Alemtuzumab (MabCam- path®) ist der erste humani- sierte monoklonale Antikör- per mit einer Zulassung für die Behandlung der chronisch lym- phatischen Leukämie (CLL).
Der Antikörper bindet selek- tiv an das CD52-Antigen, das auf jeder CLL-Zelle mit etwa 400 000 Molekülen vorkommt, und löst so die Lyse der Tu- morzellen aus. Die Zulas- sung gilt für die rezidivierte und refraktäre B-CLL. Aktu- elle Studien untersuchen die Tauglichkeit als Erstlinien- therapeutikum, andere The- rapieschemata, eine Kombi- nation mit Fludarabinphos- phat und auch die subkutane Anwendung von Alemtuzu- mab.
Die Standard-Behandlung mit Alemtuzumab sieht an aufeinander folgenden Tagen die Gabe von drei, zehn und 30 Milligramm vor, ge- folgt von dreimal wöchent- lich 30 Milligramm über eine Dauer von vier bis zwölf Wo- chen. In einer Phase-II-Stu- die am Centre Hospitalier Lyon-Sud ist untersucht wor- den, inwieweit ein Erhal- tungstherapieschema das Er- gebnis verbessern kann. Hier- zu wurden Patienten (n = 6) mit partieller Remission nach Standardanwendung weiter- hin mit Alemtuzumab behan- delt.
Responserate von 80 Prozent bei Erhaltungstherapie Die Häufigkeit der Gaben wurde hierbei gesenkt: Zu- nächst erfolgte sie vier Wo- chen lang ein- bis zweimal wöchentlich, danach nur noch viermal je Monat. Eine Ver- gleichsgruppe (n = 11) wurde lediglich nach dem Standard- schema (dreimal wöchentlich 30 mg) behandelt. Im Rah- men der Erhaltungstherapie wurde eine Responserate von
80 Prozent erzielt (Vergleichs- gruppe: 50 Prozent), die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit betrug 9,5 Monate (sechs Monate), der Median der Überlebenszeit lag bei mehr als 11,5 Monaten (5,6 Monate). Das neue Schema senkte außerdem die Häufig- keit der Zytopenien.
Eine Machbarkeitsstudie zur direkten Kombination von Fludarabinphosphat (Fluda- ra®) und Alemtuzumab ist an der Universität zu Köln durch- geführt worden. Hier ging es um eine Zweitlinientherapie bei 14 rezidivierten oder re- fraktären CLL-Patienten. Da- bei wurden den Patienten vier Zyklen mit jeweils 30 mg/m2/d Fludarabinphosphat und 30 Milligramm Alemtu- zumab an drei aufeinander folgenden Tagen alle vier Wochen verabreicht. Die Re- sponserate lag bei 86 Prozent.
Obwohl es sich um mehrfach vorbehandelte Patienten han- delte, wurde bei neun der 14 Patienten eine Komplettre- mission beobachtet.
Die Nebenwirkungen tra- ten vor allem bei der ersten Gabe von Alemtuzumab auf, erwiesen sich aber als mode- rat und handhabbar. Beson- derer Vorteil dieser Kombi- nation: Die Infusion findet nur an drei Tagen im Monat statt, während die Patienten beim Alemtuzumab-Standard dreimal in der Woche zur Be- handlung müssen. Zugleich kommt diese Kombinations- therapie gegenüber der bis- herigen Standardanwendung mit einem Viertel der An- tikörpermenge aus – „mit Vorteilen für die Verträg- lichkeit“, wie der Studien- leiter, Prof. Andreas Engert von der Universität zu Köln, betont.
Eine Phase-II-Studie hat eine CLL-Erstlinientherapie mit Fludarabinphosphat, ge-
folgt von einer konsolidie- renden Behandlung mit Alem- tuzumab, untersucht.Vier Mo- nate lang wurde monatlich an fünf aufeinander folgen- den Tagen Fludarabinphos- phat intravenös gegeben (25 mg/m2/d). Zwei Monate nach Abschluss dieser Chemothe- rapie wurden alle Patien- ten, deren Zustand stabil oder verbessert war, sechs Wochen lang dreimal wö- chentlich intravenös mit 30 Milligramm Alemtuzumab be- handelt. Um Infektionen vor- zubeugen, erhielten diese Pa- tienten zudem Trimethoprim- Sulfamethoxazol DS und Aci- clovir.
Studie untersucht subkutane Gabe des Antikörpers
Unter den 39 Patienten, die den vollen Behandlungszy- klus durchliefen, lag die Re- sponserate bei 92 Prozent, die vollständige Remission bei 36 Prozent. Bezogen auf die ge- samte Patientenzahl zu Be- ginn der Studie, lag die Rate der vollständigen Remission bei 25 Prozent, die gesamte Responserate bei 65 Prozent.
Zwölf Patienten mussten wäh- rend oder nach der Alemtu- zumab-Therapie gegen Infek- tionen (Grad 3 oder 4) behan- delt werden.
Ob Alemtuzumab im Rah- men der Konsolidierung auch subkutan verabreicht werden kann, untersuchte unter an- derem eine Studie am Ospe- dale Niguarda Ca’ Granda in Mailand. Hierzu wurden zwölf CLL-Patienten, bei denen mit Fludarabinphosphat ein par- tieller Response erzielt wor- den war, sechs Wochen lang dreimal wöchentlich bis zu zehn Milligramm Alemtuzu- mab subkutan injiziert. Zu- gleich wurden Aciclovir und Cotrimoxazol als Infektions- prophylaxe verabreicht. Am
Ende wiesen neun Patien- ten eine komplette Remis- sion auf. Nebenwirkungen be- schränkten sich auf fünf Fäl- le von Zytomegalie, die bei vier Patienten mit Gancyclo- vir erfolgreich behandelt wer- den konnte. Die Studie legt nahe, dass die subkutane Ga- be von Alemtuzumab gut wirksam ist und das Ausmaß an Nebenwirkungen begren- zen kann.
Speziell mit der hämatolo- gischen Erholung nach eben- falls subkutaner Gabe von Alemtuzumab hat sich eine Multicenterstudie an Klini- ken in Schweden und Groß- britannien befasst. Hier wa- ren 43 zuvor unbehandelte und 13 chemotherapie-refraktäre B-CLL-Patienten mit Alem- tuzumab zwölf bis 18 Wochen lang behandelt worden. Die Responserate in der unbe- handelten Gruppe lag bei 87 Prozent (komplette Remissi- on: 19 Prozent); in der Grup- pe der vorbehandelten re- fraktären Patienten bei 62 Prozent (komplette Remis- sion: 31 Prozent).
Die Aufzeichnung der hä- matologischen Parameter er- gab, dass Grad-III/IV-Neu- tropenien und -Thrombozy- topenien auftreten können, aber von kurzer Dauer und reversibel sind. Zuvor un- behandelte Patienten hatten etwa zwei Monate nach der ersten Behandlung wieder Normalwerte erreicht. Bei 86 Prozent der Patienten war keine Gabe von Wachstums- faktoren notwendig. Der Vor- teil der subkutanen Appli- kation wird in einer geringe- ren Rate an infusions-assozi- ierten Nebenwirkungen, wie Schüttelfrost oder Hypoto- nie, gesehen. In Deutschland prüft die CLL2H-Studie der deutschen CLL-Studiengrup- pe die subkutane Applika- tion von Alemtuzumab bei fludarabinphosphat-refraktä- ren CLL-Patienten. Weitere Informationen: www.dcllsg.
de. Dr. med. Karl Hübner
Beiträge im Rahmen der 44. Jahresta- gung der American Society of Hematolo- gy (ASH) in Philadelphia sowie Satelliten- symposium der MedacSchering Onkology V A R I A
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A1214 Deutsches ÄrzteblattJg. 100Heft 182. Mai 2003
Chronisch lymphatische Leukämie
Innovative Therapieschemata mit dem Antikörper Alemtuzumab
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