Das metastasierte Mamma-Karzinom
Ergebnisse einer Consensus-Development-Konferenz
Seit der Consensus Conference in Washington (September 1985) und der Tagung in St. Gallen (März 1988) liegen klare Standardrichtli- nien für die adjuvante Therapie beim primären Mammakarzinom fest. In der palliativen Behandlung des me- tastasierten Mammakarzinoms wer- den heute sehr unterschiedliche An- sätze genutzt. Deren zusammenfas- sende Wertung aus wissenschaft- licher Sicht stand bislang noch aus.
Unter der Leitung von Privatdozent Dr. M. Kaufmann, Heidelberg, und Prof. I. C. Henderson, Boston, fand vom 8. bis 9. Juli 1988 in München eine Consensus Development Confe- rence zum Thema „Therapeutic Ma- nagement of Metastatic Breast Can- cer" statt.
Die Teilnehmer aus verschie- denen Fachrichtungen kamen aus der Bundesrepublik Deutschland, Österreich, der Schweiz, Dänemark, England und den USA, wobei die Gegebenheiten des deutschsprachi- gen Raumes in besonderer Weise ge- würdigt wurden.
Die entwickelten Consensus- Empfehlungen fassen den derzei- tigen Kenntnisstand zur palliati- ven Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms zusammen. Sie sollen eine Leitlinie für das Vorge- hen in Klinik und Praxis darstellen, ohne dadurch jedoch der Abklärung bestimmter Fragestellungen, die nur durch weitere Studien zu beantwor- ten sind, bereits vorzugreifen.
1. Ziele der Therapie
Bei der Bewertung möglicher Behandlungsziele der Patienten mit metastasiertem Mamma-Karzinom (zum Beispiel Ansprechrate, Zeit- dauer bis zum Therapieversagen, Le- bensqualität) sahen die Teilnehmer der Konferenz unterschiedliche Prioritäten. Übereinstimmend nann- ten sie jedoch als Hauptziel der The-
Die sogenannten Consensus- Konferenzen — ein Treffen ei- ner kleinen Anzahl von Spezia- listen zur Diskussion über ein spezielles Problem, meines Wissens eingeführt durch die National Institutes of Health (NIH) — erfreuen sich in den USA zunehmender Beliebtheit.
Wir bringen nachfolgend den Bericht über eine solche Con- sensus-Konferenz — diesmal in Europa — zum metastasierten Mamma-Karzinom. R. Gross
rapie die Linderung der Symptome.
Ob die medikamentöse Therapie mit Hormonen oder Zytostatika eine Le- bensverlängerung bewirkt, ist nicht sicher; für bestimmte Untergruppen von Patientinnen mag das allerdings zutreffen.
In der täglichen Praxis steht die maximale Linderung der Symptome im Vordergrund; bei klinischen Stu- dien dagegen ist der beste Maßstab, um die Wirksamkeit einer Therapie zu beurteilen, die Zeit bis zum The- rapieversagen bei gleichzeitig ge- ringstmöglicher Toxizität.
2. Hormontherapie
Bei den meisten Patienten mit einer metastasierten Erkrankung sollte zunächst mit einer Hormon- therapie als primärer Therapiemaß- nahme begonnen werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit östrogen- und/oder progesteronre- zeptorpositivem Tumor. Daneben gibt es auch andere Kriterien für die Entscheidung zur Hormontherapie, zum Beispiel ein langes krankheits- freies Intervall, Weichteil-, Kno- chenmetastasen und geringe Tumor- masse. Unter Umständen kann auch bei Patienten mit hormonrezeptor-
negativem Tumor ein Ansprechen auf eine hormonelle Therapie er- reicht werden. Eine Primärbehand- lung mit Hormonen sollte allerdings nicht bei lebensbedrohlich (zum Bei- spiel aggressiv viszeral) Erkrankten versucht werden. Falls möglich, soll- te die Analyse des Rezeptorstatus an den Metastasen wiederholt werden.
Für postmenopausale Patientin- nen ist Tamoxifen die Primärthera- pie der Wahl. Bei prämenopausalen Patientinnen bietet sich entweder ei- ne Therapie mit Tamoxifen oder die Ovarektomie an — die Ovarektomie stellt die klassische Behandlungs- form dar. Aktuelle Daten aus rando- misierten Studien deuten darauf hin, daß beide Therapiemaßnahmen bei prämenopausalen Patientinnen glei- chermaßen wirksam sind, jedoch steht hier eine endgültige Bestäti- gung noch aus.
Die neue Substanz-Klasse der Agonisten für das Gonadotropin- releasing-Hormon (GnRH) bedarf ebenfalls weiterer intensiver Unter- suchungen.
Bei prämenopausalen Patientin- nen mit meßbarem Ansprechen auf Tamoxifen sollte als Sekundärthera- pie eine Ovarektomie vorgenommen werden. Bei dieser Patientengruppe werden als dritte und/oder vierte Therapie Aminoglutethimid oder Gestagen eingesetzt. Prämenopausa- le Patientinnen, bei denen die Ova- rektomie effektiv war, können nach- folgend mit Aminoglutethimid oder einem Gestagen behandelt werden.
Aminoglutethimid wird bei präme- nopausalen Patientinnen nicht emp- fohlen.
Als Sekundärtherapie bei post- menopausalen Patientinnen ist eine Behandlung mit Gestagenen oder Aminoglutethimid empfehlenswert.
Welche der beiden Substanzklassen zuerst eingesetzt werden sollte, ist noch nicht bekannt.
Obwohl sich aufgrund einzelner Studien ein möglicher Vorteil für die eine oder andere Hormontherapie bei gewissen Patienten-Untergruppen er- gab, sind diese Resultate nicht über- zeugend genug, um von den genann- ten Empfehlungen zur sequentiellen Hormonbehandlung abzuweichen.
Im allgemeinen sollten Patien- ten einer zweiten bzw. wiederholten A-888 (62) Dt. Ärztebl. 86, Heft 13, 30. März 1989
Hormontherapie unterzogen wer- den, wenn sie auf die vorausgegange- ne angesprochen haben. Hiervon ab- weichend könnte man verfahren:
a) hinsichtlich der Ovarektomie bei prämenopausalen Patientinnen nach Therapie mit Tamoxifen oder Aminoglutethimid,
b) bei postmenopausalen Frauen nach vorausgegangener Tamoxifen- therapie.
In diesen Fällen könnte auch bei Nicht-Ansprechen auf die Behand- lung eine erneute endokrine Thera- pie gerechtfertigt sein, wenn auf- grund der Tumor- und Patientinnen- charakteristika angenommen werden kann, daß die Patientinnen von der Hormontherapie profitieren werden.
Es gibt keine eindeutigen An- haltspunkte für eine Dosis-Wir- kungs-Beziehung bei Hormonthera- pie. Unsere Dosisempfehlungen sind:
• Tamoxifen, 20-30 mg pro Tag,
• Aminoglutethimid, 500 mg pro Tag,
• Medroxyprogesteronacetat, 300-500 mg pro Tag.
Unter Umständen sollte Amino- glutethimid in Kombination mit Hy- drocortison als Substitution gegeben werden, bis neuere Entwicklungen von Aromatase-Inhibitoren verfüg- bar sind, bei denen keine Hydro- cortison-Substitutionen erforderlich sind. Derzeit gibt es keine Hinweise, daß die intramuskuläre Gabe von Medroxyprogesteronacetat der ora- len Applikation überlegen ist. Ob- wohl noch Untersuchungen mit hö- heren Dosen von Medroxyprogeste- ronacetat laufen, rechtfertigen die bis jetzt vorliegenden Ergebnisse diesen Dosierungsmodus außerhalb klinischer Studien nicht. Hier gab es ein Minderheitsvotum zugunsten ei- ner Medroxyprogesteronacetat-Do- sis von 1000 mg/Tag auch außerhalb von Studien (G. Bastert, K. Possin- ger, K. D. Schulz, W. Wilmanns).
Plasmaspiegelangepaßte Hormondo- sen können künftig verbesserte The- rapieergebnisse erwarten lassen.
Hinsichtlich der optimalen Dau- er einer hormonellen Behandlung hat sich weltweit die Fortsetzung bis zur Progression als Standard-Vorge- hensweise etabliert. Bis heute liegen nicht genügend Daten vor, die die
Beendigung der Therapie zu einem früheren Zeitpunkt rechtfertigen;
auch hierzu sollten noch weitere Er- fahrungen gesammelt werden.
Ebensowenig gibt es derzeit An- haltspunkte dafür, daß eine Kombi- nation hormoneller Therapiemaß- nahmen in der täglichen Praxis von Vorteil ist. Jedoch sollte die zusätz- liche Gabe von Prednison zu Tamo- xifen oder nach Ovarektomie weiter untersucht werden. Die Kombina- tion von Chemo- mit Hormonthera- pie ist in der täglichen klinischen Praxis nicht indiziert. Zukünftige Untersuchungen sollten sich mit der Frage der zeitlichen Abfolge von Hormon- und Chemotherapie sowie alternierenden Hormontherapien befassen.
3. Chemotherapie
Generell ist das Nicht-Anspre- chen auf eine Hormontherapie das Hauptkriterium für den Einsatz ei- ner Chemotherapie. Insbesondere bei lebensbedrohlicher Erkrankung kann jedoch der primäre Einsatz von Chemotherapie indiziert sein.
Möglicherweise gibt es bestimm- te Untergruppen von Patientinnen, für die sich unter Chemotherapie ei- ne Verlängerung der Überlebenszeit ergibt. Jedoch können wir derzeit diese Gruppen noch nicht exakt defi- nieren. Zu dieser Gruppe könnten Patientinnen mit rasch progredienter viszeraler, inbesondere ausgedehn- ter hepatischer oder einer Metasta- sierung mit negativem Hormonre- zeptorstatus gehören. Es kann ande- rerseits nicht ausgeschlossen wer- den, daß in gewissen Fällen der früh- zeitige Einsatz einer aggressiven Chemotherapie eher schadet. Das gilt zum Beispiel für ältere Frauen mit indolentem Krankheitsverlauf.
Als Primärtherapie kann entwe- der eine Einzelsubstanz oder eine Wirkstoffkombination, die zum Bei- spiel Cyclophosphamid, Methotre- xat, 5-Fluorouracil, Doxorubicin, Mitoxantron, Mitomycin C enthält, verabreicht werden. Vincristin ist bei der Behandlung des metastasierten Mamma-Karzinoms nicht indiziert.
Bisher hat sich hinsichtlich des pal- liativen Effektes kein Vorteil für ei-
ne bestimmte Kombination ergeben.
Ebensowenig wurde nachgewiesen, daß eine Kombinationstherapie in allen Fällen einer Monotherapie überlegen ist.
Im allgemeinen haben sich mit Kombinationstherapien, die Doxoru- bicin enthalten, höhere Gesamtan- sprechraten erzielen lassen. Von manchen Ärzten wird daher — auf- grund der höheren Wahrscheinlich- keit eines Ansprechens — ein Thera- pieschema mit Doxorubicin bei Pa- tienten mit aggressiver viszeraler Er- krankung bevorzugt.
Bei der Suche nach neuen und möglicherweise aktiveren Substan- zen zur Behandlung des metastasier- ten Mamma-Karzinoms sollten diese Therapeutika im Idealfall an Patien- ten mit nur geringer oder gar keiner chemotherapeutischen Vorbehand- lung geprüft werden, da bei stark vorbehandelten Patientinnen der Wirksamkeitsnachweis schwerer zu erbringen ist. Die Effektivität sollte am besten bei Patienten mit progre- dientem, symptomarmem Krank- heitsverlauf untersucht werden.
Es liegen nur wenige Daten über die Behandlung von Patientinnen vor, die auf ein erstes und zweites Chemotherapieschema refraktär wa- ren. Eine weiter nachfolgende (third line) Chemotherapie ist nur bei einer geringen Anzahl von Patientinnen effektiv; wenn sie dennoch eingesetzt wird, dürfen die möglichen Neben- wirkungen den potentiellen Nutzen nicht aufwiegen.
Derzeit können wir das optimale Dosierungs- und Applikationssche- ma für die meisten Chemotherapie- regime noch nicht eindeutig festle- gen. Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, daß der herkömmliche Einsatz der oralen Applikation von Cyclophosphamid im Rahmen des CMF-Schemas der ausschließlich in- travenösen Applikation überlegen ist. Definitive Beweise hierfür stehen noch aus. Daher muß dieser Frage- stellung weiter nachgegangen wer- den. Wir empfehlen deshalb den Einsatz von Chemotherapie in der ursprünglich veröffentlichten Form, bis Daten aus kontrollierten klini- schen Studien abweichende Applika- tionen oder andere Dosierungssche- mata nahelegen.
Dt. Ärztebl. 86, Heft 13,30. März 1989 (65) A-889
Die optimale Dauer einer Che- motherapiebehandlung ist immer noch nicht bekannt. Unsere Empfeh- lung geht dahin, daß die Patientin- nen mindestens so lange behandelt werden, bis eine Linderung der Sym- ptome zu verzeichnen ist. Wir gehen davon aus, daß diese innerhalb der ersten drei Therapiezyklen eintritt.
Die Chemotherapie sollte aber auch nicht unbegrenzt fortgeführt werden.
Die optimale Behandlungsdauer liegt sehr wahrscheinlich zwischen sechs und zwölf Monaten. Ebenso- wenig ist die Beziehung zwischen Dosierung und dem Grad des An- sprechens auf Chemotherapie end- gültig geklärt. Derzeit empfehlen wir, nicht ohne wichtigen Grund von den Dosierungsvorschlägen der ver- öffentlichten Untersuchungen abzu- weichen, d. h. sie außerhalb klini- scher Studien weder zu erhöhen noch zu reduzieren.
4. Lokal fortgeschrittenes Mamma-Karzinom
Für Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem Mamma- Karzinom ist die medikamentöse Therapie ein akzeptierter erster Schritt. Die Gestaltung der Therapie sollte sich nach denselben Prinzipien richten wie bei der Behandlung der fernmetastasierten Erkrankung.
Bei Patientinnen mit operablem Mamma-Karzinom muß der Einsatz einer medikamentösen Therapie als Erstbehandlung (primäre präopera- tive oder neoadjuvante Chemothera- pie) weiter erforscht werden.
5. Vorausgegangene adjuvante Therapie
Wenn die Patientin mit adjuvan- ter Therapie vorbehandelt ist, und zwischen Therapieende und Rück- fall ein deutlicher zeitlicher Abstand (länger als 12 Monate) liegt, so ist die Wahrscheinlichkeit eines An- sprechens auf nachfolgende Thera- pien ähnlich wie bei nicht vorbehan- delten Patientinnen. Ist dagegen der zeitliche Abstand gering, so ist die Wahrscheinlichkeit für ein Anspre- chen ähnlich wie bei Patientinnen
mit metastasierter Erkrankung und vorausgegangener Therapie.
Die Mehrzahl unserer klinischen Beobachtungen bei Patientinnen mit metastasierter Erkrankung stammt aus einer Zeit, in der adjuvante The- rapien noch nicht weit verbreitet wa- ren. Heute dagegen stellen die adju- vant vorbehandelten Patienten wahr- scheinlich das Hauptkontingent dar.
Aufgrund der kurzen Beobachtungs- zeit ist daher unsere Erfahrung nur ungenügend abgesichert.
6. Übertragbarkeit von Studienergebnissen auf die tägliche Praxis
Jede Standardtherapie sollte auf der Grundlage von Ergebnissen aus randomisierten klinischen Studien erfolgen. Untergruppen-Analysen, insbesondere retrospektive, müssen mit Vorsicht herangezogen und in prospektiven, kontrollierten klini- schen Studien bestätigt werden.
7. Ausblick
Wir verfügen heute über eine beträchtliche Vielfalt von Möglich- keiten, Patientinnen mit metastasier- tem Mamma-Karzinom zu behan- deln. Dennoch verläuft die Erkran- kung unausweichlich tödlich. Des- halb muß sich die Forschung weiter- hin verstärkt mit neuen Therapiefor- men und -modalitäten sowie mit neuen Ansätzen konventioneller Therapie befassen. Wann immer die Möglichkeit besteht und die Voraus- setzungen gegeben sind, sollte der behandelnde Arzt seine Patientin- nen klinischen Studien zuführen.
Teilnehmer
Prof. Dr. med. G. Bastert, Universitäts-Frau- enklinik, Homburg/Saar - Prof. Dr. med. K.
W. Branner, Inselspital, Bern - Ass. Prof. Dr.
med. R. C. Coombes, St. Mary's Hospital, London - PD Dr. med. W. Eiermann, Univer- sitäts-Frauenklinik, Klinikum Großhadern, München - Dr. rer. nat. E. Enghofer, Leder- le GmbH & Co., Wolfratshausen - Prof. Dr.
med. I. C. Henderson, Dana-Farber. Cancer Institute, Boston/USA - Prof. Dr. med. J. Hilf- rich, Gynäkologische Klinik, Krankenhaus Oststadt, Hannover - Prof. Dr. med. D. K.
Hossfeld, Med. Universitätsklinik, Kranken- haus Eppendorf, Hamburg - Dr. med. F. Jä- nicke, Klinikum r. d. Isar, München - Prof.
Dr. med. W. Jonat, Universitäts-Frauenklinik, Krankenhaus Eppendorf, Hamburg - PD Dr.
med. M. Kaufmann, Universitäts-Frauenkli- nik, Heidelberg - Prof. Dr. med. H. Maass, Universitäts-Frauenklinik, Krankenhaus Ep- pendorf, Hamburg - Dr. med. V. Maaßen, I.
Universitäts-Frauenklinik, Maistraße, Mün- chen - Dr. med. E. Merkle, Universitäts- Frauenklinik, Erlangen - Prof. Dr. med. A.
Neiß, Institut für Biostatistik und Dokumenta- tion der Universität, Innsbruck - Prof. Dr.
med. A. Pfleiderer, Universitäts-Frauenkli- nik, Freiburg im Breisgau - PD Dr. med. K.
Possinger, III. Med. Klinik, Klinikum Großha- dem, München - Ass. Prof. Dr. med. C. Ro- se, Odense University Hospital, Odense/Dä- nemark - Dr. med. H. Schmid, Universitäts- Frauenklinik, Heidelberg - Prof. Dr. med. K.
D. Schulz, Zentrum für Frauenheilkunde der Universität, Marburg - Prof. Dr. med. I.
Smith, Royal Marsden Hospital, London - Prof. Dr. med. W. Wilmanns, III. Med. Klinik, Klinikum Großhadem, München.
Anschrift für die Verfasser:
Privatdozent Dr. med.
Manfred Kaufmann Universitäts-Frauenklinik Voßstraße 9
6900 Heidelberg
Pneumocystis carinii — ein Pilz
Eine der wichtigsten Todesursa- chen bei AIDS ist bekanntlich die Infektion mit Pneumocystis carinii, die sonst nur im Kindesalter und bei Immundefekten wie Leukämie zu befürchten ist. Bisher wurde Pneu- mocystis carinii als Parasit angese- hen. Nach neuesten Untersuchun- gen von J. C. Edman und anderen (Nature 334 [1988], 519) handelt es sich bei dem ungewöhnlichen Erre- ger um einen Pilz. Das eröffnet für die Pneumoystis-Pneumonie — even- tuell mit neueren antifungalen Sub- stanzen — neue Möglichkeiten und eine bessere Bekämpfung der ge- fährlichsten Komplikationen von AIDS. Rudolf Gross A-890 (66) Dt. Ärztebl. 86, Heft 13, 30. März 1989
