N
ach einer Tumorbehandlung kön- nen langfristige Folgestörungen noch Monate bis Jahre nach dem Abklingen von akuten Nebenwirkungen (bis zu 90 Tage nach Therapie) auftreten.Durch eine adäquate Supportivtherapie können sie beseitigt oder gemildert wer- den, bisweilen nehmen sie aber wenig beeinflussbar entweder periodisch oder kontinuierlich in ihrer Ausprägung zu.
Chronische Nebenwirkungen (ab dem 91. Tag nach Therapie) beziehungsweise Langzeitfolgen sind in der Regel nicht oder nur kaum vorhersehbar, da einige Disparitäten zwischen dem Schweregrad und der Ausprägung von akuten und chronischen Nebenwirkungen bestehen.
Viele onkologische Studien erfassen prospektiv zwar die Parameter der Tu- morgröße und der Überlebenszeit, nicht aber Langzeitfolgen (27), sodass wichti- ge Erkenntnisse zur Langzeittoxizität verloren gehen (23). Die pädiatrische Onkologie hat den Bedarf an Dokumen- tation von langfristigen Therapiefolgen nach Tumortherapie früh erkannt und systematisch organspezifische Störungen (zum Beispiel Hirnleistungsstörung, re-
duziertes Organwachstum) (2, 13, 14) und Zweittumore im Langzeitverlauf bei geheilten Patienten erfasst (9, 10, 12, 26).
Die neuen Erkenntnisse haben bei kind- lichen Tumoren ständig zur weiteren Op- timierung von etablierten onkologischen Therapiestrategien geführt. Darüber hinaus plant die Gesellschaft für Pädia- trische Onkologie und Hämatologie ein
Register für die Dokumentation von Spätfolgen, das Late Effects Surveillance System (LESS), einzurichten. Auch in der Onkologie von Erwachsenen erzie- len inzwischen moderne Therapiekon- zepte bei Hämoblastosen, lymphatischen Systemerkrankungen und einigen soli- den Tumoren sehr gute Tumorkontroll- und Heilungsraten, sodass neben dem Erreichen von Tumorfreiheit und Lang- zeitüberleben auch Lebensqualität und langfristige Nebenwirkungen als End- punkte in der Beurteilung von onkologi- schen Therapiekonzepten vorliegen und zunehmend in den Mittelpunkt von pros- pektiven klinischen Studien gestellt wer- den müssen (5, 24).
Rationale zur Dokumentation von Spätfolgen
Auch bei Erwachsenen sind klar struktu- rierte Studien zur Erfassung chronischer Therapiefolgen und Späteffekte am Nor- malgewebe sinnvoll. Sie sind prospektiv longitudinal oder retrospektiv als Quer- schnittsuntersuchungen anzulegen und
LENT-SOMA-Kriterien
Interdisziplinäre Bewertung von langfristigen Therapiefolgen in der Onkologie
Michael Heinrich Seegenschmiedt
1, Rolf-Peter Müller
2, Klaus Höffken
3, Theo Junginger
4, Hansjörg Sauer
5Zusammenfassung
Langfristige Nebenwirkungen sind neben der Tumorkontrolle und dem Überleben die wich- tigsten Faktoren zur Beurteilung von onkologi- schen Therapiekonzepten. Sie beeinflussen die Lebensqualität von Patienten mit manifesten oder nach geheilten Tumorerkrankungen ent- scheidend. Als chronische Nebenwirkungen sind Therapiefolgen ab dem 91. Tag nach The- rapie definiert. Eine vom National Cancer Insti- tute entwickelte Klassifikation erfasst die Ne- benwirkungen von 38 Organsystemen in einer einheitlichen Systematik, die derzeit in zahlrei- chen klinischen Studien eingesetzt wird. Sie eignet sich zur Dokumentation von Nebenwir- kungen nach alleiniger Chirurgie, Radio- und Chemotherapie, aber auch nach kombinierten Therapiemaßnahmen und ermöglicht damit ei-
ne Verbesserung der Qualitätssicherung in der Onkologie. Dies hat Auswirkungen auf die Ar- beit in der Tumornachsorge für alle onkologi- schen Fachdisziplinen in Klinik und Praxis.
Schlüsselwörter: Radiotherapie, Chemothera- pie, langfristige Nebenwirkungen, Spätfolgen, Qualitätssicherung
Summary
Documentation of LENT-SOMA Side Effects in Oncology
Besides well known endpoints such as tumor control and survival, long-term side effects are one of the most important criteria for the eval- uation of different oncological treatments.
They also have great impact on the quality of
life of cancer patients. Chronic side effects are defined as sequelae after more than 90 days following treatment. The National Cancer Insti- tute has developed a new concept for docu- mentation of chronic side effects in oncology which summarizes long-term side effects of 38 organ systems and is currently implemented in numerous studies. The system is not only use- ful for the documentation of chronic side effects after surgery, chemo- or radiotherapy alone, but also after combined treatment modalities.
This allows further improvement of the quality management in oncology, which has impact on many clinical procedures in the oncological practice and the performance of various oncol- ogical subspecialities.
Key words: radiotherapy, chemotherapy, long- term side effects, quality assurance
1 Klinik für Radioonkologie, Strahlentherapie und Nukle- armedizin (Direktor: Prof. Dr. med. Michael Heinrich See- genschmiedt) des Alfried-Krupp von Bohlen und Halbach Krankenhauses, Essen
2 Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie (Direktor: Prof.
Dr. med. Rolf-Peter Müller) der Universität zu Köln, Vor- sitzender der Arbeitsgemeinschaft Radioonkologie (ARO) in der Deutschen Krebsgesellschaft
3 Klinik für Innere Medizin II, (Direktor: Prof. Dr. med.
Klaus Höffken) Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität, Jena, Vorsitzender der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) in der Deutschen Krebsgesellschaft
4 Klinik und Poliklinik für Allgemein- und Abdominalchir- urgie (Direktor: Prof. Dr. med. Theo Junginger) der Johan- nes Gutenberg-Universität, Mainz, Vorsitzender der Chir- urgischen Arbeitsgemeinschaft Onkologie (CAO) in der Deutschen Krebsgesellschaft
5 Medizinische Klinik III - Klinikum Großhadern (Direktor:
Prof. Dr. med. Wolfgang Hiddemann) der Ludwig-Maxi- milians-Universität, München, Vorsitzender der Arbeits- gemeinschaft Deutscher Tumorzentren (ADT) e.V.
sollten Patienten einbeziehen, die eine Therapie mehr als zwei Jahre überlebt haben. Spätfolgen können sich unmittel- bar aus akuten Nebenwirkungen heraus entwickeln, meistens entstehen sie aber erst im Verlauf von Monaten bis Jahren (Grafik 1), beispielsweise an der Lunge (Grafik 2). Mit der systematischen Er- fassung von langfristigen Therapiefol- gen können eine Reihe von Fragen pro- spektiv analysiert werden:
❃ die Abhängigkeit des Nebenwir- kungsprofils von der Therapieform (Operation, Radiotherapie, Chemothe- rapie, kombinierte Radiochemothera- pie)
❃ das typische Nebenwirkungsprofil und die Lebensqualität nach verschie- denen Operationsverfahren (funktions- erhaltende versus ablativ-radikale Chir- urgie, zum Beispiel kontinenzerhalten- de versus ablative Rektumchirurgie)
❃ die typischen organspezifischen Spätfolgen abhängig von der Substanz, der Applikationsart und der kumulati- ven Gesamtdosis bei Mono- und/oder Polychemotherapie (zum Beispiel Langzeitinfusion versus Bolusinjektion von 5-Fluorouracil)
❃ die typischen organspezifischen Spätfolgen abhängig von Einzel-, Ge- samtdosis und Fraktionierung der Ra- diotherapie (normale versus hyperfrak- tionierte Radiotherapie)
❃ die allgemeinen (zum Beispiel Al- ter, Geschlecht) und individuellen Fak- toren sowie Begleiterkrankungen (zum Beispiel Diabetes mellitus), die mit or- ganspezifischen Spätfolgen korreliert sind.
Sinnvoll ist es auch, die Auswirkun- gen von langfristigen Folgestörungen auf die Lebensqualität zu untersuchen, arztbezogen nach dem Index von Spit- zer et al. (25) oder patientenbezogen nach dem Konzept der European Orga- nization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (1). Aufgrund der multifaktoriellen Genese und der Viel- schichtigkeit von organspezifischen Spätfolgen ist daher eine einheitliche, interdisziplinär und international ak- zeptierte Klassifikation zur Dokumen- tation von organspezifischen Spätfol- gen in der Onkologie zu fordern.
Erfassung von Langzeitfolgen in der Onkologie
Wie andere onkologische Fachdiszipli- nen hat sich die Radioonkologie schon lange mit radiogenen Spätfolgen befasst (8). Der empirisch gewachsene Fundus an Wissen ist heute Bestandteil jeder In- dikationsstellung zur Radiotherapie (Abschätzung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnises) und fließt in die Aufklärung der Patienten ein. Strahlentherapeuten haben eine besondere Verpflichtung, neben dem Therapieerfolg auch das Ne- benwirkungsprofil langfristig zu erfas- sen (3, 11). Die internistische Onkologie kennt ebenfalls langfristige Nebenwir- kungen der Chemotherapie (20). Heut- zutage wird unter anderem die kumula- tive Kardiotoxizität von Anthrazenen, die pulmonale Toxizität von Bleomycin, die renale Toxizität von Cisplatin und die Neurotoxizität von Taxanen bei der Zeitlicher Ablauf
Letaler (Organ-)Schaden
Akut
natürlicher Alterungsprozess (Atrophie) RT-/ChT-
Schaden
RT/ChT RT/ChT
Erholung
modifiziert nach Rubin, 1983
Subakut Chronisch Spät
Klinischer (Organ-)Schaden (Organ-)spezi- fische Schwellen- dosis
Subklinischer Schaden (nicht erkennbar) Grafik 1
Allgemeine Entwicklung von Therapiefolgen nach Radiotherapie/Chemotherapie, RT, Radiotherapie;
ChT, Chemotherapie; gezackter Pfeil, Radiotherapie; rote Pfeile, Komplikationen
Zeitlicher Ablauf Letaler Schaden
Akut
Altersbedingtes Emphysem Verdickung der Septen Segmentale Fibrose
Husten
Infektion Dyspnoe
modifiziert nach Rubin, 1983
Subakut Chronisch Spät
Klinischer Schaden
Pulmonale Schwellendosis
Subklinischer Schaden (nicht erkennbar)
Pneumonitis
Akutes Cor pulmonale
Chronisches Cor pulmonale Interstitielle Fibrose
O2-Diffusion
Herzfehler Grafik 2
Entwicklung von pulmonalen Therapiefolgen; rote Pfeile, Komplikationen
´ Tabelle 1CC´
Toleranzdosen nach Radiotherapie
Toleranzdosis TD5/5*3 Toleranzdosis 50/5*4
Organ(system) für Organ(teil)volumen*2in cGy für Organ(teil)volumen*2in cGy Typische Organfolgen
1/3 2/3 3/3 1/3 2/3 3/3
Knochenmark 3 000 – 250 4 000 – 450 Knochenmarksaplasie;
Panzytopenie
(Unter)haut 7 000/10 cm2; 6 000/30 m2; 5 000/100 cm2; –/10 cm2 –/30 cm2 7 000/100 cm2; Teleangiektasie;
7 000 6 000 5 500 7 000 Nekrose; Ulzeration
Speicheldrüsen – 3 200*1 3 200*1 – 4 600*1 4 600*1 Fibrose (Xerostomie)
5 000 (TD100/5)
Mundschleimhaut – – 6 000/50 cm2 – – 7 500/50 cm2 Nekrose, Ulzeration
Larynx 7 900*1 7 000*1 7 000*1 9 000*1 8 000*1 8 000*1 Knorpelnekrose;
– 4 500 4 500*1 – – 8 000*1 Larynxödem
Lunge 4 500 3 000 1 750 6 500 4 000 2 450 Akute/chronische
interstitielle Pneumonie
Herz 6 000 4 500 4 000 7 000 5 500 5 000 Akute/chronische
Peri- und/oder Pankarditis
Gefäße/Kapillaren – – 5 000–6 000 – – 7 000–10 000 Sklerosierung;
Teleangiektasie
Ösophagus 6 000 5 800 5 500 7 200 7 000 6 800 Striktur, Stenose;
Ulkus; Perforation
Magen 6 000 5 500 5 000 7 000 6 700 6 500 Ulkus; Perforation;
Blutung
Leber 5 000 3 500 3 000 5 500 4 500 4 000 Akute/chronische
Hepatitis; Leberversagen
Dünndarm 5 000 – 4 000*1 6 000 – 5 500*1 Obstruktion; Ulkus;
Perforation; Fistel
Dickdarm 5 500 – 4 500 6 500 – 5 500 Obstruktion; Ulkus;
Perforation; Fistel
Rektum Kein Volumen- Kein Volumen- 6 000/> 100 cm3 Kein Volumen- Kein Volumen- 8 000 >100 cm3 Hämorrhagische Proktitis;
effekt/✜100 cm3 effekt/✜100 cm3 effekt/✜100 cm3 effekt/✜100 cm3 Stenose; Nekrose; Fistel
Niere 5 000 3 000*1 3 000*1 – 4 000*1 2 800*1 Akute/chronische interstitielle
Nephritis; Nephrosklerose
Ureter – – 7 500/5–10 cm – – 10 000/5–10 cm Striktur, Obstruktion
Blase N 8 000 6 500 N 8 500 8 000 Akute/chronische Zystitis; Schrumpfblase
Testes – – 500–1 500 – – 2 000 Permanente Sterilität
Ovarien – – 200–300 – – 625–1 200 Permanente Sterilität
Uterus – – 10 000 – – 20 000 Nekrose, Perforation
Vagina – – 9 000 – – 10 000 Ulkus; Nekrose; Fistelbildung
Brustdrüse (Kind) – – 2 000 – – 3 000 Fehlende Entwicklung; Wachstumsstillstand
Brustdrüse (Erwachsener) – – 5 000 – – 10 000 Atrophie; Nekrose
Gehirn 6 000 5 000 4 500 7 500 6 500 6 000 Nekrose, Infarkt der Hirnsubstanz
Hirnstamm 6 000 5 300 5 000 – – 6 500 Nekrose, Infarkt der Hirnsubstanz
Nervus opticus: – – 5 000 – – 6 500 Optikusschaden;
Chiasma opticum Blindheit
Auge/Linse – – 1 000 – – 1 800 Linsenkatarakt
Auge/Cornea – – 5 000 – – 6 000 Keratitis
Auge/Netzhaut – – 4 500 – – 6 500 Nekrose der Netzhaut; Blindheit
Nervus vestibularis – – 6 000 – – 10 000 Morbus Menière
Mittelohr 3 000 3 000 3 000*1 4 000 4 000 4 000*1 Akute seröse Otitis
5 500 5 500 5 500*1 6 500 6 500 6 500*1 Chronisch seröse Otitis
Innenohr – – 6 000 – – – Taubheit
Rückenmark 5 000/5 cm 5 000/10 cm 4 700/20 cm 7 000/5 cm 7 000/10 cm – /20 cm Myelitis, Nekrose des Rückenmarks
Rückenmark: Cauda equina – – 6 000 – – 7 500 Klinisch eindeutige Nervenschädigung
Periphere Nerven: 6 200 6 100 6 000 7 700 7 600 7 500 Klinisch eindeutige Nervenschädigung
Armplexus
Schilddrüse – – 4 500 – – 15 000 Schilddrüsenatrophie
(Hypothyreoidismus)
Nebenniere – – 6 000 – – – Nebennierenatrophie
(Nebennierenunterfunktion)
Hypophyse – – 4 500 – – 20 000–30 000 Hypophysenatrophie (Hypopituitarismus)
Muskulatur (Kind) – – 2 000–3 000 – – 4 000–5 000 Keine Entwicklung; Wachstumsstillstand
Muskulatur (Erwachsener) – – 10 000 – – – Muskelatrophie
Lymphknoten – – 4 500 – – 7 000 Atrophie;
Lymphgefäße – – 5 000 – – 8 000 Sklerosierung
Knochen: Femurkopf – – 5 200 – – 6 500 Femurkopfnekrose
Knochen: Temporo- 6 500 6 000 6 000 7 700 7 200 7 200 Massive Funktions-
Mandibular-Gelenk einschränkung (Trismus)
Knochen: Rippen/Thoraxwand 5 000 – – 6 500 – – Pathologische Fraktur
*1 < 50 % Organvolumen kein Unterschied; *2keine Volumenabhängigkeit; *3✜ 5 % Komplikation in 5 Jahren; *4✜ 50 % Komplikation in 5 Jahren; cGy, cGy = centiGray; modifiziert und erweitert nach Emami et al. 1991 (7)
Planung von Chemotherapie-Konzep- ten berücksichtigt. Bisher fehlt aber für Chemotherapeutika eine systematische Klassifikation von langfristigen Neben- wirkungen. Dies gilt auch für die Doku- mentation in den chirurgisch-onkologi- schen Disziplinen.
Seit Anfang der 80er-Jahre gibt es in- tensive Bemühungen, eine einheitliche, interdisziplinär und international ak- zeptierte Klassifikation für organspezi- fische Spätfolgen zu etablieren. Langfri- stige Strahlenfolgen werden zum Bei- spiel nach der Klassifikation der Euro- pean Organization for Research and
Treatment of Cancer (EORTC) und der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) erfasst (6, 17, 16, 21, 22, 23).
Neben diesen organspezifischen Klassi- fikationen, die routinemäßig in klini- schen Studien eingesetzt werden, sind empirisch definierte Toleranzdosen be- kannt, die organspezifische Folge- störungen auslösen und in einem defi- nierten Zeitraum auftreten können. Das
„Toleranzdosiskonzept“ ist ein Instru- ment zur Abschätzung von radiogenen Folgestörungen nach alleiniger Radio- therapie. Es legt die Toleranzdosis fest, bei der fünf Jahre nach dem Ende der Radiotherapie in fünf Prozent (TD5/5) oder 50 Prozent (TD50/5) organspezifi- sche Spätfolgen erwartet werden. Die Toleranzdosis einzelner Organe und
Organsysteme ist unterschiedlich und hängt von vielen Faktoren ab, ganz we- sentlich aber vom Volumenanteil des bestrahlten Organs (6, 7, 8, 17). Tabelle 1 fasst die empirischen Daten zusammen, berücksichtigt dabei aber nicht die zu- sätzlichen Einflüsse, die Chirurgie und Chemotherapie auf das Organsystem haben können.
Einige Spätfolgen können durch die Kombination von Therapien ausgelöst und verstärkt werden, zum Beispiel führen die Veränderungen der Darm- schleimhaut nach Operation und Strah- lentherapie beim Rektumkarzinom zu
Bridenileus und Verdauungsstörungen;
Veränderungen der Weichteile nach Operation und Bestrahlung beim Weichteilsarkom haben Nervenläsio- nen, Lymphödem und Durchblutungs- störungen zur Folge. Langfristige Or- ganschäden treten nach Mono- oder Po- lychemotherapie mit oder ohne Radio- therapie auf: Anthrazene beim Mamma- karzinom führen zur Entwicklung ei- ner Kardiomyopathie; Bleomycin beim Bronchialkarzinom verursacht eine Entwicklung von Pneumonitis und Lun- genfibrose; Cisplatin bei HNO-Tumo- ren bedingt die Entwicklung von Innen- ohrschäden oder Nephropathie; Vin- cristin und Taxane bei verschiedenen Tumoren haben die Entwicklung einer peripheren Neuropathie zur Folge.
LENT-SOMA-Konzept zur Erfassung von Spätfolgen
Das National Cancer Institute (NCI) führte 1992 eine Konsensus-Konferenz zur systematischen Klassifikation von Späteffekten am Normalgewebe durch.
Die Teilnehmer rekrutierten sich aus on- kologischen Arbeitsgruppen, die jahre- lang multizentrisch miteinander koope- riert hatten: die Cancer & Leukemia Group B (CALGB), die Eastern Coope- rative Oncology Group (ECOG), die European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), die North Central Cancer Treatment Group (NCCTG), die Pediatric Oncology Group (POG), die Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) und die Southwest Oncology Group (SWOG).
Ziel war es, aus verschiedenen Scores zur Erfassung von Langzeitfolgen eine ein- heitliche, interdisziplinäre und interna- tionale Klassifikation zu entwickeln. Der dabei entstandene LENT-SOMA-Score wird in vielen Studien evaluiert (15, 18).
Die Akronyme LENT-SOMA bedeuten:
LENT, Late Effects on Normal Tissues;
deutsch: Späteffekte am Normalgewebe;
SOMA, Subjective Objective Manage- ment Analysis; deutsch: subjektive, ob- jektive, therapiebedingte Kriterien, Ana- lyseverfahren zur Beschreibung von Ne- benwirkungen. Analog zu anderen Klas- sifikationen erfasst LENT-SOMA vier Schweregrade in 38 verschiedenen Or- gansystemen (Tabelle 2); zu den Schwe- regraden (Grad 1: gering/leicht; Grad 2:
mäßig/deutlich; Grad 3: ausgeprägt/
schwer; Grad 4: lebensbedrohlich) kom- men Grad 0 (keine Nebenwirkung) und Grad 5 (letale organspezifische Neben- wirkungen) hinzu. Bei jedem Organsy- stem werden vier verschiedene Kategori- en (SOMA) berücksichtigt, die folgen- dermaßen charakterisiert sind:
❃ Subjektiv: Beschreibung von klini- schen Symptomen durch subjektive Angaben des Patienten, zum Beispiel bezogen auf die Intensität und Fre- quenz von Nebenwirkungen; beispiels- weise Schmerzen.
❃ Objektiv: Beschreibung objekti- ver Befunde durch den Arzt nach kör- perlicher Untersuchung, Beurteilung bildgebender Verfahren und Laborwer- te; zum Beispiel Ödem (objektiv sicht- bar), Gewichtsverlust (messbar), Or-
´ Tabelle 2CC´
Dokumentierte Organe und Organsysteme der LENT-SOMA-Klassifikation
Zentralnervensystem Gastrointestinaltrakt
Gehirn, Rückenmark, hormonelle Achsen: Ösophagus, Magen, Hypothalamus/Hypophyse, männliche Gonaden, Dünndarm/Colon, weibliche Gonaden, Nebennieren, Schilddrüse Rektum, Leber
Kopf-Hals-Bereich Urogenitaltrakt
Augen, Ohren Niere, Ureter,
Schleimhaut – Oropharynx, Speicheldrüse Harnblase/Urethra
Unterkiefer, Zähne, Larynx, Schilddrüse Hoden, sexuelle Funktion beim Mann Knochen, Muskeln, Haut, Weichteile Gynäkologische Beckenorgane
Muskulatur/Bindegewebe, periphere Nerven, Vulva, Vagina, Uterus/Cervix wachsender und reifer Knochen, Knochenmark Ovarien/Reproduktionsorgane, Haut/subkutanes Fettgewebe sexuelle Funktion bei der Frau
Herz Gefäße
Lunge Brust
´ Tabelle 3CC´
LENT-Soma-Spättoxizität Lunge (deutsche Übersetzung und Modifikation für die Deutsche Hodgkin-Lymphom-Studiengruppe)
Nr./Kategorie Grad 0 Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4
Subjektiv
1. Husten Gelegentlich Zeitweilig Dauerhaft Hartnäckig
2. Atemnot Atemnot bei Atemnot Atemnot in Ruhe, Verhindert jede
intensiver bei leichter Behinderung aller physische Aktivität
Anstrengung Belastung Aktivitäten
3. Brustschmerz, Gelegentlich und Zeitweilig und Dauerhaft und Hartnäckig und
Engegefühl gering erträglich intensiv quälend
Objektiv
1. Lungen- Pathologischer Fleckförmige Konfluierende Dichte Fibrose,
fibrose Röntgenbefund Verschattungen Verdichtungen im ausgeprägte Narben
im Röntgenbild Röntgenbild und Verziehung der beschränkt auf das normalen Lunge Bestrahlungsfeld
2. Lungen- 10–25 % > 25–50 % > 50–75 % > 75 %
funktion reduziertes reduziertes reduziertes reduziertes
Atemvolumen Atemvolumen Atemvolumen Atemvolumen
und/oder und/oder und/oder und/oder
Diffusions- Diffusions- Diffusions- Diffusions-
kapazität kapazität kapazität kapazität
Management = Therapie
1. Schmerzen Gelegentlich nicht Regelmäßig nicht Regelmäßig Chirurgische
zentral wirksame zentral wirksame zentral wirksame Therapie
Analgetika Analgetika Analgetika
2. Husten – Nicht zentral Zentral wirksame Beatmung,
wirksame Antitussiva, andauernd
Antitussiva zeitweilig Corticosteroide Corticosteroide
3. Atemnot – Gelegentlich Andauernd –
O2-Gabe O2-Gabe
Analyse = Diagnostik
1. Lungen- Verminderung auf Verminderung auf Verminderung auf Verminderung auf
funktionstest >75–90 % des > 50–75 % des >25–50 % des < 25 % des
prätherapeutischen prätherapeutischen prätherapeutischen prätherapeutischen
Wertes Wertes Wertes Wertes
2. Diffusions- Verminderung auf Verminderung auf Verminderung auf Verminderung auf
kapazität >75–90 % des > 50–75 % des >25–50 % des < 25 % des
prätherapeutischen prätherapeutischen prätherapeutischen prätherapeutischen
Wertes Wertes Wertes Wertes
3. % O2-/CO2-Sättigung > 70 % O2, ✜50 % CO2 > 60 % O2, ✜60 % CO2 >50 % O2, ✜70 % CO2 ✜50 % O2, > 70 % CO2 4. CT/MR nein ja, Datum: Beurteilung von Lungenvolumen und Fibrosezonen, pathologischer Befund: nein/ja 5. Perfusionsszintigramm nein ja, Datum: Beurteilung von pulmonalem Blutfluss
und Alveolarfunktion pathologischer Befund: nein/ja 6. Bronchiallavage nein ja, Datum: Beurteilung von Zellen und Zytokinen pathologischer Befund: nein/ja O2, Sauerstoff; CO2, Kohlendioxid; CT, Computertomographie; MR, Kernspintomographie
ganschäden (radiologisch/pathophysio- logisch erkennbar) und morphologische Organveränderungen (histologisch veri- fizierbar).
❃ Management: Therapie organspe- zifischer Nebenwirkungen durch geziel- te Therapiemaßnahmen, zum Beispiel Schmerzmittel (peripher wirksame Nichtopioide versus zentral wirksame Opioide). Bei medikamentösen Maß- nahmen zur Therapie von Spätfolgen wird ein geringerer Grad an Nebenwir- kungen angenommen als bei einer chir- urgischen Intervention.
❃ Analyse: Verfahren zur spezifischen Quantifizierung und Validierung von Spätfolgen, zum Beispiel Ultraschall, CT, MR, PET oder anderen Methoden (EEG, EKG, Lungenfunktion, Labor- werte). Die Bewertung kann von der Einschätzung des subjektiven oder ob- jektiven Schweregrads abweichen; zum Teil müssen geeignete Analyseverfahren zur Quantifizierung von Spätfolgen noch etabliert und validiert werden.
Diese Systematik berücksichtigt prin- zipiell alle Spätfolgen, die durch onkolo- gische Therapien ausgelöst werden kön- nen, auch solche nach Chirurgie, Chemo- therapie oder Therapiekombinationen.
Dies ist deshalb von Bedeutung, weil bis-
her keine internationale und interdiszi- plinäre Systematik zur Beurteilung von Späteffekten etabliert ist. Die Dokumen- tation erscheint aufwendig und es beste- hen in einigen Bereichen noch Unschär- fen. Die Kritik an Details ist aber ge- genüber der großen Chance einer inter- disziplinären und internationalen Ver- ständigung über Spätfolgen nach multi- modaler onkologischer Therapie zu ver- nachlässigen. Nicht erfasst werden mit LENT-SOMA sekundäre Tumoren (4).
Insgesamt empfiehlt es sich, den interna- tionalen Konsens umzusetzen und LENT-SOMA auch in Deutschland ein- zuführen; eine zweisprachige englisch- deutsche Version liegt vor (23).
Ein Beispiel für zukünftige klinische Anwendungen
Die Deutsche Hodgkin-Lymphom-Stu- diengruppe (DHSG) führt seit 1984 pros- pektiv randomisierte Studien zur Thera- pie des Hodgkin-Lymphoms durch. Über 200 Zentren haben bisher mehr als 4 000 Patienten rekrutiert. Die DHSG eva- luiert in den aktuellen HD10- bis 12-Stu- dien die Auswirkung einer Dosisredukti- on (Radiotherapie, Chemotherapie) auf
die Häufigkeit von Spätfolgen und die Lebensqualität (5, 24). Wegen des großen Umfangs der Klassifikation wer- den dabei allerdings nur die vier emp- findlichsten Organe beziehungsweise Organsysteme prospektiv mit LENT- SOMA-Kriterien dokumentiert: das Herz, die Lunge und die Reproduktions- organe Hoden beziehungsweise Ovari- en. Als ein Beispiel von 38 Organe be- ziehungsweise Organsysteme wird in Ta- belle 3 das LENT-SOMA-Konzept bei der Lunge gezeigt. Sowohl die Kardioto- xizität als auch die Pulmotoxizität und Fertilitätsstörungen stehen in engem Zu- sammenhang mit Parametern der Le- bensqualität, die mit dem QLQ-C30-Fra- gebogen (1) der EORTC erfasst werden.
Ziel ist die Analyse von Langzeitfolgen und Lebensqualität bei langfristig geheil- ten Lymphompatienten. Auch die objek- tive Lebenssituation (wie sozioökonomi- sche Situation, Ausbildungs- und Berufs- verhältnis, familiäre Situation und Part- nersituation, aktuelle medizinische Si- tuation, Krankheitsvorgeschichte) wird mittels Fragebogen erfasst. Dies erlaubt Rückschlüsse auf die langfristigen Aus- wirkungen von Therapiekonzepten. Bei gleicher Tumorkontroll- und Überle- bensrate könnten wesentliche Unter- schiede in der Lebensqualität und im Auftreten von Spätfolgen den Ausschlag zugunsten des weniger belastenden The- rapiearms geben (24).
Anwendung auf die onkologische Nachsorge
Im Rahmen der interdisziplinären Tu- mornachsorge tragen niedergelassene Haus- und Fachärzte große Verantwor- tung für die Qualität der Onkologie, in- dem sie den Therapieerfolg und mögli- che Spätfolgen der Therapie langfristig erfassen. Krankenhausärzte können nur ausnahmsweise eine ambulante Tumor- nachsorge betreiben. Sie werden häufig erst bei Symptomen konsultiert, die eine stationäre Versorgung erfordern. Für viele solide Tumoren haben sich einfa- che Nachsorgekonzepte gegenüber mit technischen Untersuchungen überlade- ne Konzepte durchgesetzt. Das LENT- SOMA-Konzept erlaubt in strukturier- ter Weise den Patienten unmittelbar oder per Fragebogen über seine Sympto-
SOMA-Parameter Patient
S: Symptome?
O: Befunde?
M: Therapie?
A: Analyse?
Hausarzt
Einfache Befunde:
Inspektion;
Auskultation Einfache ambulante Therapiemaßnahmen:
z.B. Medikamente Einfache Verfahren:
z.B. Blutgasanalyse, Laborparameter
Definiertes Tumornachsorgeprogramm
Facharzt
Spezialbefunde:
z.B. Lungenfunktion
Spezielle ambulante Therapiemaßnahmen:
z.B. i.v. Infusionen Spezialverfahren:
z.B. Lungenfunktion, Röntgen, CT/MRT
Krankenhausarzt
Spezialbefunde:
z.B. Bronchoskopie
Spezielle stationäre Therapiemaßnahmen:
z.B. Operation Spezialverfahren:
Biopsie, Bronchio- alveoläre Lavage
∑: Ergebnis: Bestimmung von Therapieerfolg und Nebenwirkungen Regionales Tumorzentrum/Onkologischer Schwerpunkt Grafik 3
Integrierte Nachsorge von Tumorpatienten mit Verzahnung verschiedener Maßnahmen im Rahmen des interdisziplinären Nachsorgeprogramms. Die Aufgabenverteilung des LENT- SOMA-Konzepts kann sich je nach Kompetenz vom Krankenhaus auf den niedergelassenen Facharzt oder von diesem auf den Hausarzt verlagern.
me (S-Parameter) zu befragen, die durch klinische Untersuchungen (O-Parame- ter) ärztlicherseits überprüft werden müssen, um Therapiemaßnahmen (M- Parameter) bei Beschwerden rechtzeitig einleiten zu können. Ob technische Ana- lysemethoden (A-Parameter) zu einer genauen Einordnung von Therapiefol- gen herangezogen werden müssen, ist im Einzelfall zu entscheiden: Eine Lungen- funktionsanalyse ist beispielsweise so- wohl nach einer Pneumektomie als auch nach einer großvolumigen Lungenbe- strahlung oder pulmotoxischen Chemo- therapie (Bleomycin) sinnvoll, um einen quälenden Reizhusten mit Ruhedyspnoe abklären zu können (Grafik 3).
Zusammenfassung
Chronische Nebenwirkungen und Spät- folgen nach interdisziplinärer onkologi- scher Therapie werden zunehmend be- deutend beim Design von multizentri- schen Studien, die ein langfristiges Über- leben ohne langfristige Nebenwirkungen zum Ziel haben. Das LENT-SOMA- Konzept, interdisziplinär und internatio- nal ausgerichtet, bietet sich für die Eva- luation von onkologischen Therapien an, bei denen die Reduktion von langfristi- gen Therapiefolgen und die Verbesse- rung der Lebensqualität im Vordergrund stehen. Die Deutsche Hodgkin-Lym- phom-Studiengruppe setzt das LENT- SOMA-Konzept derzeit prospektiv in ihren HD10- bis 12-Studien ein, um eine Kardio- und Pulmotoxizität sowie Ferti- litätsstörungen zu erfassen, parallel zur Dokumentation der allgemeinen Le- benssituation und der Lebensqualität.
Das LENT-SOMA-Konzept kann auch im Rahmen der interdisziplinären Tu- mornachsorge integriert werden.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 2395–2401 [Heft 37]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Michael Heinrich Seegenschmiedt Klinik für Radioonkologie,
Strahlentherapie und Nuklearmedizin Alfried-Krupp-Krankenhaus
Alfried-Krupp-Straße 21, 45117 Essen-Rüttenscheid E-Mail: seegenschmiedt.heinrich@krupp-krankenhaus.de
Das hereditäre Angioödem durch C1- INH-Mangel (HAE) ist eine autosomal dominant vererbte Krankheit. Das für den C1-Esteraseinhibitor (C1-INH) ko- dierende Gen befindet sich auf dem lan- gen Arm des Chromosoms 11. Klinisch ist die Krankheit durch selbstlimitierte rezidivierende Ödeme gekennzeichnet, die fast ausnahmslos nur die Haut, den Darm und die oberen Luftwege betref- fen, eine Erstickung durch ein Larynx- ödem ist möglich. Es wurde über sechs Todesfälle durch Erstickung bei HAE in Deutschland berichtet. Bei drei dieser sechs Patienten war die Krankheit vor- her nicht diagnostiziert worden. Diese Erstickungsfälle durch ein rasch einset- zendes Larynxödem im Rahmen eines bis dahin nicht bekannten, nicht diagno- stizierten HAE belegen, dass die Dun- kelziffer dieser Erkrankung immer noch hoch ist. Bei den drei weiteren Patienten war die Diagnose zwar bekannt, die le- bensrettenden Maßnahmen erfolgten je- doch zu spät. Bei Vorliegen eines HAE ist eine genaue Instruktion des Betroffe- nen und seiner Angehörigen über die Frühsymptome eines Larynxödems und anschließend über das erforderliche Vor- gehen bei einem beginnenden Larynx-
ödem außerordentlich wichtig. Diese In- struktionen sollten wiederholt durchge- führt und das Prozedere trainiert wer- den. Etwa 30 bis 40 Prozent der Betroffe- nen, bei denen die Krankheit noch nicht diagnostiziert war, starben, bevor eine Langzeitprophylaxe möglich war durch ihre Krankheit, in einigen Familien sogar mehr als 50 Prozent. Eine Analyse von 23 länger zurückliegenden Todesfällen sol- cher HAE-Patienten ergab, dass alle Pa- tienten durch Erstickung infolge eines plötzlich auftretenden Ödems der obe- ren Luftwege verstorben waren. Die meisten der Patienten verstarben im jün- geren oder mittleren Lebensalter, doch ist eine Erstickung praktisch in jedem Al- ter möglich. Bereits das erste Larynx- ödem dieser Krankheit kann tödlich ver- laufen. Rezidivierende Hautschwellun- gen (Angioödeme, Quincke-Ödeme) müssen daher grundsätzlich als Warn- und Risikozeichen für Larynxödeme mit einer möglichen Erstickung gelten. bor
Bork K, Siedlecki K, Bosch S, Schopf RE, Kreuz W: Asphyxia- tion by laryngeal edema in patients with hereditary angio- edema. Mayo Clin Proc 2000; 75: 349–354.
Prof. Dr. Konrad Bork, Universitäts-Hautklinik, Langenbeck- straße 1, 55131 Mainz.
Erstickungsfälle bei hereditärem Angioödem
Referiert
Patienten mit akuter ischämischer Apo- plexie bei chronischem Vorhofflimmern haben ein erhöhtes Risiko für eine früh- zeitige Rezidivapoplexie. Zur Präventi- on dieses Ereignisses wird eine Antiko- agulation mit Heparin propagiert, ob- wohl keine näheren Daten zu Wirkungen oder Risiken dieser Therapie vorliegen.
Eine kontrollierte Studie aus Norwe- gen verglich nun die Gabe von niedermo- lekularen Heparinen mit Acetylsalicyl- säure (ASS) bei dieser Indikation. 449 Patienten mit Vorhofflimmern und aku- tem Schlaganfall wurden in die Untersu- chung eingeschlossen und erhielten ent- weder Dalteparin zweimal 100 IU/kg/die subkutan oder einmal 160 mg ASS oral/die. Innerhalb der ersten 14 Tage
kam es in der Dalteparin-Gruppe (n = 244) zu 19 Rezidivapoplexien (8,5 Pro- zent), bei der ASS-Gruppe (n = 225) war dies bei 17 Patienten (7,5 Prozent) der Fall. Ebenso ergaben sich keine Unter- schiede bezüglich der Nebenwirkungen (symptomatische oder asymptomatische sekundäre Einblutung) oder dem neuro- logischen Verlauf. Aufgrund dieser Da- ten sehen die Autoren das in ihrer Studie eingesetzte ASS den niedermolekularen Heparinen als ebenbürtig an. acc
Low molecular-weight heparin versus aspirin in patients with acute ischaemic stroke and atrial fibrillation: a double- blind randomised study. Lancet 2000; 355: 1205-1210.
Dr. Berge, Ulleval University Hospital, Department of Haematology, N-0407 Oslo, Norwegen.
Niedermolekulare Heparine bei Schlaganfall nicht besser als ASS
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