verringern sich die „off“-Phasen im Tagesverlauf und lassen sich die „on“- Phasen verlängern?
• Verbessert die LCIG-Therapie die Lebensqualität der Patienten?
3. Durchführung der Untersuchung
3.1 Zur avancierten Parkinson-Therapie mit Levodopa-Carbidopa-Intestinal-Gel (LCIG)
LCIG ist ein Gel, das sich aus Levodopa (20 mg/ml) und Carbidopa (5 mg/ml) zusammensetzt. Das Gel wird mithilfe tragbarer Infusionspumpen verabreicht. Die Umstellung auf die LCIG-Therapie erfolgte hier nach Anlage einer perkutanen endoskopischen Gastrostomie (PEG) bzw. Jejunostomie (PEJ). Die PEG bzw. PEJ wurde durch die Gastroenterologen in üblicher Weise in Lokalanästhesie und unter Sedierung angelegt. Es schloss sich die Umstellung der Medikation von einer konventionellen auf die LCIG-Therapie binnen eines Tages an. Während der nachfolgenden Tage wurde die Dosierung dem individuellen Bedarf des Patienten angepasst. Für die Nachtstunden wurden retardierte Levodopa-Präparate und langwirksame Dopaminagonisten verabreicht. Für den Fall schwerwiegender nächtlicher „off“-Symptome wurde die LCIG-Therapie über 24 Stunden verabreicht.
Die LCIG-Tagesdosierung setzt sich aus der morgendlichen Bolusgabe, der Erhaltungsdosis und den Extrabolusgaben zusammen. Die anfängliche Erhaltungsdosis lehnte sich an die vorherige konventionelle Medikation an, wobei die Levodopa-Äquivalenzdosis (LEU, siehe Seite 33) ermittelt wurde. Das Feintitrieren der LCIG-Erhaltungsdosis erfolgte in Stufen von 2 bis 4 mg Levodopa/Stunde, bis eine optimale Wirkung (maximale Verlängerung „on ohne Dyskinesien“-Phasen) erzielt wurde. Für den Fall von „off“-Phasen trotz optimierter Erhaltungsdosis wurde die Gabe eines Extrabolus zwischen 20 und 50 mg Levodopa vereinbart. Nach der Einstellung unter stationären Bedingungen, die in der Regel zwischen 14 und 33 Tagen (im Mittel 23 Tage) dauerte, wurde ein stationärer Nachuntersuchungstermin nach sechsmonatiger LCIG-Therapie vereinbart. Ferner
bestand bei Problemen jederzeit die Möglichkeit der Kontaktaufnahme der Patienten mit den behandelnden Ärzten bzw. einer spezialisierten Parkinson Nurse (vgl. Honig, 2009).
3.2 Auswahl der Patienten und Methoden
Berücksichtigt wurden geeignete Patienten der Neurologischen Klinik des Klinikums Bremerhaven Reinkenheide ab dem zweiten Quartal 2007, die für eine kontinuierliche LCIG-Therapie in Frage kamen. Hierbei handelte es sich um Patienten zwischen 38 und 70 Jahren, die am IPS mit motorischen Fluktuationen und Dyskinesien litten (gemäß United Kingdom Parkinson‘s Disease Society Brain Bank clinical diagnostic criteria nach Hughes et al., 1992). Eine befriedigende oral- medikamentöse Einstellung dieser Patienten war nicht mehr zu erreichen. Es handelte sich um Patienten beiderlei Geschlechts, sie waren in der Lage, verlässlich an der Therapie teilzunehmen sowie Patiententagebücher zu führen und Fragebögen auszufüllen. Nicht in Frage kamen Schwangere, Patienten mit ausgeprägter Demenz (Ergebnis des Mini-Mental State Examination kleiner als 24) (Folstein, 1975), Patienten mit Halluzinationen und anderen psychotischen Symptomen (die nicht weitgehend durch atypische Neuroleptika beherrschbar waren) sowie Patienten mit nicht idiopathischen Parkinson-Syndromen.
Vor Beginn der LCIG-Therapie wurde ein standardisierter L-Dopa-Test durchgeführt und verschiedene Skalen entweder als Selbstbeurteilungsbögen oder durch den behandelnden Arzt bzw. durch eine spezialisierte Parkinson Nurse ausgefüllt. Im Anschluss wurde die LCIG-Therapie nach Anlage einer PEG bzw. PEJ gestartet und es erfolgte eine medikamentöse Optimierung. Nach sechs Monaten wurden die Tests und Befragungen zur Verlaufskontrolle wiederholt. Die Berechnung der Levodopa-
Äqivalenzdosis erfolgte in Anlehnung an Parkin (Parkin, 2002) und die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (Diener, 2008).
Die Untersuchung wurde von der Ethikkommission der Ärztekammer Bremen am 16. Juli 2007 genehmigt (Studie Nr. 162: „Patientenbefragung im Sinne einer verbesserten Therapieerfolgskontrolle der kontinuierlichen Duodopa®-Therapie“).
3.3 Erhobene Daten
Folgende demographische Daten wurden erhoben:
• Alter
• Geschlecht
• Dauer der Erkrankung
• Hoehn und Yahr-Stadium vor und mit LCIG-Therapie (Hoehn, 1967).
Folgende Messinstrumente wurden angewendet:
Standardisierter Levodopa-Test (L-Dopa-Test):
Beim standardisierten Levodopa-Test wird der Patient nüchtern im „off“-Stadium morgens um 08.00 Uhr untersucht, nachdem die reguläre Medikation (einschließlich der LCIG-Medikation) ab 20.00 Uhr am Vorabend unterbrochen wurde. Eine Begleitmedikation mit Domperidon besteht seit dem Vorabend, um Nebenwirkungen abzufangen. Eine Stunde nach Gabe der Levodopa-Testdosis (200 mg bzw. des 1,5- fachen der Morgendosis) erfolgt die Untersuchung im „on“, gegebenenfalls wird die Untersuchung nach eineinhalb Stunden wiederholt. Die Untersuchung wird von
Prüfern vorgenommen, die über die Movement Disorder Society für die Untersuchung der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS – s. u.) zertifiziert sind. Der standardisierte Levodopa-Test ist Bestandteil einiger Testverfahren. So werden der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), die Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) und die Goetz Scale in Verbindung mit einem L-Dopa-Test durchgeführt (s. u.).
Beweglichkeitsprofil:
Der Patient wird angeleitet, über drei Tage jeweils ein Tagebuch zu führen, in dem er stündlich während der Wachzeit die Zeiten im „off“, im „on“ sowie im „on mit Dyskinesien“ protokolliert.
Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS):
Die UPDRS ist als Instrument zur Verlaufsbeurteilung bei einem Patienten mit Parkinson-Erkrankung gedacht. Sie ist unterteilt in die Bereiche kognitive Funktionen, Verhalten und Stimmung, Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL), motorische Funktionen. Die Einordnung erfolgt nach Befragung/Interview sowie Untersuchung der motorischen Fähigkeiten durch standardisierten Levodopa-Test.
199 Punkte sind möglich, dabei sind 199 Punkte das schlechteste Ergebnis, 0 bedeutet keine Behinderung.
Die UPDRS setzt sich aus mehreren Abschnitten zusammen (Teile I bis V). Die hier ausgewerteten Ergebnisse beziehen sich einerseits auf den Gesamtscore, aber auch auf die Auswertung der Teile II (Selbsteinschätzung der Patienten bezüglich der
Aktivitäten des täglichen Lebens), III (Untersuchung der motorischen Funktionen durch zertifiziertes Prüfpersonal imRahmen eines standardisierten Levodopa-Tests) sowie die Ergebnisse der Items 32 (Dauer der Dyskinesien) und 33 (Ausprägung der Dyskinesien), die sich auf eine Befragung zu Dyskinesien beziehen (Melamed, 1999).
Visuelle Analog Skala (VAS) bezüglich der Dyskinesieintensität:
Auch hierbei handelt es sich um Selbstbeurteilungsbögen, wobei über den Zeitraum von drei Tagen stündlich eine Einstufung auf einer cm-Skala von 0 (keine Dyskine- sien) bis 10 (schlimmste Dyskinesien) vorgenommen wird.
Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) und Goetz Scale:
Für beide Skalen gilt:
Im Rahmen des standardisierten L-Dopa-Tests wird in 20-minütigen Intervallen eine Erfassung der Dyskinesien bei folgenden Aufgaben vorgenommen:
1. Sitzen auf einem Stuhl (Arme sollen auf einer Armlehne abgelegt werden), 2. Durchführung mentaler Rechenoperationen,
3. Trinken aus einem Wasserglas,
4. Anziehen eines Mantels und Zuknöpfen von zwei Knöpfen, 5. etwa 5 m gehen,
6. vorbereiten von Speisen (z. B. Milch über Cornflakes geben) und 7. essen.
Es werden Schweregradcodes von 0 (nicht vorhanden) bis 4 (sehr stark bzw. schwer ausgeprägt) verwendet.
AIMS soll bewertet werden im Hinblick auf Dyskinesien in sechs Körperregionen (Nacken, Rumpf, alle vier Extremitäten).
Bei der Goetz Scale wird die Dyskinesie nur der Körperregion bewertet, die bei der Ausführung der oben genannten Aufgaben die größten Probleme bereitet.
In die Berechnung der Scores gehen im Sinne der Vergleichbarkeit mit Katzenschlager et al. (Katzenschlager, 2005) für AIMS die Aufgaben 1, 2, 6 und 7 der sechs Körperregionen ein, für die Goetz Scale werden die Aufgaben 3 bis 5 berücksichtigt (May, 1983; Goetz, 1994).
Parkinson’s Disease Questionnaire – 39 (PDQ-39):
Der PDQ-39 ist das am weitesten verbreitete Messinstrument zur Beurteilung der Lebensqualität („health related quality of life“) von Parkinson-Patienten. Der Fragebogen umfasst 39 Items zu 8 verschiedenen Aspekten der Lebensqualität (Mobilität, Alltagsaktivität, emotionales Wohlbefinden, Stigma, soziale Unterstützung, Kognition, Kommunikation, körperliches Unbehagen). Die Fragen beziehen sich auf den letzten Monat und werden jeweils in sechs Abstufungen von 0 (niemals) bis 5 (immer) vom Patienten beantwortet (Jenkinson, 1997).
Levodopa-Aquivalenzdosis (LEU):
Die Levodopa-Äquivalenzdosis in mg/Tag wurde nach der folgenden Formel in Anlehnung an Parkin sowie die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie berechnet (Parkin, 2002; Diener, 2008):
L-Dopa-Dosis
plus L-Dopa-Dosis x 1/3 bei gleichzeitiger Gabe von Entacapone
plus Bromocriptin (mg) x 10
plus Cabergolin (mg) x 67
plus Pramipexol (mg) x 100
plus Ropinirol (mg) x 20
plus Pergolid (mg) x 100
plus Rotigotin (mg) x 25
plus Apomorphin (mg) x 8 bei intermittierenden Injektionen
plus L-Dopa-Tagesdosis (mg) x 1/3 bei Einnahme von Azilect®
Nebenwirkungen und Komplikationen:
Die Nebenwirkungen und Komplikationen wurden nach sechs Monaten der LCIG- Therapie zusammengetragen, wobei die Patienten zu jeder Zeit über eine ausgehändigte Notfalltelefonnummer Kontakt aufnehmen konnten.
In Tabelle 1 findet sich eine übersichtliche Darstellung der Datenerhebung.
Vor LCIG-Therapie Nach sechs Monaten LCIG-Therapie
Demographische Daten X
Beweglichkeitsprofil X X
VAS X X
PDQ -8 / -39 X X
UPDRS I-VI * X X
AIMS * X X
Goetz Scale * X X
Levodopa-Äquivalenz-Dosis X X
Nebenwirkungen/Komplikationen †
Tab. 1: Erhobene Daten
*Diese Untersuchungen werden ohne und mit dopaminerge Stimulation im Rahmen eines standardisierten L-Dopa-Tests durchgeführt.
†Die Patienten konnten zu jeder Zeit Nebenwirkungen und Komplikationen melden.
3.4 Darstellungsweise der Ergebnisse
Die Ergebnisse werden in üblicher Weise detailliert zu den einzelnen Fragestellungen aufgeführt.
3.5 Statistische Verfahren
Die statistische Beratung erfolgte durch das Institut für Biometrie der Medizinischen Hochschule Hannover (Institutsleiter Prof. Dr. A. Koch).
Die Berechnung erfolgte mit SPSS Version 17.
Um die Verteilung und die Mittelwerte zwischen zwei verschiedenen Messzeitpunkten zu vergleichen, wurde der Wilcoxon-Test für verbundene Stichproben verwendet. Dieses non-parametrische Verfahren wurde aufgrund der Stichprobegröße vorgezogen, obwohl die Voraussetzung einer Normalverteilung theoretisch gegeben wäre und ein parametrisches Verfahren – der T-Test für
abhängige Stichproben - angewendet werden könnte. Die Ergebnisse ließen sich in der Gesamtheit mit dem parametrischen Test bestätigen.
4. Ergebnisse der Untersuchung
4.1 Demographische Daten
Patient Geschlecht Alter
(Jahre) Typ IPS
seit
H&Y
„on“
H&Y
„off“
LEU (mg/Tag)
Orale L-Dopa-
Dosis (mg/Tag) vor LCIG
Patient 1 M 67 Hyp-rig 13 3 4 1331 1000
Patient 2 W 38 Hyp-rig 9 1 3 1465 350
Patient 3 W 64 Hyp-rig 12 3,5 5 971 400
Patient 4 W 70 Hyp-rig 16 2 4 1390 656,25
Patient 5 W 66 Hyp-rig 12 3 4 1067 912,5
Patient 6 M 67 Hyp-rig 25 2 3 2160 2000
Patient 7 M 65 Hyp-rig 18 3 4 933 725
Patient 8 W 69 Äquivalenz 12 1 4 900 700
Patient 9 M 58 Hyp-rig 7 2 4 1543 500
Ø 62,7 13,8 2,3 3,9 1306,7 838,2
Range 4m/5w 38-70 7-25 1-3,5 3-5 900-2160 350-2000
Tab.2: Demographische Daten/Patientenvariablen vor Therapiestart mit LCIG (LEU – Levodopa-Äquivalenzdosis)
Voranstehende Tabelle (Tab. 2) erlaubt einen Überblick über die demographischen Daten bzw. Patientenvariablen, die zu Beginn der Untersuchung erhoben wurden.
Untersucht wurden insgesamt 9 Patienten, davon 5 Frauen und 4 Männer. Das durchschnittliche Alter betrug 62,7 Jahre (38 – 70 Jahre). Vorrangig waren die Patienten durch ein hypokinetisch-rigides Krankheitsbild betroffen. Die durchschnittliche Krankheitsdauer betrug 13,8 Jahre (7 – 25 Jahre). Das mittlere Hoehn und Yahr-Stadium im „on“ zu Beginn der Therapie betrug 2,3 (1 – 3,5), entsprechend im „off“ 3,9 (3 – 5). Die LEU vor LCIG-Therapie betrug im Mittel 1306,7 mg/Tag (900 – 2160 mg/Tag), wobei die letzte Levodopa-Dosis durchschnittlich 838,2 mg/Tag (350 – 2000 mg/Tag) betrug.
Um der Fragestellung nachgehen zu können, ob bezüglich der genannten Variablen signifikante Geschlechtsunterschiede bestünden, wurde der Mann-Whitney-Test zur Berechnung als non-parametrischer Test verwendet. Der nachfolgenden Tabelle (Tab. 3) sind die Ergebnisse im Einzelnen zu entnehmen. Zusammenfassend ist zu sagen, dass sich bezüglich keiner der erhobenen demographischen Variablen bzw.
Patientenvariablen (Patientenalter, Dauer der Erkrankung, Hoehn und Yahr „on“ und
„off“, LEU sowie letzte Levodopa-Dosis) signifikante Geschlechtsunterschiede ergaben.
Alter PD seit H&Y
"on"
H&Y
"off"
LEU (mg/Tag)
Orale L-Dopa-
Dosis (mg/Tag)
vor LCIG
Mann-Whitney-U 9 6 8 8 6 5,5
Wilcoxon-W 19 21 23 18 21 20,5
Z -0,246 -0,997 -0,509 -0,586 -0,98 -1,107
Asymptotische Signifikanz (2-
seitig) 0,806 0,319 0,61 0,558 0,327 0,268
Exakte Signifikanz [2*(1-seitig
Sig.)]* 0,905 0,413 0,73 0,73 0,413 0,286
Tab. 3: Auswertung der demographischen Daten/Patientenvariablen vor Therapiestart mit LCIG in Bezug auf das Geschlecht
*Nicht für Bindungen korrigiert
4.2 Beweglichkeitsprofil
Die Ergebnisse der über drei Tage geführten Patiententagebücher, in denen stündlich während der Wachzeit (06.00 bis 23.00 Uhr) die „off“-, die „on ohne Dyskinesien“- sowie die „on mit Dyskinesie“-Phasen protokolliert wurden, seien im Folgenden dargestellt.
Beweglichkeitsprofil –Stunden der Wachzeit im „off“:
Abb. 1: Beweglichkeitsprofil – Stunden im „off“ vor und nach sechsmonatiger LCIG-Therapie
Bei allen neun Patienten ist eine deutliche Abnahme der Stunden im „off“ zu beobachten gewesen. Bei zwei Patienten traten in den drei protokollierten Tagen nach sechmonatiger LCIG-Therapie keine „off“-Phasen mehr auf. Durchschnittlich kam es zu einer Reduktion von 6,1 Stunden vor auf 2,0 Stunden nach sechmonatiger LCIG-Therapie, dieses entspricht einer Abnahme von 67% (siehe Abb. 1).
Der Wilcoxon-Test (zweiseitig getestet) ergab für den Vergleich „Stunden im „off“
vor und nach sechsmonatiger LCIG-Therapie“ einen p-Wert von 0,008.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Beweglichkeitsprofil
Stunden im "off"
vor LCIG mit LCIG
Beweglichkeitsprofil –Stunden der Wachzeit im „on ohne Dyskinesien“:
Abb. 2: Beweglichkeitsprofil – Stunden im „on ohne Dyskiensien“ vor und nach sechsmonatiger LCIG-Therapie
Hier ist bei allen neun Patienten ein erheblicher Anstieg der Stunden im „on ohne Dyskinesien“ nach sechmonatiger LCIG-Therapie zu verzeichnen. Von den dokumentierten 18 Stunden der Wachzeit waren die Patienten mit der laufenden Therapie durchschnittlich 12,9 Stunden im „on ohne Dyskinesien“ (vor der Therapie durchschnittlich 6,1 Stunden). Es kam somit zu einer Zunahme von durchschnittlich 112% der täglichen Stunden im „on“ (siehe Abb. 2).
Der Wilcoxon-Test (zweiseitig getestet) ergab für den Vergleich „Stunden im „on ohne Dyskinesien“ vor und nach sechsmonatiger LCIG-Therapie“ einen p-Wert von 0,008.
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Beweglichkeitsprofil
Stunden im "on ohne Dyskinesien"
vor LCIG mit LCIG
Beweglichkeitsprofil –Stunden der Wachzeit im „on mit Dyskinesien“:
Abb. 3: Beweglichkeitsprofil – Stunden im „on mit Dyskinesien“ vor und nach sechsmonatiger LCIG-Therapie
Bei 8 Patienten kam es zu einer Abnahme der Stunden im „on mit Dyskinesien“, bei zwei Patienten waren nach sechmonatiger LCIG-Therapie keine Dyskinesien mehr protokolliert. Lediglich bei einem Patienten kam es zu einem Anstieg der Stunden im
„on mit Dyskinesien“ (von 5,7 auf 7,3 Stunden). Von durchschnittlich 5,8 Stunden kam es zu einer Reduktion auf 3,1 Stunden mit Dyskinesien, das entspricht einer Verringerung um 47% (siehe Abb. 3).
Der Wilcoxon-Test (zweiseitig getestet) ergab für den Vergleich „Stunden im „on mit Dyskinesien“ vor und nach sechsmonatiger LCIG-Therapie“ einen p-Wert von 0,015.
Im folgenden Diagramm (Abb. 4) werden die Durchschnittswerte aller neun Patienten für das Beweglichkeitsprofil dargestellt:
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Beweglichkeitsprofil
Stunden in "on mit Dyskinesien"
vor LCIG mit LCIG
Abb. 4: Beweglichkeitsprofil – Durchschnittswerte aller Patienten vor und nach sechsmonatiger LCIG-Therapie
4.3 Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)
4.3.1 UPDRS Gesamt-Score
Abb. 5: UPDRS Gesamt-Score im „on“ vor und nach sechsmonatiger LCIG-Therapie 0,0
2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0
"off" "on" "on mit Dyskinesien"
Beweglichkeitsprofil
Durchschnitt aller Patienten
vor LCIG mit LCIG
0 20 40 60 80 100
Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)
Gesamt-Score im "on"
vor LCIG mit LCIG
Bei allen neun Patienten zeigte sich eine Abnahme des UPDRS Gesamt-Scores im
„on“ nach sechmonatiger laufender LCIG-Therapie. Durchschnittlich kam es zu einer Verringerung des Scores von 49,6 Punkten vor auf 23,8 Punkten mit laufender Therapie. Das entspricht einer Abnahme um 52% (siehe Abb. 5).
Der Wilcoxon-Test (zweiseitig getestet) ergab für den Vergleich „UPDRS Gesamt- Score im „on“ vor und nach sechsmonatiger LCIG-Therapie“ einen p-Wert von 0,008.
Abb. 6: UPDRS Gesamt-Score im „off“ vor und nach sechsmonatiger LGIG-Therapie, * die perorale Medikation bzw. die LCIG-Therapie wurde seit 12 Stunden pausiert (siehe standardisierter Levodopa-Test)
Der UPDRS Gesamt-Score im „off“ nahm bei sämtlichen neun Patienten nach sechmonatiger LCIG-Therapie ab. Betrug der Wert vor der Therapie mit LCIG 94,9 im Durchschnitt, so verringerte er sich auf 70 Punkte nach sechmonatiger LCIG- Therapie. Das entspricht einer Reduktion um durchschnittlich etwa 26% (siehe Abb.
6).
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)
Gesamt-Score im "off" *
vor LCIG mit LCIG
Der Wilcoxon-Test (zweiseitig getestet) ergab für den Vergleich „UPDRS Gesamt- Score im „off“ vor und nach sechsmonatiger LCIG-Therapie“ einen p-Wert von 0,008.
4.3.2 UPDRS Teil II
Abb. 7: UPDRS Teil II im „on“ vor und nach sechsmonatiger LCIG-Therapie
Der UPDRS Teil II im “on” zeigte bei allen neun Patienten eine Reduktion nach sechmonatiger LCIG-Therapie. Die Durchschnittswerte verringerten sich um 53%
von 10,4 vor auf 4,9 Punkte nach sechmonatiger LCIG-Therapie (siehe Abb. 7).
Der Wilcoxon-Test (zweiseitig getestet) ergab für den Vergleich „UPDRS Teil II im
„on“ vor und nach sechsmonatiger LCIG-Therapie“ einen p-Wert von 0,008.
0 5 10 15 20 25 30
Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)
Teil II im "on"
vor LCIG mit LCIG
Abb. 8: UPDRS Teil II im „off“ vor und nach sechsmonatiger LCIG-Therapie, * die perorale Medikation bzw. die LCIG- Therapie wurde seit 12 Stunden pausiert (siehe standardisierter Levodopa-Test)
Der UPDRS Teil II im “off” nahm bei allen neun Patienten nach sechmonatiger LCIG-Therapie ab. Betrug der Wert vor LCIG-Therapie 28,1 Punkte, so waren es nach sechmonatiger LCIG-Therapie nur noch 21,4 Punkte im Durchschnitt aller Patienten. Das entspricht einer Abnahme von etwa 24% (siehe Abb 8).
Der Wilcoxon-Test (zweiseitig getestet) ergab für den Vergleich „UPDRS Teil II im
„off“ vor und nach sechsmonatiger LCIG-Therapie“ einen p-Wert von 0,008.
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)
Teil II im "off" *
vor LCIG mit LCIG
4.3.3 UPDRS Teil III
Abb. 9: UPDRS Teil III im „on“ vor und nach sechsmonatiger LCIG-Therapie
Der UPDRS Teil III im “on” zeigte bei acht Patienten eine Reduktion nach sechmonatiger LCIG-Therapie. Die Durchschnittswerte verringerten sich um knapp 47% von 21,7 vor auf 11,6 Punkte nach sechmonatiger LCIG-Therapie (siehe Abb.
9).
Der Wilcoxon-Test (zweiseitig getestet) ergab für den Vergleich „UPDRS Teil III im
„on“ vor und nach sechsmonatiger LCIG-Therapie“ einen p-Wert von 0,011.
0 10 20 30 40 50
Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)
Teil III im "on"
vor LCIG mit LCIG
Abb. 10: UPDRS Teil III im „off“ vor und nach sechsmonatiger LCIG- Therapie, * die perorale Medikation bzw. die LCIG- Therapie wurde seit 12 Stunden pausiert (siehe standardisierter Levodopa-Test)
Der UPDRS Teil III im “off” nahm bei acht Patienten nach sechmonatiger LCIG- Therapie ab. Betrug der Wert vor LCIG-Therapie durchschnittlich 50,1 Punkte, so waren es nach sechmonatiger LCIG-Therapie nur noch 42,1 Punkte im Durchschnitt aller Patienten. Das entspricht einer Abnahme von 16% (siehe Abb. 10).
Der Wilcoxon-Test (zweiseitig getestet) ergab für den Vergleich „UPDRS Teil III im
„off“ vor und nach sechsmonatiger LCIG-Therapie“ einen p-Wert von 0,058.
0 20 40 60 80 100
Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)
Teil III im "off" *
vor LCIG mit LCIG
4.3.4 UPDRS Items 32 und 33
Abb. 11: UPDRS Items 32 und 33 als Summe aller Patienten vor und nach sechsmonatiger LCIG-Therapie
Die Veränderung der Items 32 und 33 der UPDRS wird als Veränderung der Summe der Einzelwerte aller Patienten dargestellt. Item 32 (Dauer der Dyskinesie) zeigte bei zwei Patienten (Patient 2 und Patient 8) keine Veränderung, bei den übrigen sieben Patienten war eine Verringerung beschrieben. Item 33 (Ausprägung der Dyskinesie) zeigte bis auf einen Patienten (bei Patient 6 keine Veränderung des Werts) ebenfalls eine Verringerung der Werte bei allen anderen Patienten nach sechmonatiger LCIG- Therapie. In der Summe aller Einzelwerte verringerte sich der Wert für Item 32 von 17 Punkten vor auf 7 Punkte nach sechmonatiger LCIG-Therapie (entsprechend einer Abnahme um knapp 58%), für Item 33 zeigte sich eine Reduktion von 21 Punkten vor auf 6 Punkte nach sechmonatiger LCIG-Therapie (entsprechend eine Abnahme um 70%, siehe Abb. 11).
0 5 10 15 20 25
Dyskinesie Dauer Dyskinesie Ausprägung
Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)
Items 32 und 33 - Summe aller Patienten
vor LCIG mit LCIG
