DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Nisoldipin —ein koronarselektiver Kalziumantagonist
O
bwohl Kalziumantago- nisten bereits seit 25 Jahren bekannt sind, ist es für die Pharmafor- schung auch heute noch eine Herausforderung, entspre- chende Wirkstoffe zu finden, die klinisch faßbare Vorzüge bei gleichzeitig geringerer Nebenwirkungsrate aufwei- sen. Der „ideale" Kalzium- antagonist sollte demnach den Kalzium-Einstrom in die verschiedenen Zellen so re- geln, daß zwar die Kontrak- tion der koronaren und rena- len Gefäße gehemmt wird, ohne jedoch den Kalzium- strom zu unterdrücken, der zur Herzmuskelkontraktion benötigt wird.Diesem Ziel ist jetzt die Bayer-Forschung mit der Entwicklung des Wirkstoffs Nisoldipin nähergerückt. Ni- soldipin wird in Kürze unter dem Warenzeichen Baymy- card® von der Bayropharm GmbH und der Bayer AG in der Bundesrepublik einge- führt. „Mit Nisoldipin steht den Klinikern und niederge- lassenen Ärzten in Kürze ei- ne Substanz zur Verfügung, die einen immer gezielteren Einsatz von Kalziumantago- nisten bei Herz-Kreislauf-Er- krankungen ermöglicht", wie Prof. Dr. Wolf Rafflenbeul (Hannover) auf der Einfüh- rungspressekonferenz An- fang Februar in Bad Reichen- hall erläuterte.
Als Substanzen mit kalzi- umantagonistischer Wirkung werden bislang Verapamil und dessen Derivate, Diltia- zem sowie Nifedipin und des- sen Tochtersubstanzen (Ni- modipin, Nitrendipin) thera- peutisch genutzt. Sie alle un- terscheiden sich deutlich in ihrem Wirkungsspektrum:
Während Verapamil stärker an den Herzmuskelzellen an- greift als an den Gefäßen, sind die Effekte von Nifedi- pin an beiden Strukturen gleich. Da Verapamil und Diltiazem auch den Kalzi- umeinstrom in die Schrittma- cherzellen des Herzens hem- men, eignen sie sich auch als An tiarrhythmika. Aufgrund seiner bevorzugten gefäßrela- xierenden Wirkung findet Ni-
fedipin heutzutage breiten Einsatz bei der Behandlung der koronarer Herzkrankheit sowie der Hypertonie.
Ausgehend von der chemi- schen Grundstruktur des Ni- fedipins gelang es den Bayer- Forschern, durch oft nur ge- ringe Veränderungen am Mo- lekül Tochtersubstanzen zu schaffen, bei denen die gefäß- dilatorische Wirkungskompo- nente noch mehr in den Vor- dergrund gerückt ist: Wäh- rend Nimodipin vorwiegend auf die Zerebralgefäße und Nitrendipin auf die periphe- ren Widerstandsgefäße wirkt, besitzt die neue Substanz Ni- soldipin bevorzugt koronardi- latorische Eigenschaften.
„Mit Nisoldipin wurde ein Kalziumantagonist mit ausge- prägter Koronarselektivität entwickelt", so Prof. Dr. Sta- nislav Kazda (Wuppertal).
Nach seinen Worten zeigten Untersuchungen an humanen Gefäßpräparaten, daß diese Selektivität für die Koronar- gefäße noch stärker ist, als es die tierexperimentellen Stu-
Höhere Vitamin-B r Wirkspiegel
durch Benofotiamin
Einen hohen Vitamin- B 1 -Wirkspiegel konnte man bisher nur mit intravenöser Applikation erzielen, da na- türliches wasserlösliches Thi- amin schlecht resorbiert und schnell wieder ausge- schieden wird. Benfotiamin, ein Vitamin-B 1 -Derivat vom Allithiamintyp (Milgamma®, Wörwag Pharman, Stuttgart) hat diese Nachteile nicht. Die Lipophilität der Allithiamine, Verbindungen des Knob- lauchbestandteiles Allizin und Thiamin, bewirkt deut- lich bessere Resorption, Me- tabolisierung und Retention.
Diese Vorteile belegte die Arbeitsgruppe von Prof. R.
Bitsch, Institut für Ernäh-
dien erwarten ließen. Die therapeutische Relevanz die- ser in vitro erhobenen Be- funde wurde dann mittels hämodynamischer Untersu- chungen in der Klinik eindeu- tig bestätigt.
Diese für Nisoldipin auf- fallend stark ausgeprägte Ge- fäßselektivität an den Koro- nararterien hat nach Anga- ben von Prof. Dr. Eike Noack (Düsseldorf) mehrere Ursa- chen. Hierzu gehören che- misch-physikalische Eigen- schaften des Moleküls, das in ionisierter Form vorliegt und daher nur mühsam in die Zellmembran eindringen kann. Um zum Rezeptor zu gelangen, ist es auf die Öff- nungshäufigkeit der Kalzium- kanäle angewiesen (ein Phä- nomen, das die Pharmakolo- gen als use-dependence be- zeichnen).
Bei neuesten Untersu- chungen wurde die faszinie- rende Beobachtung gemacht, daß der molekulare Aufbau des Kalziumkanals in ver- schiedenen Gefäßregionen
rungswissenschaften der Uni- versität Paderborn, mit einer Cross-over-Studie, in der die Bioverfügbarkeit von Benfo- tiamin im Vergleich zu Thia- minmononitrat untersucht wurde.
Nach oraler Gabe von 40 mg Benfotiamin oder 100 mg Thiaminnitrat — jeweils als Kombinationspräparat — wur- den die Thiamin-Spiegel im Plasma und Hämolysat wäh- rend einer Periode von zwölf Stunden gemessen. Die Para- meter der Bioverfügbarkeit des Thiamins im Plasma nach Gabe von Benfotiamin über- trafen diejenigen nach Gabe von Thiaminnitrat um 55 und 67 Prozent. Die Bioverfüg- barkeit des Thiamins im Hä- molysat lag um 100 bis 300 Prozent höher bei Benfotia- min trotz der niedrigeren Do- sis im Vergleich zu Thiamin- nitrat. pe
und -typen voneinander ab- weicht. Es scheint, daß der Kalziumkanal aus vier Unter- einheiten besteht, wobei Nife- dipin und seine Derivate an die Alpha-1-Untereinheit binden.
Mit gentechnischen Me- thoden ist es gelungen, die Aminosäuresequenz der Un- tereinheiten verschiedener Muskeltypen aufzuklären.
Danach ist die Aminosäure- sequenz der Alpha-1-Unter- einheit von Gefäßtyp zu Ge- fäßtyp geringfügig unter- schiedlich. Dieser minimale Unterschied reicht nach An- gaben von Prof. Noack jedoch aus, die Affinität zum Rezep- tor für die einzelnen Nifedi- pin-Derivate zu verändern.
Im Vergleich zu Nifedipin be- sitzt Nisoldipin eine zwanzig- fach stärkere Affinität.
„Das bedeutet", so Noack,
„daß eine erheblich geringere Substanzmenge erforderlich ist, um den gewünschten Ef- fekt der Gefäßrelaxation zu erzielen. Und weniger Sub- stanz bedeutet für den Pa- tienten weniger unerwünsch- te Nebenwirkungen." Nach den Worten von Prof. Dr.
Wolfram Kupper (Hamburg- Eppendorf) ist Nisoldipin in bezug auf die koronardilatie- rende Wirkung der derzeit wirksamste verfügbare Kalzi- umantagonist. Als Vorteil nannte er: Bei therapeuti- schen Dosen erfolgt keine Hemmung der Kontraktions- kraft des Herzmuskels.
Der Effekt von Nisoldipin setzt im Vergleich zum Nife- dipin zwar etwas langsamer ein, hält dafür aber wesent- lich länger an. So betra- gen die Plasma-Eliminations- halbwertzeiten beim Men- schen zwischen acht und fünf- zehn Stunden im Gegensatz zu Nifedipin mit zwei bis vier Stunden. Nach Angaben von Prof. Dr. Ernst Thomas Mei- nertz (Hamburg) ist eine täg- liche Gabe von einmal zehn Milligramm Nisoldipin einer dreimal täglichen Gabe von zehn Milligramm Nifedipin gleichzusetzten.
Die Summe dieser Eigen- schaften impliziert eine gerin- ge Nebenwirkungsrate, eine höhere Sicherheit, eine lange A-1054 (92) Dt. Ärztebl. 87, Heft 13, 29. März 1990
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PPS zur postoperativen
Thromboembolie-Prophylaxe
Wirkungsdauer und damit ei- ne bessere Patienten-Com- pliance. „Auch die sonst übli- chen, durch Blutdruckabfall bedingten Reflextachykar- dien treten bei Nisoldipin in therapeutischen Dosen (zwei- mal fünf bis zehn Milli- gramm) nicht auf", so Prof.
Rafflenbeul in Bad Reichen- hall. Damit würden die Ein- satzmöglichkeiten des neuen Kalziumantagonisten erwei- tert — zum Beispiel zur Myo- kardprotektion bei Ballondi- latation (PTCA) oder auch zur Therapie der linksventri- kulären Dysfunktion. Da Ni- soldipin die Kontraktions- kraft des Herzens nahezu un- beeinflußt läßt, biete die Sub- stanz Vorteile bei asympto- matischer und symptomati- scher Myokardischämie sowie gleichzeitig reduzierter links- ventrikulärer Funktion.
Dr. med.
Vera Zylka-Menhorn
Das als Fibrinolytikum schon länger bewährte Na- triumpentosanpolysulfat (PPS) wurde als Antithrom- botikum Fibrezym® (bene- Arzneimittel, München) vom Bundesgesundheitsamt zuge- lassen. So steht nunmehr ein weiteres Antithrombotikum zur postoperativen Thrombo- embolie-Prophylaxe zur Ver- fügung. Bei diesem Anti- thrombotikum handelt es sich um eine niedermolekulare, chemisch einheitlich struktu- rierte heparinähnliche Sub- stanz, die aus pflanzlichen Ausgangsstoffen halbsynthe- tisch hergestellt wird. Es be- sitze daher, wie es in den wis- senschaftlichen Informatio- nen zu Fibrezym® heißt, eine konstante pharmakologische
Aktivität, die Menge pro Am- pulle variiert also nicht.
Natriumpentosanpolysul- fat (PPS) zeichnet sich, wie der Hersteller betont, durch einen AT-III-unabhängigen Wirkmechanismus aus. Die selektive Hemmung des Ge- rinnungsfaktors Xa und des- sen Vorläufer in der endoge- nen Gerinnungskaskade, ver- gleichbar mit derjenigen durch niedermolekulare He- parine, ist also nicht auf das Vorhandensein sein von AT- III im Körper angewiesen.
Thrombin (Gerinnungsfaktor IIa) wird von Natriumpento- sanpolysulfat, wie aus Studien hervorgeht, nur schwach ge- hemmt. Das als Fibrinolyti- kum schon seit langem unter- suchte und therapeutisch ge-
nutzte Natriumpentosanpoly- sulfat löst Mikrothromben auf, indem es, wie Studien be- legen, die Fibrinbildung mo- difiziert und die körpereigene Fibrinolyse verstärkt.
In klinischen Studien mit mehr als 10 000 Patienten konnte die Wirksamkeit von Pentosanpolysulfat in der postoperativen Thromboem- bolie-Prophylaxe nachgewie- sen werden. Fibrezym® gibt es als Packung mit zehn Am- pullen (pro Ampulle 0,5 ml Natriumpentosanpolysulfat).
Da der Wirkstoff auch oral zu 40 bis 70 Prozent resorbiert wird, kann eine Prophylaxe ambulant weitergeführt wer- den. Dazu bietet bene-Arz- neimittel wie bisher Pento- sanpolysulfat SP 54 mit 25 mg Wirkstoff pro Dragee an. Als Fibrinolytikum zur Injektion gibt es weiterhin auch Pento- sanpolysulfat SP 54 mit 1,0 ml Wirkstoff pro Ampulle. pe
