Archiv "Diagnostik und Therapie der minimalen hepatischen Enzephalopathie" (09.03.2012)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Diagnostik und Therapie der minimalen hepatischen Enzephalopathie

Tianzuo Zhan, Wolfgang Stremmel

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Die minimale hepatische Enzephalopathie (MHE) ist eine Unterform der hepatischen Enzephalopathie (HE) mit hoher Prävalenz (22–74 %) unter Patienten mit Leberfunktionsstörungen. Sie ist definiert als HE ohne offensichtliche neurologische Symptome, jedoch mit kognitiven Defiziten in psychometrischen Tests.

Methoden: Selektive, Schlüsselwort-basierte Literaturre- cherche in Medline und PubMed nach Original- und Über- sichtsartikeln auf Englisch und Deutsch aus den Jahren von 1970 bis 2011.

Ergebnisse: Die MHE beeinträchtigt trotz geringer Sympto- matik die Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit von betroffenen Patienten. Sie vermindert die Fahrtüchtigkeit und ist mit einer erhöhten Rate an Verkehrsunfällen assoziiert.

Zusätzlich treten bei diesen Patienten vermehrt Stürze und eine Progression zur episodischen HE auf. Die wichtigste pathophysiologische Ursache der MHE ist eine durch Hy- perammonämie verursachte Dysfunktion von Astrozyten.

Für die Diagnose gelten psychometrische Tests als Refe- renz. Daneben existieren ergänzende Verfahren wie neurophysiologische Testung und Bildgebung. Neuere randomisierte, kontrollierte Studien zeigen, dass eine Therapie mit Lactulose oder Rifaximin die Lebensqualität von Patienten mit MHE erhöht. Rifaximin verbessert außerdem die Fahr- tüchtigkeit der Betroffenen am Fahrsimulator. Eine Kombi- nation beider Medikamente schützt zudem vor dem Wie- derauftreten einer episodischen HE über einen Nach- beobachtungszeitraum von sechs Monaten. Daneben verbessern einige Nahrungsergänzungsmittel in kleineren Studien die kognitiven Defizite.

Schlussfolgerung: Gemäß aktueller Studienlage profitieren Patienten mit MHE und stattgehabter episodischer HE von einer medikamentösen Therapie.

►Zitierweise

Zhan T, Stremmel W: The diagnosis and treatment of minimal hepatic encephalopathy. Dtsch Arztebl Int 2012;

109(10): 180–7. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0180

D

ie hepatische Enzephalopathie (HE) ist eine potenziell reversible, metabolisch bedingte Funktionsstörung des Zentralnervensystems, die im Rahmen von akuten oder chronischen Lebererkran- kungen auftritt. Sie umfasst ein breites Spektrum neurologischer Symptome unterschiedlicher Ausprä- gung und wird basierend auf ihrer Klinik (Tabelle 1) oder ihrer Ätiologie (Grafik 1) eingeteilt. Die minimale, früher auch subklinisch oder latent genannte, hepatische Enzephalopathie (MHE) bildet den An- fang dieses Spektrums. Sie ist definiert als HE ohne Symptome in der klinisch-neurologischen Untersu- chung, jedoch mit Defiziten in kognitiven Teilberei- chen, die nur durch neuropsychometrische Tests er- fasst werden (1). Beeinträchtigt sind dabei die Berei- che Aufmerksamkeit, visuell-räumliche Wahrneh- mung, Geschwindigkeit der Informationsverarbei- tung, insbesondere im psychomotorischen Bereich, Feinmotorik und Kurzzeitgedächtnis (2). Die MHE hat eine hohe Prävalenz unter Patienten mit Leber- zirrhose (22–74 %) (e1) und tritt darüber hinaus auch bei Lebererkrankungen ohne Zirrhose wie Pfortader- thrombosen (e2) oder portosystemischen Shunts (e3) auf. Die tatsächliche Zahl der Patienten mit MHE ist jedoch unbekannt, weil erstens die verwendeten Di- agnosekriterien weltweit nicht komplett einheitlich sind und zweitens die MHE wegen fehlender offen- sichtlicher Symptome oft nicht diagnostiziert wird (e4). Zahlreiche Studien zeigen jedoch, dass trotz der geringen neurologischen Symptomatik die Lebens- qualität und die Arbeitsfähigkeit von betroffenen Pa- tienten deutlich beeinträchtigt werden (3, 4). Zudem hatten Patienten mit Leberzirrhose und MHE in zwei retrospektiven Studien signifikant mehr Autounfälle als solche ohne MHE (6, e5). Ursächlich dafür sind häufigere Fahrfehler (Geschwindigkeitsüberschrei- tungen, falsches Abbiegen) wie eine Studie mittels Fahrsimulator zeigen konnte (e6), eine höhere Ten- denz zur Ermüdung am Steuer (e7) und eine subjek- tive Überschätzung der eigenen Fahrtüchtigkeit durch Patienten mit MHE (e8). Weitere Veröffentli- chungen zeigen, dass die Betroffen häufiger stürzen (5) und öfter eine episodische HE entwickeln (7, e9).

Einige Studien sehen die MHE sogar als unabhängi- gen Prädiktor für das Überleben von Patienten mit Leberzirrhose (8, e10). Gleichzeitig verdeutlichen aktuelle randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs), dass eine Therapie der MHE zu einer Verbesserung

Abteilung für Gastroenterologie, Universitätsklinikum Heidelberg:

Prof. Dr. med. Stremmel

2. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim, Ruprecht-Karls-Univer- sität Heidelberg: Dr. med. Zhan

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der kognitiven Fähigkeiten (9, 10) und der Fahrtüch- tigkeit (11) führt. Im Rahmen dieses Übersichts - artikels sollen die Pathogenese, die Diagnostik und therapeutische Möglichkeiten der MHE vorgestellt werden.

Methodik

Es wurden in PubMed und Medline Original- und Übersichtsartikel mit einer Kombination der Suchbe- griffe „minimal hepatic encephalopathy“ plus „ammonia“, „lactulose“, „psychometry“ oder „rifaximin“ ge- sucht. Ausgewertet wurden Publikationen auf Englisch und Deutsch aus den Jahren von 1970 bis 2011. Dane- ben wurden die Referenzlisten der Artikel nach weiteren Publikationen durchsucht.

Pathogenese Ammoniak

Ammoniak ist von zentraler Bedeutung für die Patho- genese der HE. Unter physiologischen Umständen wird Ammoniak primär durch Harnstoffsynthese in der Leber entgiftet. Bei Leberfunktionsstörungen oder portosystemischen Shunts ist diese Funktion kompro- mittiert. Dadurch gewinnt die extrahepatische Meta- bolisierung durch Gehirn und Muskulatur an Bedeu- tung (e11). Eine Akkumulation von Ammoniak im Ge- hirn von Patienten mit MHE wurde mittels Positronen- Emissions-Tomographie (PET) direkt gezeigt (12).

Astrozyten sind die einzigen Zellen im Gehirn, die Ammoniak durch Glutaminbildung fixieren können (e11). Der intrazelluläre Glutaminspiegel der Astrozy- ten steigt mit der Ammoniakkonzentration im Blut und bewirkt durch die osmotische Wirkung ein Anschwel- len der Zellen. Dies führt in der Summe zu der Ausbil- dung eines geringgradigen Hirnödems, was mit einer Verschlechterung in psychometrischen Tests einhergeht (e12). Der enge Zusammenhang zwischen Hirn- ödem und Leberfunktionsstörung zeigt sich auch dadurch, dass das Hirnödem und die kognitiven Beein- trächtigungen durch eine Lebertransplantation reversi- bel sind (e12).

Weitere Faktoren

Ein Ungleichgewicht der Darmflora mit fäkaler Überwucherung durch Urease bildende Bakterien wurde bei Patienten mit MHE beobachtet und eine therapeutische Intervention führte sowohl zu einer Verbesserung des Ungleichgewichts als auch der psychometrischen Testergebnisse (14). Des Weiteren wurden bilaterale Mangan-Ablagerungen im Globus pallidum bei Patienten mit HE gefunden (e13). So- wohl Mangan als auch Ammoniak sollen die Expres- sion von Benzodiazepin-Rezeptoren vom peripheren Typ im Gehirn erhöhen (e14). Diese Rezeptoren re- gulieren die Produktion von Neurosteroiden und ihre Dichte im Gehirn ist bei Patienten mit MHE erhöht (e15). Durch die verstärkte Synthese von Neuroste- roiden, die als positive Regulatoren von GABA- A-Rezeptoren wirken, wird der GABA-erge Tonus im Gehirn verstärkt.

Diagnostik

Eine Umfrage der „American Society for the Study of Liver Diseases“ ergab, dass die Mehrheit der Ärzte die MHE als klinisch relevantes Problem betrachtet, wäh- rend nur die Hälfte der Befragten tatsächlich eine entsprechende Diagnostik durchführt (e4). Die häufig verwendeten West Haven-Kriterien zur klinischen Stratifi- zierung der HE (Tabelle 1) setzen eine manifeste neurologische Symptomatik voraus und eignen sich daher nur eingeschränkt für die MHE. Zwar besteht ein internatio- naler Konsens, dass psychometrische Tests den Gold- standard in der Diagnostik der MHE darstellen (1). Al- lerdings gibt es keine Einigkeit darüber, welche Kombi- nation von Einzeltests durchgeführt werden soll und ab welchem Grenzwert die MHE zuverlässig diagnostiziert wird. Dieses zentrale Problem spiegelt sich auch in den teils stark schwankenden Angaben über die Prävalenz der Erkrankung wider, die je nach Auswahl der Einzel- tests und des definierten Grenzwerts zwischen 22–74 % liegen soll (e1). Ein allgemeines Vorgehen zur Diagnose und Therapie der MHE basierend auf Ferenci et al. (1) ist in Grafik 2 dargestellt. Zunächst sollten offensichtliche neurologische Symptome und kognitive Beeinträch- tigungen ausgeschlossen werden. Hierfür hat sich neben der neurologischen Untersuchung vor allem der Mini- Mental-Status-Test (MMST) bewährt. Der MMST ist ein verbreiteter Screening-Test zur Diagnostik von De- menz und untersucht die wichtigsten kognitiven Grund- eigenschaften (e16) (Tabelle 2). Sind sowohl die klinische Untersuchung als auch der MMST unauffällig, so sollte als nächstes eine Quanti fizierung latenter kognitiver Defizite durch psychometrische Tests erfolgen. Er- gänzend existieren neuro physiologische Tests und bildgebende Verfahren, die vor allem im Rahmen von wis- senschaftlichen Untersuchungen Anwendung finden.

TABELLE 1

Semiquantitative Stadieneinteilung des mentalen Status bei hepatischer Enzephalopathie nach den West Haven Kriterien (modifiziert nach Conn et al. [e32]).

Stadium 0 entspricht dabei der MHE.

MHE, minimale hepatische Enzephalopathie Stadium 0

= MHE Stadium 1

Stadium 2

Stadium 3

Stadium 4

Bewusstseinslage normal

leichtgradige mentale Verlangsamung

verstärkte Müdigkeit, Apathie oder Lethargie Somnolenz

Koma

Neuropsychiatri- sche Symptome Störungen nur durch psychometrische Tests zu erfassen Eu-/Dysphorie, Reiz- barkeit und Angst, reduzierte Aufmerk- samkeit

leichte Persönlich- keitsstörung, minimale Desorientiertheit bzgl. Ort und Zeit Aggressivität, ausge- prägte Desorientiert- heit bzgl. Ort und Zeit –

Neurologische Symptome keine

gestörte Feinmotorik (beeinträchtigtes Schreibvermögen, Fingertremor) Flapping-Tremor, Ataxie, verwaschene Sprache

Rigor, Krämpfe, Asterixis Hirndruckzeichen

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Ammoniakspiegel

Der venöse Ammoniakspiegel korreliert bei episodischer HE mit der Schwere der neurologischen Beeinträchti- gung (15) und kann zur Differenzialdiagnostik ange- wandt werden. Für die Diagnostik der MHE spielt der Ammoniakspiegel eine untergeordnete Rolle, weil keine Korrelation zu dem Grad der neurologischen Dysfunkti- on besteht (13). Daneben setzt die korrekte Bestimmung des Ammoniakspiegels eine Blutentnahme an nicht ge- stauten Venen sowie eine Laboranalyse innerhalb von 20 Minuten voraus, was im klinischen Alltag, insbesondere in der Praxis, selten möglich ist (15). Außerdem wird der Ammoniakspiegel auch von Faktoren wie Nierenfunkti- on, Nikotinkonsum oder Muskelmasse beeinflusst.

Psychometrische Tests

Der psychometrische HE-Score (PHES) besteht aus einer Reihe von psychometrischen Einzeltests und wurde spezifisch für die Diagnose der MHE konzipiert (2). Er umfasst den Zahlenverbindungstest A und B („number connection test“, NCT), den Liniennachfahr-Test und den Zahlensymbol-Test und dauert insgesamt 20–25 Mi- nuten (Tabelle 3). Die Mehrheit der Studien zur MHE verwendet den PHES oder eine ausgewählte Kombinati- on der Einzeltests. Wesentlicher Vorteil des Tests ist, dass es für einige Länder einschließlich Deutschland Vergleichsdaten aus der Normalbevölkerung gibt. Nach- teile des Tests sind das Auftreten von Lerneffekten, was die Wiederholbarkeit einschränkt, sowie der starke Fo- kus auf feinmotorische Fähigkeiten. Darüber hinaus gibt es Differenzen darüber, wo die Grenze zwischen noch normalem und pathologischem Zustand zu ziehen ist.

Neurophysiologische Testverfahren

Um die Objektivierbarkeit und Reproduzierbarkeit zu er- höhen, wurden verschiedene neurophysiologische Tests entwickelt. Die Bestimmung der kritischen Flimmerfre- quenz basiert auf der Annahme, dass die Gliazellen der Retina den gleichen Funktionsstörungen unterliegen wie die Astrozyten im Gehirn. Dem Patienten wird ein Licht- impuls mit einer initialen Frequenz von 60 Hz präsen- tiert, den er als Dauerlicht wahrnimmt. Anschließend wird die Frequenz schrittweise um 0,1 Hz verringert, bis der Patient das Licht erstmalig als Flimmerlicht erkennt.

Diese Frequenz ist die kritische Flimmerfrequenz. Sie korreliert positiv mit psychometrischen Testergebnissen und wird nicht durch Geschlecht und Bildung, jedoch möglicherweise durch das Alter beeinflusst (16, e17).

Ein weiteres neurophysiologisches Verfahren ist das Elektroenzephalogramm (EEG). So sollen Veränderun- gen im Spektral-EEG und in der Ableitung visuell evo- zierter Spätpotenziale (P300-Welle) eine höhere Sensiti- vität besitzen als psychometrische Tests und prognos- tisch relevant sein für die Progression zur episodischen HE (e18, e19). Obwohl neurophysiologische Verfahren wesentliche Vorteile aufweisen, wird ihr Einsatz durch den hohen Aufwand in der Beschaffung der technischen Ausstattung oder in der Analyse der Ergebnisse limitiert.

Deshalb sind sie bisher primär im Rahmen von wissen- schaftlichen Studien bedeutsam.

Bildgebende Verfahren

Verschiedene Magnetresonanzverfahren zeigen patholo- gische Veränderungen bei Patienten mit MHE. Im T1-gewichteten MRT findet sich ein hyperintenses Sig- nal in den Basalganglien (Globus pallidum und Substan- tia nigra), welches auf Manganablagerungen zurückge- führt wird (e20). Zwar besteht keine quantitative Korre- lation zum Grad der HE, jedoch verschwinden die Sig- nale nach einer Lebertransplantation (e20). Mittels Magnetresonanzspektroskopie lassen sich außerdem Veränderungen im Verhältnis von Myoinositol zu Krea- tin bei Patienten mit MHE beobachten (e21). Es wird angenommen, dass das osmotisch wirksame Myoinosi- tol aus der Zelle ausgeschieden wird, um das durch Glu- tamin verursachte Anschwellen zu kompensieren. In der Magnetisation-Transfer-Messung lassen sich geringgra- dige Hirnödeme bei Patienten mit MHE nachweisen (e22). Weiterhin können mittels Single-Photon-Emissi- onstomographie (SPECT)- und PET-Änderungen des Blutflusses festgestellt werden, die mit psychometrischen Testergebnissen korrelieren (17, e23).

Therapie

Im Gegensatz zur episodischen HE gibt es für die Behand- lung der MHE bisher nur wenige RCTs mit kleinen Fall- zahlen (Tabelle 4). Dabei ist die Wirkung von Lactulose und Rifaximin am besten untersucht. Der positive Effekt einer Therapie auf die kognitiven Fähigkeiten, Lebens- qualität (9, 10) und Fahrtüchtigkeit (11) konnte bisher in RCTs gezeigt werden, während der Einfluss auf die Ar- beitsfähigkeit oder das Sturzrisiko offen bleiben. Die Dau- er der Therapie und die Wahl der Medikamente sind eben- Enzephalopathie bei akutem Leberversagen

Typ A

Enzephalopathie bei Leberzirrhose

persistierende HE

= dauerhaft bestehende Bewusstseinsstörung

mit kognitiven Einschränkungen

weitere Unterteilung in:

• mild

• schwer

• behandlungsab- hängig

= keine offensichtlichen

neurologischen Symptome, jedoch

kognitive Defizite in neuropsychome-

trischen Tests minimale HE Typ C

Enzephalopathie bei portosystemischem Bypass ohne Lebererkrankungen

Typ B

episodische HE

= Wechsel von Phasen

mit Bewusstseins- störung und kognitiven Einschrän-

kungen und Inter- vallen ohne neurolo-

gische Symptome weitere Unterteilung

in:

• mit präzipitierenden Faktoren

• spontan

• rekurrent GRAFIK 1

Nomenklatur der hepatischen Enzephalopathie (HE) (1).

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falls nicht ausreichend geklärt. Die meisten Therapiean- sätze leiten sich aus Erfahrungen mit der episodischen HE ab. Da eine Verschlechterung der kognitiven Funktion bei Patienten mit Leberzirrhose vorwiegend durch präzipitie- rende Faktoren hervorgerufen wird (e24), ist auch bei der MHE eine konsequente Vermeidung dieser Faktoren (Kasten) vorrangig.

Nicht-resorbierbare Disaccharide

Die Studienlage für die nicht-resorbierbaren Disaccharide Lactulose und Lactilol ist insgesamt am umfassendsten, weil beide Substanzen bereits lange klinische Anwendung finden. Folglich gilt Lactulose als Erstlinientherapie für die HE (18). Neben der laxativen Wirkung reduzieren nicht-resorbierbare Disaccharide die Synthese und Auf- nahme von Ammoniak, indem sie den pH-Wert im Kolon senken und auch die Glutaminaufnahme aus dem Darm reduzieren (e25). Es wurde in mehreren Studien gezeigt, dass eine Therapie mit Lactulose das Abschneiden in psychometrischen Tests von Patienten mit MHE signifikant verbessert, was mit einer Steigerung der Lebensqualität einhergeht (9, 19, 20). Auch ist Lactulose in der Präventi- on einer episodischen HE der Placebo-Behandlung über- legen (Wiederauftreten bei 19,6 % der Patienten in der Lactulose-Gruppe versus 46,8 % in der Placebo-Gruppe, P = 0,001; Follow-up-Dauer 14 Monate) (21). Die übliche orale Dosis beträgt 15–30 mL zweimal täglich, um mehr- maligen weichen Stuhlgang pro Tag zu erzielen. Eine The- rapie sollte dabei mindestens 3–6 Monate dauern. Die Ne- benwirkungen der Therapie bestehen aus Geschmacksver- änderungen und Blähungen. Bei Überdosierungen können durch Diarrhöen schwere Dehydratationen und Hypona- triämien auftreten, die zu einer Verschlechterung der HE führen (e26).

Antibiotika

Eine antibiotische Therapie soll die Ammoniakproduktion im Darm reduzieren. Neomycin wurde als erstes Antibio- tikum bei der Therapie der HE verwendet und soll dabei genauso wirksam sein wie Lactulose (e27). Trotz ihrer geringen Resorption hat die Anwendung von Makroliden wegen ihrer ausgeprägten Oto- und Nephrotoxizität in den letzten Jahren abgenommen, zumal diese Nebenwirkun- gen besonders für Patienten mit verminderter Leberfunkti- on gravierend sind. Eine zunehmend häufiger eingesetzte Alternative stellt Rifaximin dar. Rifaximin ist ein orales Antibiotikum, das nur minimal im Darm resorbiert wird und deswegen ein sehr geringes Nebenwirkungsprofil be- sitzt. Obwohl es seit 1987 insbesondere zur Behandlung von Enteritiden eingesetzt wird, wurde bisher keine kli-

normaler neurologischer Status, MMSE > 25 Punkte wenn beides zutreffend

deutliche Abweichung in psychometrischen Tests Identifizierung von Patienten, die mit einer diagnostischen

Wahrscheinlichkeit an einer MHE leiden:

tienten mit Leberzirrhose aufgrund von

zum Beispiel Alkohol, Hepatitis C/B, Stoffwechselerkrankungen tienten ohne Leberzirrhose mit

zum Beispiel portosystemischen Shunts, Pfortaderthrombosen tienten mit stattgehabter episodischer HE in der Vorgeschichte

!"#t$tigung der Kognit&#"$$'$&$(

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Ausschluss einer offensichtlichen neurologischen Beeinträchti- gung durch klinische Untersuchung und Mini-Mental-Status-Test:

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neurologische Untersuchung, zum Beispiel Dysarthrie, Ataxie, Flapping(Tremor, Desorientierung etc.

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Min(J(s(Test (MMST)

Quantifizierung und Dokumentation kognitiver Beeinträchtigungen:

Rfizierung durch psychometrische Tests wie zum Beispiel PHES und Dokumentation der Ergebnisse zur Verlaufskontrolle

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episodische HE in der Vorgeschichte?

Diagnose: minimale HE

nein

erneute Evaluation mit psychometrischen Tests nach 6 Monaten * J?@

""tierender Faktoren (siehe Kasten) Z[#" !"$#tigung, ausreichend Schlaf)

Lactulose

zum Beispiel 15–30 mL Lactulose

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pro Tag hat

Lactulose + Rifaximin

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Dauer der Therapie 3 – 6 Monate GRAFIK 2

Vorschlag für diagnostisches und therapeutisches Vorgehen bei MHE.

MHE, minimale hepatische Enzephalopathie, PHES, psychometrischer hepatischer Enzephalopathie-Score

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nisch signifikante Resistenzbildung beobachtet. Rifaximin ist seit 2010 in den USA zur Therapie der HE zugelassen und eine Zulassung in Deutschland ist für 2012 geplant.

Die Einnahme von Rifaximin verbessert die psychometrischen Testergebnisse, die Lebensqualität und die Fahr- tüchtigkeit von Patienten mit MHE (10, 11). Die genauen Änderungen der Effektgrößen sind in Tabelle 4 dargestellt.

Bass et al. konnten in einer großen RCT zeigen, dass die Langzeittherapie mit Rifaximin plus Lactulose bei Patien- ten mit stattgehabter HE besser vor einer erneuten episodischen HE schützt als die Placebo-Behandlung (Hazardrate mit Rifaximin: 0,42; 95-%-Konfidenzintervall 0,28 bis 0,64; P < 0,001) (22).

Ernährungstherapie/Nahrungsergänzungsmittel

Die Frage, ob eine Proteinzufuhr oder -restriktion sinn- voll ist, wird kontrovers diskutiert, da unter physiologischen Bedingungen Aminosäuren fast vollständig im Ileum resorbiert werden und folglich nur wenig zur Am- moniakbildung im Kolon beitragen können. Es wird trotzdem postuliert, dass eine übermäßige Proteinzufuhr durch physiologische Malabsorption die Gefahr eines Ammoniakanstiegs im Blut provoziert. Andererseits vermindert eine Reduktion der Proteinzufuhr die Körpermus- kelmasse und somit die Fähigkeit zur extrahepatischen Absorption des Ammoniaks. Die Europäische Gesell- schaft für enterale und parenterale Ernährung empfiehlt aktuell rein empirisch eine Proteinzufuhr von 1–1,2 g/kg Körpergewicht für Patienten mit HE, wobei pflanzliche Eiweiße gegenüber tierischen bevorzugt werden sollen (23). Die orale Einnahme von verzweigtkettigen Amino- säuren konnte in einer RCT die psychometrischen Tester- gebnisse bei Patienten mit HE verbessern (e28). Des Weiteren gibt es Hinweise darauf, dass L-Ornithin- Aspartat, ein Substrat des Harnstoffzyklus, nach oraler TABELLE 2

Mini-Mental-Status-Test nach Folstein (e16, e33).

In den meisten Studien wurde eine episodische HE oder eine schwere kognitive Beeinträchtigung ab einem Punktwert über 25 ausgeschlossen (10, 11).

Punktzahl 5 5

3

5

3

1 1 1 3

1

Auswertung

Parameter Orientierung

welches Jahr, Jahreszeit, Monat, Datum und Wochentag von heute?

wo sind wir (Land, Bundesland, Stadt/Ort, Praxis/Klinik, Stockwerk)?

je korrekte Antwort ein Punkt Merkfähigkeit

nachsprechen von drei Wörtern (Bsp. Zitrone, Schlüssel, Ball);

wiederholen, bis der Patient die Wörter gelernt hat

Aufmerksamkeit und Rechnen von 100 jeweils 7 subtrahieren (93, 86, 79, 72, 65);

jede richtige Antwort: ein Punkt, nach fünf Antworten aufhören;

andere Möglichkeit: ein Wort mit fünf Buchstaben rückwärts

buchstabieren lassen (z. B. Wiese) Erinnerungsfähigkeit

Frage nach den oben nachgesprochenen Wörtern pro Wort: ein Punkt

Sprachvermögen und Verständnis benennen:

was ist das? (Bsp. Bleistift zeigen) was ist das? (Bsp. Uhr zeigen) nachsprechen: „Bitte kein Wenn und Aber.“

Ausführen eines dreiteiligen Befehls z. B. „Nehmen Sie das Blatt in die rechte Hand, falten Sie es in der Mitte und legen Sie es auf den Boden.“ (jeder Teil ein Punkt) Lesen und Ausführen

(auf separates Blatt vorbereiten)

„Schließen Sie Ihre Augen“ (für beides zusammen ein Punkt)

Schreiben

einen Satz eigener Wahl schreiben lassen, der Subjekt und Prädikat enthält und einen Sinn ergibt

(nicht diktieren/der Satz muss spontan geschrieben werden/bei der Bewertung spielen Schreibfehler keine Rolle) Kopieren

folgende Figur nachzeichnen lassen:

ein Punkt, wenn alle Seiten und Winkel richtig sind und die Überschneidungen ein Viereck bilden

< 25 Punkte = krankheitsverdächtige Beein- trächtigung

< 20 Punkte = leichte bis mittlere Demenz

< 10 Punkte = schwere Demenz

TABELLE 3

Empfohlene psychometrische Tests zur Diagnose der minimalen hepatischen Enzephalopathie. Je niedriger der Gesamtscore, desto besser sind die kognitiven Leistungen (nach Ferenci et. al [1])

Einzeltest

Zahlenverbindungstest A (NCT-A)

Zahlenverbindungstest B (NCT-B)

Liniennachfahrtest Zahlensymboltest

Mosaiktest

Beschreibung

Willkürlich angeordnete Zahlen sollen so schnell wie möglich nach ihrer Reihenfolge miteinander verbunden werden.

Willkürlich angeordnete Zahlen und Buchstaben sollen so schnell wie möglich in alternierender Reihenfolge („1-A-2-B-..“) miteinander verbunden werden.

Eine vorgegebene Linie soll so schnell wie möglich nachgezogen werden.

Der Patient erhält ein Schema, auf dem jeder Zahl von 1 bis 9 ein Zeichen zugeordnet ist. Anschließend soll er innerhalb einer vorgegebenen Zeit in einer Zahlenreihe unter jeder Zahl das entsprechende Symbol malen.

Würfel mit verschiedenen Mustern auf jeder Seite sollen innerhalb einer vorgegebenen Zeit so angeordnet werden, dass die Oberseiten der Würfel ein vorgegebe- nes Muster wiedergeben.

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TABELLE 4

Aktuelle Studienlage zur Therapie der MHE

RCT: randomisierte, kontrollierte Studie;

SIP: Sickness Impact Profile (Fragebogen zur Einschätzung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität; je niedriger der Wert, desto besser die Lebensqualität);

SF-36: short form 36 (Instrument zur Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität); MHE: minimale hepatische Enzephalopathie;

MELD: model for end-stage liver disease; KI: Konfidenzintervall Studie

Watanabe et al.

1997 (20) Dhiman et al.

2000 (19)

Prasad et al.

2007 (9)

Bajaj et al.

2011 (11)

Sidhu et al.

2011 (10)

Malaguarnera et al. 2008 (24)

Liu et al.

2004 (14)

Bajaj et al.

2008 (25) n 36 26

61

42

94

115

55

35

Studien- design RCT RCT

RCT

Therapie

Lactulose (n = 22) vs. keine Therapie (n = 14) Lactulose (n = 14) vs. keine Therapie (n = 12)

Lactulose (n = 31) vs. keine Therapie (n = 30)

Rifaximin (n = 21) vs. Placebo (n = 21)

Rifaximin (n = 49) vs. Placebo (n = 45)

L-Acetyl-Carnitin (n = 60) vs.

Placebo (n = 55)

Fermentierbare Ballaststoffe (n = 20) vs. Probioti- kakombination (Nicht-Urease produzierende Bakterien und fermentierbare Ballaststoffe) (n = 20) vs.

Placebo (n = 15) Probiotischer Joghurt (n = 17) vs.

keine Behandlung (n = 8)

Therapiedauer 8 Wochen 3 Monate

3 Monate

8 Wochen

10 Wochen

30 Tage

60 Tage

Diagnostische Tests und Outcome-Tests psychometrische Tests

psychometrische Tests

psychometrische Tests, Bestimmung der Lebensqualität mit SIP-Score

psychometrische Tests, Bestimmung der Lebensqualität mit SIP-Score, Messung der Fahr- tüchtigkeit am Si- mulator, Blutammo- niakspiegel, Ent- zündungsparame- ter, MELD-Score

psychometrische Tests, Bestimmung der Lebensqualität mit SIP-Score

psychometrische Tests, EEG, Laborparameter (Ammoniak, Trans- aminasen) psychometrische Tests, quantitative bakterielle Analyse des Stuhls, pH- Wert des Stuhls, Ammoniak- und Endotoxinspiegel im Blut

psychometrische Tests, Bestimmung der Lebensqualität mit SF-36

Ergebnisse

– signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests, bei 50 % der Patienten Aufhebung der MHE in der Lactulose-Gruppe vs.

15 % in der unbehandelten Gruppe

– signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests Gesamtscore Lactulose-Gruppe:

2,9 ± 0,9; 8 ± 1,2 (P = 0,004)

Gesamtscore unbehandelte Kontrollgruppe:

3,7 ± 1,5; 3,5 ± 1,3 (P = nicht signifikant) – bei 57 % der Patienten Aufhebung der MHE in der

Lactulose-Gruppe vs. 0 % in der unbehandelten Gruppe – signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests

(P = 0,001):

Gesamtscore Lactulose-Gruppe:

2,74 (95-%-KI 2,40–3,08); 0,75 (95-%-KI 0,36–1,16) Gesamtscore unbehandelte Kontrollgruppe:

2,47 (95-%-KI 2,19–2,74); 2,55 (95-%-KI 2,16–2,94) – signifikante Verbesserung der Lebensqualität (P = 0,002):

SIP-Score Lactulose-Gruppe:

10,39 (95-%-KI 9,36–11,43); 3,77 (95-%-KI 2,52–5,02) SIP-Score unbehandelte Kontrollgruppe:

10,36 (95-%-KI 8,98–11,73) 10,39 (95-%-KI 8,36–12,42) – signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests:

Rifaximin-Gruppe 91 % vs. Placebo-Gruppe 61 % (P = 0,01) – signifikante Verbesserung der Lebensqualität in der

psychosozialen Dimension (SIP-Score):

Rifaximin-Gruppe: 13 ± 3; 8 ± 2 (P = 0,04) Placebo-Gruppe: 13 ± 4; 11 ± 3 (P = 0,45) – verbesserte Fahrtüchtigkeit in der Rifaximin-Gruppe

(keine Verbesserung in der Placebo-Gruppe):

Reduktion der Gesamtzahl von Fahrfehlern (P = 0,0001), von Geschwindigkeitsüberschreitungen (P = 0,006) und von falschem Abbiegen (P = 0,03)

– keine Unterschiede im Blutammoniakspiegel und MELD-Score+

– erhöhtes Interleukin-10 in der Rifaximin-Gruppe (P = 0,01) – signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests, bei

75,5 % der Patient Aufhebung der MHE in der Rifaximin-Gruppe vs. 20 % in der unbehandelten Gruppe (P < 0,0001)

– signifikante Verbesserung der Lebensqualität (P = 0,0001) SIP-Score Rifaximin-Gruppe:

11,67 (95-%-KI 10,31–13,03); 6,45 (95-%-KI 5,59–7,30) SIP-Score Placebo-Gruppe:

9,86 (95-%-KI 8,66–11,06); 8,51 (95-%-KI 7,35–9,67) – signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests – signifikante Senkung des Ammoniakspiegels – keine Änderungen im EEG

– die Probiotikakombinationstherapie erhöht den Gehalt an nicht- Urease bildenden Lactobacillus-Spezien und senkt den Ammo- niak- und Endotoxinspiegel im Blut

– bei 50 % der Patienten Aufhebung der MHE in der Probiotika- kombinations- und Ballaststoff-Gruppe vs. 13 % der Patienten in der Placebo-Gruppe (P = 0,03)

– Verbesserung in der Child-Pugh-Klassifikation in der Probiotika- kombinations-Gruppe (P = 0,04)

– signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests, bei 71 % der Patienten Aufhebung der MHE in der Joghurt- Gruppe vs. 0 % in der unbehandelten Gruppe (P = 0,003) – 25 % der Patienten entwickelten eine episodische HE in der un-

behandelten Gruppe vs. 0 % in der Joghurt-Gruppe – kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen im SF-36

(7)

Einnahme zu einer Verbesserung der kognitiven Fähig- keiten von Patienten mit unterschiedlichen Ausprägun- gen der HE führt (e29). Ein weiterer potenzieller Kandi- dat zur Therapie der MHE ist L-Acetyl-Carnitin. Zwei aktuelle RCTs zeigen eine Verbesserung der kognitiven Funktion sowie eine Reduktion des Ammoniakspiegels (24, e30). Ein Zinkmangel ist häufig bei Leberzirrhoti- kern zu finden und beeinträchtigt die Ammoniakentgif- tung (e31). Obwohl der Effekt einer Zink-Supplementati- on auf die HE nicht eindeutig ist, sollen Patienten mit manifestem Zinkmangel eine Substitution erhalten (18).

Probiotika wie Joghurts können die bakterielle Mikroflo- ra zugunsten einer geringeren Ammoniakproduktion be- einflussen. In zwei RCTs haben Probiotika eine signifikante Verbesserung der MHE herbeigeführt (14, 25). Die Wirkung einer Kombination der aufgeführten Präparate wurde bisher nicht hinreichend untersucht.

Fazit

Die Grenze zwischen normalem, beziehungsweise akzep- tablem Befinden und pathologischem, das heißt gesund- heitsgefährdendem Zustand ist bei der MHE fließend. Die Problematik liegt darin begründet, dass eine MHE zum Beispiel durch unzureichendes Reaktionsvermögen im Straßenverkehr auch andere Menschen gefährden kann.

Leider ist dies nicht leicht messbar. Im Spektrum der hete- rogenen Bevölkerung und angesichts des physiologisch wechselnden Aufmerksamkeitszustandes sind Patienten mit MHE oft nicht identifizierbar. Deshalb stellt sich dem Arzt die Frage, ob bei Patienten mit eingeschränkter Le- berfunktion, beispielsweise durch eine Leberzirrhose und MHE, eine spezifische Behandlung erforderlich ist. Wenn noch nie eine episodische HE vorgekommen ist, halten wir die Aufklärung des Patienten über potenzielle Gefah- ren der MHE für vordringlich. Eine Änderung des Le- bensstils mit ausgewogener (nicht zu eiweißreicher) Er- nährung, Sport, genügend Schlaf sowie Verzicht auf Schlafmittel und Alkohol sind wohl das angemessenste Vorgehen. Wenn einmal eine episodische HE dokumen- tiert wurde, sollten neben der oben genannten Maßnah- men prophylaktisch spezifische medikamentöse Therapie- verfahren eingesetzt werden, die die Fachgesellschaften auch bei der episodischen HE empfehlen. Dabei ist eine Monotherapie mit Lactulose oder eine Kombination von Lactulose mit Rifaximin je nach individuellem Gefähr- dungspotenzial zu wählen. Die Compliance des Patienten sollte dabei unbedingt gewährleistet sein, zum Beispiel durch Einbeziehung der Angehörigen.

KERNAUSSAGEN

●

Die minimale hepatische Enzephalopathie (MHE) ist eine Unterform der hepatischen Enzephalopathie ohne offensichtliche neurologische Symptome, jedoch mit kognitiven Defiziten in psychometrischen Tests. Patienten mit Leberfunktionsstörun- gen und MHE haben häufiger Verkehrsunfälle als solche ohne MHE. Ursache dafür sind vermehrte Fahrfehler, eine schnel- lere geistige Ermüdung am Steuer und eine Überschätzung der eigenen Fahrtüchtigkeit.

●

Die MHE reduziert die Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit von betroffenen Patienten. Patienten mit MHE stürzen häufiger und entwickeln öfter eine episodische HE. Darüber hinaus ist die MHE ein negativer Prädiktor für das Überleben von Pa- tienten mit Leberzirrhose.

●

Die MHE wird primär mit psychometrischen Tests diagnostiziert, wobei eine Bestätigung der Diagnose durch zusätzliche neurophysiologische Tests oder bildgebende Verfahren möglich ist.

●

In aktuellen randomisierten, kontrollierten Studien verbessern Lactulose und Rifaximin die Lebensqualität von Patienten mit MHE; zusätzlich wirkt sich Rifaximin positiv auf die Fahrtüchtigkeit aus. Die Langzeittherapie mit Lactulose und Rifaximin plus Lactulose reduziert signifikant das erneute Auftreten einer episodischen HE bei Patienten mit stattgehabter HE.

●

Nach aktueller Studienlage sind als primäre Behandlung der MHE die konsequente Vermeidung von Risikofaktoren und eine gesunde Lebensstilführung am ehesten empfehlenswert. Bei Patienten mit MHE und stattgehabter episodischer HE in der Vorgeschichte ist eine medikamentöse Therapie mit Lactulose oder einer Kombination von Rifaximin und Lactulose zu empfehlen.

KASTEN

Präzipitierende Faktoren für die Entwicklung einer MHE und episodischen HE

●

gastrointestinale Blutungen

●

Eiweißexzesse

●

Hyperkaliämie/Hyponatriämie

●

Obstipation

●

Sedativa und Tranquilizer

●

Elektrolytentgleisungen

●

Infektionen

●

^Traumata

●

Dehydratation

●

^Urämie

MHE, minimale hepatische Enzephalopathie;

HE, hepatische Enzephalopathie

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Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 20. 6. 2011, revidierte Fassung angenommen: 1. 9. 2011

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Wolfgang Stremmel Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg

Wolfgang.Stremmel@med.uni-heidelberg.de

SUMMARY

The Diagnosis and Treatment of Minimal Hepatic Encephalopathy Background: The subtype of hepatic encephalopathy (HE) called minimal hepatic encephalopathy (MHE) is highly prevalent (22–74%) among patients with liver dysfunction. MEH is defined as HE without grossly evident neurologic abnormalities, but with cognitive deficits that can be revealed by psychometric testing.

Methods: This article is based on relevant original publications and re- views in English and German (1970–2011) that were retrieved by a se- lective key-word-based search in the Medline and PubMed databases.

Results: Despite its mild manifestations, MHE impairs patients’ quality of life and their ability to work. It impairs driving ability and is associated with a higher rate of motor vehicle accidents. Furthermore, patients with MHE fall more often and are more likely to undergo progression to overt HE. The main pathophysiological mechanism of MHE is hyperam- monemia leading to astrocyte dysfunction. Psychometric tests are the standard instruments for establishing the diagnosis; further, supportive diagnostic tools include neurophysiological tests and imaging studies.

Recent randomized and controlled trials have revealed that treatment with lactulose or rifaximin therapy improves the quality of life of patients with MHE. Rifaximin was also found to improve driving performance in a simulator. A combination of these two drugs prevents the recurrence of episodic HE over a 6-months follow-up period. Moreover, small-scale trials have revealed that some dietary supplements can improve the cognitive deficits of MHE.

Conclusion: Clinical trials have shown that patients with MHE and patients who have had an episode of overt HE in the past can benefit from drug treatment.

Zitierweise

Zhan T, Stremmel W: The diagnosis and treatment of minimal hepatic encephalopathy. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(10): 180–7.

DOI: 10.3238/arztebl.2012.0180

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit1012

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

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ÜBERSICHTSARBEIT

Diagnostik und Therapie der minimalen hepatischen Enzephalopathie

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