Archiv "Niedermolekulare Heparine in der Schwangerschaft" (15.02.2002)

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A

A424 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 99½½½½Heft 7½½½½15. Februar 2002

D

ie unklare Datenlage zur An- wendung der niedermolekularen Heparine (NMH) in der Schwan- gerschaft wird im vorliegenden Be- richt vorgestellt und kritisch gewür- digt. Hierzu haben Experten aus der Gynäkologie, Angiologie, Phlebolo- gie und Hämostaseologie entspre- chende Grundlagen zur prophylak- tischen und therapeutischen Nutzung der niedermolekularen Heparine erarbeitet. Die Wertigkeit der unter- suchten Studien wurden in die Grup- pen 1 bis 5 und die Therapiebefür- wortung in die Gruppen A bis C beziehungsweise 1 (Effekt klar erwie- sen), oder 2 (Effekt unsicher) einge- teilt (48).

Bisherige Berichte zur Anwendung von niedermolekularen Heparinen in der Schwangerschaft, die sich hinsichtlich der Dosierung an den Angaben

aus der operativen Medizin orientie- ren, weisen auf eine gute Verträglich- keit und Wirksamkeit der niedermolekularen Heparine zur Thrombose- und Rezidivprophylaxe sowie zur Therapie von tiefen Venenthrombo- sen hin. Sie dienten daher als Grundla- ge für die hier dargestellten Aus-

führungen zur Anwendung von niedermolekularen Heparinen in der Schwan- gerschaft. Die vorgelegten Daten ent- sprechen der Therapiebefürwortung Grad C, da es sich bei den bisher publi- zierten Ergebnissen in der Schwanger- schaft um Resultate aus Kohortenstu- dien handelt.

Da bisher aus den Publikationen an über 1 000 Schwangeren keine Unter- schiede bezüglich der Bioverfügbar- keit, Verträglichkeit und Wirksamkeit der niedermolekularen Heparine zwischen Schwangeren und Nichtschwan- geren zur Thrombosetherapie bekannt sind, dürften die zugelassenen Indika- tionen und Dosierungen für die einzel- nen niedermolekularen Heparine auch auf Schwangere übertragbar sein, so- lange keine anderen Ergebnisse und daraus resultierende gesicherte Er- kenntnisse vorliegen.

Niedermolekulare Heparine in der Schwangerschaft

Lothar Heilmann

¹

, Werner Rath

²

, Georg Friedrich von Tempelhoff

¹

, Job Harenberg

³

, Hans Klaus Breddin

⁴

, Hanno Riess

⁵

, Wolfgang Schramm

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Zusammenfassung

Publikationen über die Anwendung von nieder- molekularen Heparinen (NMH) in der Schwan- gerschaft beschränken sich auf kleine retro- spektive Studien. Eine kritische Überprüfung legt den Schluss nahe, dass NMH während der Schwangerschaft gut vertragen werden und wenige unerwünschte Wirkungen hervorrufen.

Zu den Indikationen zählen die Behandlung von Patientinnen mit Thrombosen oder künstlichen Herzklappen sowie die Vorbeugung von ge- burtshilflichen Komplikationen bei angebore- nen oder erworbenen Gerinnungsstörungen.

Dauer und Dosierung mit NMH richten sich nach dem individuellen Risiko und möglicher here- ditärer oder erworbener Thromboseneigung.

Bei Schwangeren mit geringem oder mittlerem Risiko sollte während der NMH-Therapie in den ersten drei Wochen zweimal wöchentlich die Thrombozytenzahl bestimmt werden. Bei ho- hem Risiko sollte der Anti-Xa-Spiegel drei Stun- den nach der Injektion in einem Bereich von 0,35 bis 0,7 Einheiten/mL liegen. Eine orale An- tikoagulation ist mit schweren fetalen und ma- ternalen Komplikationen assoziiert und sollte während der Schwangerschaft nicht angewen-

det werden. NMH ist bei gleicher Effektivität si- cherer und mit einem geringeren Blutungsrisiko verbunden als unfraktioniertes Heparin. Eine abschließende Beurteilung von NMH ist zurzeit nicht möglich.

Schlüsselwörter: Schwangerschaft, niedermo- lekulares Heparin, Präeklampsie, wiederholte Fehlgeburt, Antiphospholipid-Syndrom

Summary

Low Molecular Weight Heparin During Pregnancy

Published data on the use of low molecular weight heparin (LMWH) during pregnancy are restricted to smaller retrospective investiga- tions. A critical review suggests, that LMWH has little side effects and is well tolerated in the pa- tients during pregnancy. Indications for the use of LMWH include prevention and treatment of thrombosis, artificial heart valve replacement, and more recently the prevention of obstetric complications in women with genetic or acquired coagulation disorders.

Duration and dosage of LMWH treatment has

been adapted to risk categories depending on the patient’s history and the presence of hereditary and acquired thrombophilia defects.

Monitoring of LMWH therapy in pregnant patients with a low to medium risk is not requir- ed except of platelet counts twice a week for a total of 3 weeks. In patients with a high risk of thrombosis LMWH therapy should be monito- red by anti Xa levels with a target range 3 h af- ter injection between 0.35 and 0.7 U/mL. Oral anticoagulants reach the fetal blood circulation and are associated with an unacceptable rate of severe fetal and maternal complications. Their application should no lon- ger be considered in pregnancy. There is evi- dence that LMWH is safer than unfractionated heparin with a lower risk for bleeding complica- tions during pregnancy while efficacy is compa- rable. A final conclusion of the dosage safety and

efficacy of LMWH during pregnancy is not yet possible.

Key words: pregnancy, low molecular weight heparins, pre-eclampsia, recurrent sponta- neous abortion, antiphospholipid-syndrom

1Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe (Chefarzt:

Prof. Dr. med. Lothar Heilmann), Stadtkrankenhaus Rüsselsheim

2Universitätsfrauenklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Wer- ner Rath), Aachen

3IV. Medizinische Klinik (Direktor: Prof. Dr. med. Rai- ner Gladisch) des Universitätsklinikums Mannheim

4 International Institute of Thrombosis and Vascular Diseases (Direktor: Prof. Dr. med. Hans Klaus Breddin), Frankfurt

5Medizinische Klinik, Schwerpunkt Hämatologie/On- kologie (Direktor: Prof. Dr. med. Bernd Dörken), Cam- pus Virchow, Berlin

6 Klinikum Innenstadt, Abteilung Hämostaseologie (Di- rektor: Prof. Dr. med. Wolfgang Schramm), München

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Antikoagulation während der Schwangerschaft

Orale Antikoagulation

Vor dem Hintergrund epidemiologi- scher Daten und neuer Erkenntnisse über die Bedeutung thrombophiler Faktoren für die Thromboseinzidenz in der Schwangerschaft kommt der medi- kamentösen Prophylaxe aktuelle klini- sche Relevanz zu. Dabei sollte nicht vergessen werden, dass der Gebrauch von Antikoagulanzien während der Schwangerschaft problematisch für Mutter und Kind sein kann (95). Die Ergebnisse der Ginsberg-Studie (46, 47, 48) ergaben unter Ausschluss der Früh- geburten und der mütterlichen Erkran- kungen, die nicht im Zusammenhang mit der Antikoagulation stehen, eine bereinigte Komplikationsrate von 3,6 Prozent für das unfraktionierte Hepa- rin und von 26,1 Prozent für die oralen Antikoagulanzien. Orale Antikoagu- lanzien passieren die Plazenta und ver- ursachen eine charakteristische Skelett- Embryopathie. Im zweiten Trimester stehen Optikusatrophie, Mikrozepha- lus und fetale Entwicklungsstörungen im Vordergrund. Blutungen können zu jedem Schwangerschaftszeitpunkt auftreten. Orale Antikoagulanzien sind daher im ersten Trimenon der Schwan- gerschaft nur nach eingehender Auf- klärung der Schwangeren einzusetzen und sollten nach mehrheitlichen Emp- fehlungen während der gesamten Gra- vidität nicht gegeben werden (2, 3).

Unfraktioniertes Heparin versus niedermolekulares Heparin

Außerhalb der Schwangerschaft wurde durch mehrere Metaanalysen gezeigt, dass NMH mindestens ebenso sicher und effektiv wie unfraktioniertes Hepa- rin (UFH) in der Thromboseprophyla- xe sind (102). Die Vorteile der einmali- gen Injektion (wegen längerer Halb- wertszeit der NMH) und die Möglich- keit der Selbstinjektion erhöhen die Akzeptanz bei den Patientinnen. Eine Laborkontrolle ist im niedrigen und mittleren Risikobereich – mit Ausnah- me der Thrombozytenzahl – nicht notwendig. Eine durch Osteoporose be- dingte Fraktur wird bei der Langzeitan-

wendung der UFH bei zwei bis drei Prozent (49) und eine Verminderung der Knochendichte in fünf bis zehn Pro- zent der Fälle beobachtet (105). Für die NMH sind bisher zwei osteoporotische Frakturen nach Langzeitanwendung (65, 76) und eine Verminderung der Knochendichte um drei bis fünf Prozent (9, 25) beschrieben worden. Eine schwerwiegende Komplikation stellt die Heparin-induzierte Thrombozyto- penie (HIT II) dar, die 5 bis 28 Tage nach Beginn der Therapie bei 0,3 bis 3 Prozent der mit UFH behandelten Pati- enten auftrat (Chirurgie des Hüftge- lenks), während bei 300 Patienten, die mit NMH behandelt wurden, kein HIT II zu beobachten war (117). Inzidenzen bei Verwendung der NMH in der Schwangerschaft liegen bisher nicht vor (55, 56). Unabhängig davon ist eine Kontrolle der Thrombozytenzahl nach der Heparinanwendung ab dem fünften Tag zweimal wöchentlich für insgesamt drei Wochen notwendig.

Risikogruppeneinteilung

Bei der Entscheidung, ob eine Throm- boseprophylaxe in der Schwangerschaft durchgeführt werden soll, ist die Be- stimmung des individuellen Thrombo- serisikos notwendig. In Deutschland wurde ein Risikokatalog erarbeitet, der aber noch durch prospektive Studien abgesichert werden muss (Tabelle 1).

Es bestand dabei ein Konsens, dass eine generelle Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft nicht indiziert ist. Eine Prophylaxe muss in Abhängig- keit von den Risikokonstellationen dif- ferenziert betrachtet werden. Neben Frauen mit einem mittleren Risiko existiert eine kleine Gruppe von Schwan- geren mit einem hohen Thromboserisi- ko (Antithrombindefekte, akute Throm- bose in der Gravidität, mechanische Herzklappen).

Niedermolekulare Heparine

Prophylaktische und therapeutische Anwendung

Unter Berücksichtigung der Publika- tionen bis Dezember 2000 einschließ- lich der Abstracts ergab sich bei 2 207

auswertbaren Patientinnen eine Ge- samt-Komplikationsrate von 12,7 Pro- zent (n = 282). Nach einer Medline- Auswertung wurden 44 Originalpubli- kationen und 33 Abstracts (1, 4, 7, 14, 15, 16, 20, 29, 31, 34, 36, 37, 40, 42, 43, 44, 51, 58, 64, 67, 70, 72, 73, 79, 81, 82, 86, 90, 100, 103, 106, 108, 110) berück- sichtigt. Von den Originalmitteilungen waren zwei prospektiv und randomi- siert (71, 91) und alle anderen Level-3- (11, 19, 25, 34, 52, 57, 76, 78, 97, 105), Level-4- (5, 21, 65, 109) oder Level-5- Studien (6, 12, 17, 18, 21, 32, 35, 39, 45, 60, 66, 68, 69, 74, 75, 80, 89, 92, 98, 111, 112, 113, 114, 115, 118 ). Nicht berück- sichtigt wurden die Ergebnisse nach Kaiserschnitt und Wochenbett, die fetalen Fehlbildungen und die Studien zum plazentaren Transfer der NMH.

Die größten Erfahrungen liegen zu Enoxaparin, Dalteparin und Nadropa- rin vor (Tabelle 2). Bei diesen Patien- tinnen wurden osteoporotische Frak- turen bei 0,1 Prozent (n = 2) und thromboembolische Komplikationen bei 1,7 Prozent (n = 33) der Schwange- ren beobachtet. Die Verträglichkeit war gut. Eine lokale Allergie trat in fünf Fällen (0,3 Prozent), ein HIT II bei 0,05 Prozent (n = 1), eine einfache Thrombozytopenie (HIT I) bei 0,7 Prozent (n = 13) und leichte bis mittel- schwere Blutungen traten bei 3,2 Pro- zent (n = 63) der Schwangeren auf.

Schwere oder letale Blutungen sind nicht bekannt. Schwangerschaftsasso- ziierte Erkrankungen wurden mit 3,2 Prozent (n = 61) für die Spontanabor- te, 1,2 Prozent (n = 22) für die Frühge- burten, 0,5 Prozent (n = 9) für die fetale Wachstumsretardierung und 0,8 Prozent (n = 16) für die Präeklampsien angegeben. Über die Anwendung von Reviparin, Certoparin und Tinzaparin sind nur von wenigen Zentren Erfah- rungsberichte (n = 260) zu erhalten (30, 31, 51, 73, 104). Dies entspricht 12 Prozent der Heparinanwendungen und einer summierten Komplikations- rate für Reviparin, Certoparin und Tinzaparin von 13,7 Prozent.

Eine schwierige Entscheidung ist die Dosierung der verwendeten NMH.

Enoxaparin wird von der überwiegen- den Zahl der Autoren als fixe Dosie- rung von einmal 40 mg/d bei niedrigem und mittlerem Risiko empfohlen.

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Ein Monitoring mithilfe der Anti-Xa- Bestimmung ist nicht notwendig. Bei hohem Risiko wird eine Dosierung von zweimal 40 mg/d bei Schwangeren mit kombinierten Defekten, bei ho- mozygotem Faktor-V-Leiden oder Prothrombindefekt und bei Patientin- nen mit Thromboseanamnese vorgeschlagen (83, 84). Patientinnen mit Thrombose in der Schwangerschaft sollten zweimal 1 mg/kg/d für sieben bis zehn Tage erhalten, wobei ein An- ti-Xa-Spiegel von 0,35 bis 0,7 Einhei- ten/mL 3 h nach Injektion erreicht werden muss. Bei vorausgegangener Thrombose und oraler Antikoagulati- on zu Beginn der Schwangerschaft sollten zweimal 40 mg/d Enoxaparin eingesetzt werden. Die Antikoagulati- on sollte in Abhängigkeit von der In- dikation drei Monate postpartum oder länger mit oralen Antikoagulanzien oder bei Kontraindikationen gegen

orale Antikoagulation in der Stillperi- ode mit subkutanem NMH fortgeführt werden (83). Dalteparin wird allge- mein in zwei verschiedenen Dosierun- gen angewandt. Im niedrigen und mittleren Risikobereich werden zu- meist 2 500 IE/d und im hohen Risi- kobereich 5 000 IE/d verabreicht. In einer Gruppe von Schwangeren mit hohem Thromboserisiko erhielten diese – unter Berücksichtigung des Körpergewichtes – Dosierungen zwischen 10 000 und 20 000 IE/d (65). Von Hunt et al. (65) wurde aufgrund der Komplikationsraten im Hochdosisbe- reich (osteoporotische Fraktur und Blutung) eine Dosisbeschränkung auf zweimal 5 000 Anti-Xa-Einheiten/d vorgeschlagen. In diesen Fällen sollte die Überwachung mithilfe der Anti- Xa-Bestimmung durchgeführt werden. Nadroparin wird im hohen Risi- kobereich und bei der Behandlung der

akuten Venenthrombose (zwei Injek- tionen/d) körpergewichtsadaptiert in- jiziert. Für das mittlere Risiko wird zu- meist eine Einmalinjektion von 0,3 mL Fraxiparin/d angegeben.

Mechanische Herzklappen

Eine systematische Übersicht der Li- teratur durch Chan et al. (26, 27, 28) ergab eine Fehlbildungsfrequenz bei oraler Antikoagulation bei Schwange- ren mit mechanischen Herzklappen von 6,4 Prozent (95 Prozent-Konfiden- zintervall: 4,6 bis 8,9 Prozent). Bei 70 Prozent dieser Neugeborenen trat eine Warfarin-Embryopathie auf. Die müt- terliche Mortalität lag bei zwei Prozent (95 Prozent-Konfidenzintervall: 1,9 bis 4,3 Prozent), vor allem bedingt durch eine Klappenthrombose. Die Blu- tungshäufigkeit betrug 2,9 Prozent (95 Prozent-Konfidenzintervall: 1,7 bis 3,5 Prozent). Klappenthrombosen traten häufiger unter UFH als unter oraler Antikoagulation auf (9,2 Prozent versus 3,9 Prozent). Die Kontrolle einer aPTT-gesteuerten (aPTT, aktivierte partielle Thromboplastinzeit) unfraktionierten Heparintherapie ist in praxi – nach den Erfahrungen der meisten Untersucher – nicht exakt durchzu- führen und dadurch mit einer höhe- ren Komplikationsrate verbunden. Aus diesem Grund bieten sich die NMH aus pharmakologischen und praktischen Gesichtspunkten an.

Bisher liegen publizierte Erfahrun- gen an 56 Schwangeren vor (5, 6, 7, 16, 41, 60, 74, 75, 86, 87, 88). Nadroparin in der Dosierung zwischen einmal 100 bis 150 Anti-Xa-Einheiten/kg/d s.c.

war die häufigste Verordnung (n = 48). Insgesamt traten bei sieben Patientinnen Nebenwirkungen auf (zweimal verstärkte vaginale Blutun- gen, einmal intrauteriner Fruchttod, ein Abort und zwei Klappendysfunk- tionen) (5). Drei Patientinnen wurden subkutan mit Dalteparin in der Dosie- rung von einmal 100 Anti-Xa-Einhei- ten/kg/d therapiert. Komplikationen konnten nicht beobachtet werden. Ei- ne Schwangere wurde mit einmal 175 Anti-Xa-Einheiten/d Tinzaparin s.c.

ohne Nebenwirkungen behandelt.

Der Fallbericht (75) mit Enoxaparin in einer Dosierung von einmal 40 mg/d A

´ Tabelle 1 ^´

Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft

Risiko Befund Prophylaxe

Niedrig Familiäre Thromboseanamnese NMH-Prophylaxe postpartum (minde- Thrombophile Defekte ohne eigene und stens 6 Wochen) – In der Schwanger- familiäre Thromboseanamnese schaft physikalische Methoden (Kom- pressionsstrümpfe, Venengymnastik, Maysche-Regeln)

Mittel Thrombose in der Anamnese ohne NMH hereditäres thrombophiles Risiko

Wiederholter Spontanabort oder Während der Schwangerschaft und schweres Prä-Eklampsie/HELLP-Syndrom postpartum (mindestens 6 Wochen) und Thrombophilie (angeboren und er-

worben, einschließlich Antiphospholipid- Syndrom) ohne Thrombose in der Anamnese

Homozygote Faktor-V-Leiden-Mutation ohne Thrombose in der Anamnese

Hoch Herzklappenersatz* NMHH therapeutisch während der Thrombose in der aktuellen Gravidität* Schwangerschaft und post partum (hoch- Wiederholte Thrombose in der Anamnese dosiert) oder post partum orale Anti- oder laufende Antikoagulation wegen koagulation. Peripartal UFH i. v. aPTT zurückliegender Thrombose oder aus adjustiert

anderen Indikationen (z. B. Vorhof- flimmern)

Homozygote Faktor-V-Leiden-Mutation oder kombinierte Thrombophilen-Defekte und eine Thrombose in der Anamnese Antithrombinmangel mit und ohne Thrombose

* gesonderte Empfehlungen

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s.c. endete in der 35. SSW mit einer Klappenthrombose. Im Kommentar (57) wird als mögliche Ursache des Therapieversagens eine Unterdosie- rung und ein mangelhaftes Monitoring diskutiert. Drei Schwangere mit Mi- tralstenose (6) wurden dagegen ab der fünften Schwangerschaftswoche mit 40 mg Enoxaparin/d ohne Komplika- tionen bis zur Geburt begleitet.

Antiphospholipid-Syndrom

Das Antiphospholipid-Syndrom ist durch erhöhte Titer von Autoantikör- pern, die gegen negativ geladene Phospholipide gerichtet sind, und kli- nisch durch multiple Thrombosen, Thrombozytopenien, wiederholter Spontanabort (WSA), oder schwere Präeklampsie und/oder Plazentainsuf- fizienz vor der 34 SSW charakterisiert (10, 13, 49). Als Laborparameter sind Antikardiolipin-Antikörper oder Lu- pusantikoagulans bei wiederholter Te- stung im mittleren oder hohen Titer- bereich nachweisbar (13).

Bei Frauen mit positiven Antiphos- pholipid-Antikörpern und WSA ist die Behandlung der Wahl die Kombi- nation von Heparin und Acetylsalicyl- säure (93). Unter der Behandlung mit Heparin plus Acetylsalicylsäure ergab sich eine Lebendgeburtenrate von 71 Prozent gegenüber 41 Prozent mit Acetylsalicylsäure alleine. Es wurde eine hohe Rate an Schwangerschafts- komplikationen von 23,5 Prozent beobachtet (13,7 Prozent Frühgeburten, 7,8 Prozent intrauterine Wachstums- retardierung (IUGR) und zwei Pro- zent Präeklampsie). Backos et al. (10) haben diese Untersuchung weiterge- führt und 150 Frauen mit wiederholtem Abort und erhöhten Antiphospho- lipid-Antikörpern mit Acetylsalicyl- säure (75 mg/d) und Heparin (zweimal 5 000 IE/d UFH, n = 97) oder 20 mg Enoxaparin (n = 53) behandelt. Auch hier war die Komplikationsrate mit 35 Prozent hoch. Eine ähnliche Studie führten Lima et al. (76) mit 47 Patien- tinnen mit positiven Antiphopholipid- Antikörpern durch, die mit unterschiedlichen Regimen behandelt wurden (sieben Frauen erhielten die Kombination NMH und Acetylsalicyl- säure): 70 Prozent der behandelten

Frauen hatten eine Lebendgeburt; davon entwickelten 24 Schwangere (57,1 Prozent) Komplikationen.

Abweichende Empfehlungen für klinischen Einsatz

Die Anwendung der niedermolekularen Heparine in der Schwangerschaft muss vor dem Hintergrund der bisher vorliegenden Daten diskutiert werden. Die amerikanischen Richtlinien wurden von Ginsberg 1998 (43) und 1999 (46) publiziert. Aufgrund der damaligen Datenlage (Wertigkeit der Studien 3 bis 5 und Therapiebefürwor- tung Grad C) werden von Ginsberg (46) – auch wegen der geringen Erfah- rung mit niedermolekularen Hepari- nen in den USA – unfraktionierte He- parine in der Schwangerschaft bevor- zugt. Die Dosierung von zweimal 5 000 U/d des unfraktionierten He- parins zur Prophylaxe ist nach eu- ropäischen Erfahrungen als zu niedrig einzuschätzen (61, 62, 77). Die Aus- nahme bilden Schwangere mit einer Thromboseanamnese, die nach Gins- berg (46) von der Anwendung nie- dermolekularer Heparine profitieren (Leitlinie des American College of

Chest Physicians Consensus Confe- rence 1998). In einer aktuellen Arbeit untersuchte die gleiche Arbeitsgruppe (23) bei 125 Schwangeren mit einer Thromboseanamnese das Rezidivrisi- ko. In der Gruppe ohne Thrombophi- lie traten keine Thrombosen und in der Gruppe mit thrombophiler Dia- these eine Rethrombose in 5,9 Prozent auf. Die Autoren empfehlen daher eine Thromboseprophylaxe nur in der letzteren Gruppe.

Dem entgegen stehen die europäi- schen Erfahrungen (8, 61, 62, 77), die unter anderem in der Übersichtsar- beit von Sanson et al. (101) niederge- legt sind und in die Richtlinien von McColl et al. (85, 86) und den Schwei- zer Konsensusbeschluss (8) einflossen.

Nach Mc Coll et al. (85, 86), die insgesamt vier Risikogruppen beschrieben haben, wird nur bei hohem Risiko (vorhergehende Thrombose, Protein- C-Mangel mit familiärer Belastung, homozygote Faktor-V-Leiden-Mutati- on, Prothrombinmutation und kombinierte Defekte) beziehungsweise bei sehr hohem Risiko (Antithrombin- mangel, akute Thrombose in der Schwangerschaft und Thrombose unter Antikoagulation vor der Gravi-

´ Tabelle 2^C^´

Komplikationsraten der niedermolekularen Heparine Dalteparin, Enoxaparin und Na- droparin (Datenlage bis 12/2000)

Komplikationen Dalteparin Enoxaparin Nadroparin Summe

N = 557 N = 1094 N = 296 N = 1947

Aborte 14 39 8 61 (3,2 %)

Fraktur 2 0 0 2 (0,1 %)

Perinatal verstorben 4 9 3 16 (0,8 %)

Thromboembolische

Komplikationen 10 20 3 33 (1,7 %)

Vaginale Blutungen 34 26 3 63 (3,2 %)

Frühgeburten 6 15 1 22 (1,2 %)

IUGR 0 5 4 9 (0,5 %)

Präeklampsie 1 2 13 16 (0,8 %)

HIT II 0 1 0 1 (0,05 %)

Thrombozytopenie 0 13 0 13 (0,7 %)

Andere 4 3 3 10 (0,5 %)

Gesamtkomplikationsrate: 246 ❅12,6 %

IUGR, intrauterine Wachstumsverzögerung; HIT II, Heparin-induzierte Thrombozytopenie

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dität) eine Prophylaxe mit 40 bis 80 mg Enoxaparin, entsprechend einem An- ti-Xa-Spiegel von 0,35 bis 0,7 Ein- heiten/mL durchgeführt. Die Schwei- zer Konsensuskonferenz (8) gibt drei Risikogruppen an, wobei die mittlere Gruppe (Thrombophilie und Throm- boseanamnese, rezidivierende idio- pathische Thrombosen ohne Throm- bophilie, Antiphospholipid-Antikörper mit Thrombose) eine Dosierung wie zur Thromboseprophylaxe und Schwange- re mit sehr hohem Risiko (Antithrom- binmangel, kombinierte Defekte, nach akuter Thrombose) eine therapeutische Dosis erhalten sollten.

Girling und deSwiet (49) wiederum teilten wie die holländische Gruppe (24) die Probanden in zwei Risiko- gruppen ein, wobei nur Patientinnen mit hohem Risiko (Thrombose in der Anamnese und Thrombophiliefakto- ren, familiäre Thromboseanamnese, wiederholte Thrombosen und akute Thrombosen in der Schwangerschaft) eine Prophylaxe mit einem NMH erhielten. In dem kürzlich erschienenen hauptverantwortlich von Barbour (2, 3) herausgegebenen ACOG Practice Bulletin zur Thromboembolie in der Schwangerschaft wurden die niedermolekularen Heparine als Alternative zur Prophylaxe und Therapie der akuten tiefen Beinvenenthrombose auf- geführt. Die Bestimmung des Anti- Xa-Spiegels (0,5 bis 1,2 U/ml) sollte als Kontrolle durchgeführt werden.

Von den Autoren werden Dalteparin (5 000 U ein- bis zweimal täglich) oder Enoxaparin (40 mg ein- bis zweimal täglich) favorisiert. Im Hochrisikobe- reich liegen die angegebenen Dosie- rungen bei 5 000 bis 10 000 U/12h Dal- teparin oder 40 bis 80 mg/12h Enoxa- parin. Bisher liegen Beobachtungen von 114 Schwangeren mit tiefer Bein- venenthrombose und einer subkuta- nen NMH-Therapie (4, 31, 39, 45, 68, 72, 92, 98, 111, 112) vor, die vorwie- gend in Abstracts publiziert wurden.

Nach Ellison et. al. (38, 59) ist es mög- lich, bei der Akuttherapie der tiefen Beinvenenthrombose auch in der Ge- burtshilfe die intravenöse Applikation von UFH durch NMH s.c. zu ersetzen.

Die Auswertung und Publikation ausgewählter Berichte zum Einsatz von NMH in der Schwangerschaft

durch Sanson et al. (100) und Sorren- sen et al. (107) ergaben eine Kompli- kationsrate von 13,4 Prozent bei Indi- kationen mit mütterlicher Erkran- kung und von 3,1 Prozent, wenn das Heparin präventiv ohne vorliegende mütterliche Erkrankung eingesetzt wurde. Dies ergibt eine gemittelte Gesamtkomplikationsrate von 9,3 Prozent bei 486 gut dokumentierten Anwendungen. Die entsprechenden Komplikationsraten bei der Anwen- dung von UFH in der Schwanger- schaft liegen mit 21,7 Prozent wesent- lich höher (46, 99). Unabhängig davon existieren bisher keine Vergleichsstu- dien zwischen NMH und UFH in der Schwangerschaft, sodass definitive Schlussfolgerungen hinsichtlich der Sicherheit der NMH noch nicht gegeben werden können. Dennoch zeigen die vorliegenden Mitteilungen über zurzeit mehr als 2 000 Schwangere, dass bei vertretbarer Komplikations- rate und bekannten Vorteilen hinsichtlich der Akzeptanz NMH sicher in der Schwangerschaft eingesetzt werden können.

Peripartales Management

Für Schwangere mit mittlerem Risiko sollte die Anwendung von NMH zehn bis zwölf Stunden vor der zu erwarten- den Geburt, vor Weheninduktion oder einem geplanten Kaiserschnitt abgesetzt werden; dadurch ist auch eine Regionalanästhesie problemlos mög- lich. Die nächste Applikation von NMH sollte frühestens vier bis sechs Stunden nach der Geburt, nach Kai- serschnitt oder nach Entfernung des spinalen/epiduralen Katheters erfol- gen.

Für Schwangere mit hohem Risiko empfiehlt es sich, ein Zeitintervall von 24 Stunden bei Anwendung von therapeutisch dosierten NMH einzuhalten und auf aPTT-adjustiertes intravenös appliziertes UFH umzustellen. Die Antikoagulation mit UFH sollte vier bis sechs Stunden vor der Geburt, einem geplanten Kaiserschnitt oder Durchführung einer Regionalanästhe- sie abgesetzt und vier bis sechs Stun- den postpartum wieder begonnen werden (53, 54).

Anwendung von

niedermolekularen Heparinen

Thromboseprophylaxe

Bei niedrigem Risiko sollte eine ge- zielte Überwachung, eventuell mit nichtinvasiven Methoden durchge- führt werden. Es sollten graduierte Kompressionsstrümpfe getragen und NMH im Wochenbett verabreicht werden.

Es empfiehlt sich bei mittlerem Ri- siko NMH subkutan in der täglichen Dosierung von 40 mg Enoxaparin, 3 000 Anti-Xa-Einheiten Certoparin, 0,3 mL Nadroparin, 3 500 Anti-Xa- Einheiten Tinzaparin, 1 750 Anti-Xa- Einheiten Reviparin*¹, 2 500 bis 5 000 Anti-Xa-Einheiten Dalteparin oder zwei- bis dreimal 7 500 IU unfraktioniertes Heparin.

Bei hohem Risiko sollte NMH subkutan in der täglichen Dosierung von 40 bis 80 mg Enoxaparin, 50 bis 75 An- ti-Xa-Einheiten/kg Tinzaparin*¹, 3 000 Anti-Xa-Einheiten Certoparin*¹, 5 000 bis 10 000 Anti-Xa-Einheiten Daltepa- rin und 40 bis 60 Anti-Xa-Einheiten/

kg Nadroparin oder aPTT-adjustiertes UFH s.c. appliziert werden.

Schwere Komplikationen

Schwere Komplikationen sind wiederholter Spontanabort, schwere Präe- klampsie/HELLP-Syndrom, intrauteriner Fruchttod bei schwerer Plazen- tainsuffizienz. Bei einer angeborenen Thrombophilie sollten niedermolekulare Heparine in einer Dosierung verabreicht werden, wie sie bei mittlerem Risiko empfohlen wird. Bei Vorliegen von erhöhten Antiphosholipid-Anti- körpern sollte gleichzeitig Acetylsa- licylsäure in einer Dosierung von 100 mg/d gegeben werden .

Antiphospholipid-Antikörper

Wenn Antikardiolipin-Antikörper (ACA) und Lupusantikoagulans (LA) nachgewiesen werden, aber keine Symptome beziehungsweise eine ent- sprechende Anamnese vorliegt, sollte

A

*¹offene Datenlage

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lediglich 100 mg Acetylsalicylsäure pro Tag gegeben werden.

Bei nachgewiesenen ACA oder LA im Zusammenhang mit einer tiefen Beinvenenthrombose oder einer arte- riellen Thrombose wird geraten, NMH oder UFH und 100 mg/d Acetylsalicyl- säure zu verabreichen.

Wenn Antikardiolipin-Antikörper oder Lupusantikoagulans bei einer Patientin mit wiederholtem Spontan- abort oder Präeklampsie vor der 34. Schwangerschaftswoche vorliegen, sollte ebenfalls mit NMH oder UFH und 100 mg/d Acetylsalicylsäure therapiert werden.

Mechanische Herzklappen

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt werden drei Empfehlungen für die Prophylaxe bei Schwangeren mit einer mechanischen Herzklappe ausgesprochen.

❃ Zwei- bis dreimal täglich aPTT- adjustiertes UFH s.c. oder i.v. (zweifa- che Verlängerung der aPTT- oder An- ti-Xa-Spiegel zwischen 0,35 und 0,7 Einheiten/mL)

❃NMH in einer Dosierung von einmal 100 bis 150 oder zweimal 100 An- ti-Xa-Einheiten/kg/d und Überwa- chung mithilfe des Anti-Xa-Spiegels (0,5 bis 1,2 Einheiten/mL).

❃Die Anwendung von oralen Anti- koagulanzien ist nach den Ausführun- gen des ACOG Practice Bulletin (2, 3) und nach den europäischen Vorstel- lungen (88) für das erste Trimenon mit einer absoluten und für den weiteren Schwangerschaftsverlauf mit einer re- lativen Kontraindikation behaftet.

Tiefe Beinvenenthrombose

Bei diesem Befund sollten NMH subkutan in der täglichen Dosierung von zweimal 1 mg/kg Enoxaparin, einmal 175 Anti-Xa-Einheiten/kg Tinza- parin, zweimal 8 000 Anti-Xa-Einhei- ten Certoparin*², zweimal 100 Anti- Xa-Einheiten/kg Dalteparin und zweimal 85 Anti-Xa-Einheiten/kg (zweimal 1 mg/kg) Nadroparin oder aPTT- adjustiertes UFH i.v. oder s.c. gegeben werden.

*²Daten für die Schwangerschaft fehlen

Offene Fragen

Die folgenden Punkte sind bisher unge- klärt:

❃Es gibt bisher keine genauen Do- sisvorschriften der NMH die durch Studien für die unterschiedlichen Risi- kokategorien abgesichert sind.

❃ Es existiert keine Übereinstim- mung, wann eine Anti-Xa-Messung durchzuführen ist (Peak- oder Talwert sowie entsprechend unterschiedliche Bereiche).

❃ Unbekannt ist die Inzidenz von HIT II, Osteoporose/Osteopenie und Allergie (Hautreaktion) während einer Langzeitanwendung der NMH.

❃Ungeklärt ist außerdem der Ein- fluss der NMH auf Schwangerschafts- komplikationen wie Präeklampsie, Wachstumsretardierung und habituel- len Abort.

Der vorstehende Text lehnt sich an eine durch die Ar- beitsgruppe der Gesellschaft für Thrombose und Hä- mostaseforschung erarbeitete Publikation an (63). Die Arbeitsgruppe der GTH „Thrombophiles Risiko in der Schwangerschaft“ setzt sich aus folgenden Mitglie-

dern zusammen : Prof. L. Heilmann, Rüsselsheim (Vor- sitzender); Prof. H. K. Breddin, Frankfurt; Priv.-Doz. U.

Cirkel, Minden; Prof. J. W. Dudenhausen, Berlin; Dr. A.

Faridi, Aachen; Dr. U. Geisen, Würzburg; Priv.-Doz. G.

Hafner, Mainz; Prof. J. Harenberg, Mannheim; Prof. H.

Kaulhausen, Remscheid; Prof. F. Keller, Würzburg;

Prof. B. Kemkes-Mattes, Gießen; Prof. H. Kiesewetter, Berlin; Prof. M. Kolben, München; Dr. J. Koscielny, Ber- lin; Prof. K. Kopenhagen, Berlin; Dr. E. Lindhoff-Last, Frankfurt; Prof. W. Rath, Aachen; Prof. H. Riess, Berlin;

Dr. A. Scharf, Hannover; Prof. I. Scharrer, Frankfurt;

Priv.-Doz. H. Schinzel, Mainz; Prof. W. Schramm, Mün- chen; Prof. Ch. Sohn, Hannover; Prof. K. Vetter, Berlin;

Dr. G.-F. von Tempelhoff, Rüsselsheim; Priv.-Doz. J.

Wacker, Bruchsal.

Manuskript eingereicht: 27. 6.2001, revidierte Fassung angenommen: 7. 9. 2001

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2002; 99: A 424–432 [Heft 7]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser : Prof. Dr. med. Lothar Heilmann Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe Stadtkrankenhaus

August-Bebel-Straße 59 65428 Rüsselsheim

E-Mail: lotharheilmann@aol.com

Der Einsatz von Rechtsherzkathetern bei großen, elektiven Operationen außerhalb der Kardiochirurgie scheint die Komplikationsraten nicht zu verrin- gern. Offenbar wird dadurch sogar das Gegenteil erreicht, und das Risiko für kardiologische Komplikationen erhöht sich. Polanczyk et al. analysierten in einer prospektiven Kohortenstudie das Auftreten von Komplikationen wie Herzinfarkte, instabile Angina pectoris, kardiogenes Lungenödem, Kammer- flimmern, ventrikuläre Tachykardien, Herzinsuffizienz oder längerdauernde AV-Blockaden bei insgesamt 4 059 Pa- tienten über 50 Jahren, die sich entsprechenden geplanten Eingriffen unter- zogen hatten. Nachdem Unterschiede bei der Art der Operationen sowie bei Vorerkrankungen wie Bluthochdruck, Zuckerkrankheit oder früherer Herzin-

farkte statistisch ausgeglichen worden waren, blieb das geschätzte Risiko für Patienten mit Rechtsherzkathetern im- mer noch doppelt so hoch wie bei denjenigen, bei denen auf diese invasi- ve Maßnahme zur Überwachung von Herz-Kreislauf-Parametern verzichtet worden war. Die Autoren fordern daher, die Ergebnisse dieser Beobach- tungsstudie in randomisierten klinischen Studien zu überprüfen. silk Polanczyk CA et al.: Right heart catheterization and car- diac complications in patients undergoing noncardiac surgery. JAMA 2001; 286: 309–314.

Thomas H. Lee, Partners Community Health Care Inc., Suite 1150, Prudential Tower, 800 Bolyston St, Boston, MA 02199 oder E-Mail: thlee@pertners.org

Rechtsherzkatheter und

kardiologische Komplikationen

Referiert