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Pergolid verbessert Parkinson-Therapie
D
ie symptomatische The- rapie des Parkinsonsyn- droms stützt sich seit mehr als 25 Jahren haupt- sächlich auf eine Substitution des bestehenden Dopamin- mangels im Corpus striatum durch Levodopa, der Vorstu- fe des verminderten Neuro- transmitters. In Kombination mit Decarboxylasehemmern, die einen frühzeitigen Abbau der Substanz vor Passage der Blut-Hirn-Schranke verhin- dern, zeigt L-Dopa eine sehr gute Wirksamkeit bei ausrei- chender Verträglichkeit.Leider kommt es jedoch nach ca. sechs Jahren bei über fünfzig Prozent der mit Levodopa behandelten Pa- tienten zu Spätkomplikatio- nen, die vor allem durch Dys- kinesen und motorische Fluk- tuationen gekennzeichnet sind und die Lebensqualität der Patienten stark ein- schränken. Es konnte gezeigt werden, daß die Schwankun- gen der Beweglichkeit von Patienten im Spätstadium mit Oscillationen der L-Dopa- Plasmaspiegel einhergehen.
Wie Prof. Werner Poewe, Neurologe am Berliner Uni- versitätsklinikum Rudolf Vir- chow während eines Fach- pressegesprächs anläßlich der Einführung des neuen Par- kinsontherapeutikums Par-
kotil® der Firma Eli Lilly in Berlin betonte, konzentrierte sich die Suche nach alternati- ven Therapieformen vor dem Hintergrund dieses Phäno- mens auf die Entwicklung von Dopaminagonisten. Diese sti- mulieren weitgehend unab- hängig von der vesikulären Speicherung und Verstoff- wechselung die D1- oder D2- Subtypen der Dopaminrezep- toren.
Auf Grund ihrer langen Halbwertszeit kommt es zwar bei Anwendung der Substan- zen zu einer stark verringer- ten Inzidenz von Spätkompli- kationen, da keine Schwan- kungen in den Blutspiegeln auftreten, gleichzeitig ist je- doch ihre Aktivität und damit die Wirksamkeit deutlich ge- ringer als die von Levodopa, so daß mit einer Monothera- pie keine befriedigenden Er- gebnisse erzielt werden kön- nen.
Aus diesem Grund hat sich seit Beginn der 80er Jah- re zunehmend eine Kombina- tion von Levodopa (inklusive Dopadecarboxylasehemmer) und dopaminergen Substan-
zen durchgesetzt. In der Kombinationstherapie wird nach Meinung von Prof.
Horst Przuntek, Neurologi- sche Universitätsklinik Bo- chum, sowohl der prolongie- rende, kontinuierliche Effekt des Dopaminergikums als auch der stark aktivierende Effekt von Levodopa ausge- nutzt. Als Konsequenz beob- achtet man bei guter Wirk- samkeit eine deutlich gerin- gere Inzidenz an Bewegungs- flukuationen und Hyperkine- sen im Vergleich zur Mono- therapie mit Levodopa.
Optimale Ergebnisse wur- den zum Beispiel mit einer um fünfzig Prozent liegenden Substitution der in der Mono- therapie erforderlichen Men- ge an Levodopa durch Bro- mocriptin erzielt. Zusätzlich zu der geringeren Häufigkeit von Spätkomplikationen zeigt die Kombinationstherapie auch deutlich bessere Ergeb- nisse hinsichtlich der Mortali- tätsrate als die reine Levodo- pa-Therapie. Darüber hinaus sind in der Kombinationsthe- rapie höhere Äquivalenzdo- sen applizierbar als in der
Monotherapie. Mit der Ein- führung des synthetischen Er- golinderivates Pergolid (Par- koti19) im September 1993 steht in Deutschland ein wei- teres Dopaminergikum für die Kombinationstherapie des Parkinsonsyndroms zur Verfügung, das jedoch im Ge- gensatz zum Bromocriptin so- wohl am D2- als auch am D1- Rezeptor angreift. Die neue Substanz, die über eine mitt- lere Halbwertszeit von 27 h verfügt, aktiviert die prä- und postsynaptischen Dopaminre- zeptoren der nigrostrialen Hirnregion.
Dr. Jamie Street, Lilly Re- search Laboratories, Indiana- polis, stellte eine multizentri- sche, plazebokontrollierte Doppelblindstudie vor, in der signifikante Überlegenheit von Pergolid in der Kombina- tionstherapie mit Levodopa gegenüber Plazebo nachge- wiesen werden konnte. Es zeigte sich, daß die Dauer der Off-Zeiten unter Verum-Ga- be gegenüber dem Plazebo signifikant stärker abnahm.
Während der Studie konnte die mittlere Levodopa-Tages- dosis bei Pergolid-Gabe um bis zu dreißig Prozent gegen- über sechs Prozent beim Pla- zebo reduziert werden. Die Reduktion der Levodopa-Do- sis stabilisierte den Zustand
Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 11, 18. März 1994 (81) A-779
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der Patienten und besserte die Symptomatik.
Die Sicherheit von Pergo- lid wurde an 1 870 Patienten getestet. Es wurden keine In- teraktionen mit anderen Parkinsontherapeutika beob- achtet. Nebenwirkungen wa- ren vor allem orthostatische Hypotensionen (neun Pro- zent unter Pergolid gegen- über sieben Prozent Plazebo) sowie Halluzinationen, die bei allen Antiparkinson-Me- dikamenten auftreten und ei- ne genaue Kontrolle erfor- derlich machen. Dyskinesen und hyperkinetische Bewe- gungsstörungen, die nach Ad-
Obwohl die Kontrolle des Blutdrucks bei Hypertonikem ein vorrangiges Ziel ist, kann sie doch nicht als alleiniger Endpunkt der Therapie be- trachtet werden. Moderne antihypertensive Wirkstoffe sollten vielmehr in die Me- chanismen des Organismus eingreifen, die für erhöhte Erkrankungsraten und früh- zeitige Sterbefälle von Hoch- druckpatienten verantwort- lich sind. Mit diesen Worten unterstrich Prof. Arturo Fer- nandez-Cruz (Madrid) auf dem 3. Europäischen Nitren-
dition von Pergolid zu einer bereits bestehenden Levodo- pa-Therapie entstanden, lie- ßen nach, sobald die Levodo- pa-Dosis reduziet wurde.
Insgesamt sind beim Per- golid sowohl die lange Halb- wertszeit als auch die Aktivi- tät an beiden Subtypen des Dopaminrezeptors gegenüber herkömmlichen Dopaminer- gika hervorzuheben. Insbe- sondere der zweite Punkt scheint einen Ersatz von z. B.
Bromocriptin bei Patienten, die auf eine reine D2-Stimu- lierung nicht mehr anspre- chen, zu ermöglichen.
Thomas Schneider
dipin-Symposium in Berlin die klinische Bedeutung der nicht-hämodynamischen Ef- fekte von Antihypertensiva.
Noch immer wird die Le- benserwartung von Hyperto- nikern durch atheroskleroti- sehe Komplikationen einge- schränkt, welche auch bei gut eingestelltem Blutdruck auf- treten können. Dies gilt vor allem für Patienten, die gleichzeitig an Diabetes mel- litus und/oder an Nierener- krankungen leiden. Doch ge- rade in jüngster Zeit konnten die Forscher zahlreiche Ursa-
chen für die strukturellen und funktionellen Organverände- rungen der Hypertoniker auf- klären. Im Mittelpunkt ihrer Untersuchungen steht das Gefäßendothel, welches nicht nur eine mechanische Barrie- re darstellt, sondern auch ein äußerst aktives und dynami- sches Gewebe ist.
Denn jede Endothelzelle bildet Substanzen, welche die Gefäßweite (Prostacyclin, Endothel-Derived-Relaxing- Factor, Endothelin), die Blut- gerinnung und die Wachs- tumsregulation kontrollieren.
Im gesunden Organismus be- finden sich alle die Faktoren im Gleichgewicht. „Bei chro- nischer Belastung aber gerät dieses fein abgestimmte Wechselspiel in Unordnung", wie Dr. Hermann Haller (Berlin) auf dem Bayro- pharm-Symposium berich- tete.
Adhäsionsmoleküle auf Endothelzellen Die „Oberhand" gewin- nen nun Substanzen, welche die Blutgefäße verengen und das Wachstum der Arteri- enwand fördern. Die Endo- thelzellen verlieren ihre glat- te und geschmeidige Oberflä- che, so daß sich Thrombozy- ten, Monozyten und Lympho- zyten anlagern. Haller konnte nachweisen, daß chronisch
„überstimulierte" Endothel- zellen auf ihrer Oberfläche vermehrt Adhäsionsmoleküle bilden, welche die Anlage- rung der Blutzellen begünsti- gen. „Dieses als Leukostasis bezeichnete Phänomen läßt sich durch die Gabe von Nit- rendipin normalisieren", er- klärte Haller.
Die Entstehung athero- sklerotischer Veränderungen bei Hochdruckpatienten be- schränkt sich allerdings nicht nur auf die Gefäßwand, son- dern läuft in ähnlicher Weise auch im Nierengewebe ab.
Antihypertensive Substanzen sollten daher möglichst auch die Funktion dieses empfind- lichen Organs schützen. Nach Untersuchungen von Prof.
Eckart Jungmann (Frankfurt) bei hypertonen Diabetikern
erfüllen Nitrate und Beta- blocker zwar hämodynami- sehe Anforderungen; der Kal- ziumantagonist Nitrendipin und der ACE-Hemmer Ena- lapril aber wirken zusätzlich organprotektiv, wie die signi- fikante Verminderung der Albuminausscheidung be- weist.
Positive klinische Erfah- rungen mit Nitrendipin zur Prophylaxe des toxischen (be- dingt durch Ciclosporin-Ga- be) und akuten Nierenversa- gens (Kontrastmittel-indu- ziert) veranlaßten Prof. Karl- Heinz Rahn (Berlin) zu prü- fen, ob die nephroprotektiven und hämodynamischen Ei- genschaften des Kalziumant- agonisten auch Transplantati- onspatienten einbeziehen.
Denn nach, seinen Erfahrun- gen sind 65 Prozent der Or- ganempfänger bereits kurze Zeit nach Nierenübertragung hyperton; nach vier Jahren ist ihre Zahl sogar auf 80 Pro- zent angestiegen.
Im Rahmen einer Doppel- blindstudie, die im Sommer dieses Jahres beendet sein wird, werden normotensive und hypertensive Organemp- fänger mit Nitrendipin be- handelt. Kalziumantagoni- sten scheinen bei diesen Pa- tienten nicht nur den Blut- druck zu stabilisieren, son- dern auch einen günstigen Ef- fekt auf die Langzeitfunktion des Nierentransplantats zu haben. Unter Diltiazem-Gabe konnte die Zahl der Hämo- dialysen und der Nierenversa- gen vermindert werden. Al- lerdings beeinflußt dieser Kalziumantagonist — im Ge- gensatz zu Nitrendipin — den Blutspiegel des Immunsup- pressivums Ciclosporin.
Nach Angaben von Prof.
Armin Distler (Berlin) haben Kalziumantagonisten vom Di- hydropyridintyp in verschie- denen klinischen Situationen bewiesen, daß sie effektive und sichere antihypertensive Substanzen sind. Nitrendipin im besonderen verfügt über ein breites Wirkungsspek- trum, das der Entwicklung atherosklerotischer Verände- rungen und Organschäden vorbeugt. zyl
Kalziumantagonist Nitrendipin
Organschutz auch bei Risikopatienten
A-780 (82) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 11, 18. März 1994
