DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Peter Schlag,
Michael Hünerbein, Josef Stern,
Johannes Gahlen und Georgi Graschew
as Prinzip der photo- dynamischen Therapie (PDT) beruht auf der intravenösen Applika- tion eines tumorlokali- sierenden Photosensibilisators und der nachfolgenden Aktivierung die- ser Substanz mit Licht einer be- stimmten Wellenlänge (Abbildung 1).
Auf diese Weise kann eine Ge- schwulst bei weitgehender Schonung umliegender normaler Gewebs- schichten zerstört werden. Obwohl für die Anregung des Photosensibili- sators nicht unbedingt Laser erfor- derlich sind, bringt diese Technik vorzügliche Eigenschaften für die photodynamische Therapie mit sich, da Laser die Ernmission von mono- chromatischem Licht einer hohen Energiedichte ermöglichen (3).
Damit garantieren Laser eine optimale Anregung des Photosensi- bilisators, wobei bisher vor allem Porphyrin-Derivate, insbesondere das Hämatoporphyrin-Derivat (HPD) klinisch angewandt werden (5, 26). Als aktive Komponente konnte ein Porphyrin-Oligomer mit der Struktur eines Dihämatoporphy- rin-Ester oder -Ether (DHE) isoliert werden (11). Diese gereinigte Sub- stanz wird inzwischen unter dem Na- men Photofrin-II in klinischen Pha- se-li- und Phase-III-Studien einge- setzt. Zahlreiche andere Substanzen (zum Beispiel Phthalocyanine und
Sektion für Chirurgische Onkologie, Chirurgische Klinik
(Direktor: Prof. Dr. med. Christian Herfarth) der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Photodynamische Therapie
Alternative bei
lokal rezidiviertem Mamma-Karzinom
Die prinzipielle Wirksamkeit der photodynamischen Therapie
fürdie Behandlung von Tumoren ist in zahlreichen experimentellen und klinischenArbeiten belegt
worden.Ihr Einsatz kommt bei therapieresi-
stenten Hautmetastasen und loka- len Rezidiven des Mammakarzi- noms in Betracht. Sie kann wieder- holt an dem selben Patienten durchgeführt werden. Eine vorher- gegangene Radio-, Hormon- oder Chemotherapie
istnicht als eine Begrenzung anzusehen.
Chlorine) mit verbesserten Eigen- schaften für die photodynamische Therapie werden zur Zeit auch prä- klinisch erforscht (21, 2).
Therapie
Im Gegensatz zur konventionel- len Laserapplikation (zum Beispiel Nd: YAG-Laser) beruht die antineo- plastische Wirkung der photodyna- mischen Therapie nicht auf thermi- schen, sondern ehernatoxischen Ef- fekten. Der Photosensibilisator wird durch die Absorption von Photonen in einen angeregten Zwischenzu- stand (Triplett-Zustand) versetzt, der resonanzartig Energie auf Sauer- stoffmoleküle überträgt, wobei Sin- gulett-Sauerstoff entsteht, der zyto- toxisch wirkt. Als primäre Angriffs- stellen dieser photochemischen Ket- tenreaktion konnten die zellulären
und mitochondrialen Membranen sowie die DNA der Turmorzellen identifiziert werden (10).
Neben der direkten Wirkung auf die malignen Zellen wurde auch eine Verminderung des Blutflusses bei den therapierten Tumoren festge- stellt, wobei bevorzugt Endothelzel- len der im Tumor neu gebildeten Blutgefäße zerstört werden (26). Ob- wohl Hämatoporphyrin-Derivat und Photofrin II ein Absorptionsmaxi- mum bei 430 nm aufweisen, wird die Aktivierung des Photosensibilisators mit einer Wellenlänge von 630 nm durchgeführt. Lieht dieser Wellenlän- ge zeigt eine geringere Interferenzmit dem Blutfarbstoff und eine größere Penetrationstiefe im Gewebe, die ma- ximal 0,8 bis 1 cm beträgt (11).
Laserinduzierte
Fluoreszenzdiagnostik
Neben der therapeutischen An- wendung können die photochemi- schen Eigenschaften der Porphyrine auch für die Diagnostik von Tumo- ren eingesetzt werden. Nach Anre- gung mit Laserlicht der Wellenlänge 488-514 nm fluoreszieren die Por- phyrine mit orange-roter Farbe, so daß malignes Gewebe durch die Be- stimmung der Emission dieser rötli- chen Fluoreszenz sichtbar gemacht werden kann (Abbildung 1). In weite- ren klinischen Studien wurde diese Fluoreszenzeigenschaft auch ge- nutzt, um die Tumorausdehnung ge- nauer zu lokalisieren und damit eine exakte Bestrahlung aller Turmar- areale zu erreichen. ~
A1-680 (44) Dt. Ärztebl. 89, Heft 9, 28. Februar 1992
PDT
Argon - Laser
LFD
HPD
488 nm - 514 nm
630 nm 48 - 72 h
Dye - Laser
Abbildung 1: Prinzip der laserinduzierten Fluoreszenzdiagnostik (LIFD) und Photodynami- schen Therapie (PDT); HPD = Hämatoporphyrin-Derivat
Die laserinduzierte Fluoreszenzdia- gnostik und die photodynamische Therapie können derzeit in der Re- gel nur an leicht zugänglichen Kör- perregionen mit oberflächlich gele- genen Tumoren eingesetzt werden (4, 1). Hier bieten vor allem Haut- metastasen und Lokalrezidive bei Patienten mit Mammakarzinom, welche gegenüber der bisherigen Standardtherapie refraktär sind, ei- ne neue Indikationsmöglichkeit für eine weitere therapeutische Option.
Aufbauend auf den international vorliegenden Ergebnissen und den ersten eigenen klinischen Erfahrun- gen mit dieser Behandlung möchten wir daher auf diese Möglichkeit auf- merksam machen.
Durchführung der photodynamischen Therapie
Vor der intravenösen Applikati- on des Photosensibilisators wird ein Hautsensitivitätstest durchgeführt, um allergischen Reaktionen vorzu- beugen. Derartige Nebenwirkungen wurden bisher nur bei wenigen Pa- tienten beobachtet (5, 24). Anschlie- ßend wird Hämatoporphyrin-Derivat (HPD) oder Photofrin II in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg intravenös im Bolus injiziert. Die Aktivierung des Photosensibilisators erfolgt in einem Zeitraum von 24 bis 120 Stunden nach der Applikation durch Bestrah- lung mit Licht einer Wellenlänge von 630 nm und einer Lichtdosis von 30 bis 80 J/cm2 (Dosierung 30 bis 80 mW/cm 2). Hierzu wird üblicherweise ein argongepumpter Farbstofflaser verwendet. Die dosimetrische Kon- trolle der verabreichten Lichtdosis und deren eventuelle Fraktionierung ist von eminenter Bedeutung.
Wirkung der photodynamischen Therapie
Nach Applikation von Photosen-
sibilisatoren besteht ganz prinzipiell
eine erhöhte Empfindlichkeit gegen Licht, der durch besondere Schutz- maßnahmen und spezielle Unter- bringung der Patienten Rechnung
getragen wird. In den Hautarealen, die therapeutisch gezielt mit hoch- energetischem Licht (Laser) be- strahlt werden, sind typische Verän- derungen zu beobachten. In den meisten Fällen entwickeln sich in den bestrahlten Hautgebieten (12 bis 24 Stunden nach der PDT) als Folge der Phototherapie eine ödematöse Schwellung und ein Erythem, teil- weise begleitet von mäßigen Schmer- zen. Die Beschwerden klingen im all- gemeinen nach 24 Stunden ab und können durch Analgetikagabe kon-
trolliert werden. Außer der ge- wünschten Tumordestruktion treten Nekrosen der gesunden Haut bei zu hoher Photosensibilisator- oder Lichtdosis und bei stark in die Haut inflitrierendem Tumorwachstum auf.
Besonders heftige Reaktionen wer- den beim inflammatorischen (lymph- angitischen) Tumorwachstum festge- stellt (29, 8). Die Haut- und Tumor- nekrosen heilen unter trockener Wundbehandlung durch Reepi- thelialisierung normalerweise 3 bis 4 Wochen nach der PDT mit einem befriedigenden kosmetischen Resul- tat ab (4, 9).
Die Abbildungen 2a bis e doku- mentieren den Reaktions- und Be- handlungsverlauf einer von uns the- rapierten Patientin mit ausgedehn-
tem, wiederholt lokal rezidiviertem Mammakarzinom. Der PDT voraus- gegangen waren neben multiplen plastisch-chirurgischen Eingriffen ei- ne hormonelle (Tamoxifen) und zy- tostatische Therapie (CMF, Novan- tron, Miltefosin) sowie Thoraxwand- Bestrahlung mit 50 Gy. Drei Be- handlungszyklen photodynamischer Therapie über sechs Monate mit ins- gesamt 50 Bestrahlungsfeldern führ- ten zur kompletten Remission des Lokalrezidivs. Die Behandlung wur- de von der Patientin gut toleriert.
Die photodynamische Therapie erweist sich somit als eine erfolgver- sprechende Methode zur lokoregio- nalen Tumorkontrolle. Belastende systemische Nebenwirkungen, außer der bekannten, oben beschriebenen phototoxischen Wirkung auf die Haut, sind eine Ausnahme.
Allgemeiner Überblick über bisherige
Therapieergebnisse Die erste Studie zur klinischen Anwendung der photodynamischen Therapie bei Patienten mit Hautme- tastasen oder lokal rezidivierendem Mammakarzinom wurde 1979 von der Arbeitsgruppe um Dougherty Dt. Ärztebl. 89, Heft 9, 28. Februar 1992 (45) A1-681
4 146 108 30 8 2-3 8-10
Dogherty (1979) 10 155 141 10 2,5 50-100
McCaughan (1982) 2 2 2 0 0 3 24-29 +
Forbes (1984) 16 35 16 7 12 2,5-3 40-250
McCaughan (1984) 4 37 16 21 0 2,5-5 25-35
Tomio (1984) Wile (1984)
3 3 0 0 3 5
39 395 222 74 99 3
30-70 20-25
Shuh (1987) 14 30 2 22 5* 1-4 36-288
McCaughan (1990) 12 29 21 8 0 2-3 20-30
Li (1990) 14 14 7 6 1 5 100-300
118 846 535
= 63%
173
= 20%
138
= 16%
Waldow (1987)
Tabelle: Ergebnisse der photodynamischen Therapie des lokal rezidivierten Mammakarzinoms Anzahl Anzahl
der der
Patienten Tumoren
HPD/DHE Dosis (mg/kg)
Licht Dosis (J/cm 2)
CR PR NR
Autor
*1 Patient in Follow-up verloren; +Kodak Projektor
CR = Vollremission; PR = Teilremission; NR = keine Remission HPD = Hämatoporphyrin-Derivat; DHE = Dihämatoporphyrin-Ester
publiziert (4). Bei der Behandlung von zehn Patienten mit insgesamt 155 einzelnen Tumorarealen konnte eine komplette Tumorremission in 141 der Bestrahlungsfelder erzielt werden, während nur zehn der Tu- moren keine Reaktion auf die Be- handlung zeigten. Die positiven Er- gebnisse konnten mittlerweile von anderen Arbeitsgruppen bestätigt werden (17, 18, 29). Vor allem Wile et al. erzielte bei einer größeren Gruppe von 39 Patientinnen mit ins- gesamt 395 Behandlungsfeldern in 222 Arealen eine komplette Remissi- on (30). Bei 74 Tumoren wurde eine partielle Remission festgestellt, während bei 99 Tumoren keine Veränderung nachgewiesen werden konnte.
Obwohl das bisher insgesamt be- handelte Patientenkollektiv mit 118 Patienten relativ klein ist, um eine breit abgesicherte Beurteilung abge- ben zu können, ist herauszustellen, daß insgesamt bisher 846 einzelne Läsionen therapiert wurden. Dabei wurde eine komplette Destruktion
Abbildung 2 a: Patientin mit wiederholt aus- gedehnt lokal rezidiviertem Mammakarzi- nom und multiplen Vorbehandlungen
Abbildung 2 b: Patientin 36 Stunden nach PDT mit Photofrin II: 1,5 mg/kg KG; 4 Be- strahlungsfelder: Durchmesser je 7 cm; Do- sisleistung: 50 mW/m2 ; Dosis: 50 J/m2 ; Be- strahlung: 72 h post Photofrin-II-Applikation
des malignen Gewebes in 63 Prozent der Fälle erreicht, zu einer Verklei- nerung des Tumorvolumens kam es bei weiteren 20 Prozent, während nur 13 Prozent überhaupt nicht auf die Therapie ansprachen (Tabelle).
Die besten Ergebnisse wurden bei der Behandlung von Tumoren, die kleiner als zwei Zentimeter waren, erzielt. Diese Daten demonstrieren das kurative Potential der photody- namischen Therapie bei malignen Tumoren von begrenzter Größe.
Beurteilung der photodynamischen Therapie
Die Behandlung des lokal rezidi- vierten Mammakarzinoms kann be- kanntermaßen ein erhebliches thera- peutisches Problem darstellen, ins- besondere, wenn die Standardme- thoden wie Operation, Hormon-, Chemo- und Strahlentherapie ausge- schöpft sind. In diesen Fällen kann die Phototherapie zur lokalen Kon- A,-684 (48) Dt. Ärztebl. 89, Heft 9, 28. Februar 1992
trolle des Turmorwachstums einge- setzt werden und beitragen. Die Be- handlung ist durchführbar trotz vor- ausgegangener Strahlen-, Hormon- oder Chemotherapie; sie ist weitge- hend komplikationsarm und kann beliebig wiederholt werden (12, 24).
Die photodynamische Therapie kann jedoch auch in Kombination mit an- deren konventionellen Therapien, Chemo- und Hormontherapie erfol- gen. So wurde zum Beispiel keine Reduktion der Ostrogenrezeptoren nach der Behandlung von Tumorzel- len mit Hämatoporphyrin festge- stellt, so daß eine begleitende syste- mische Hormontherapie hierdurch nicht negativ beeinflußt wird (22).
Ebenso scheint eine Kombination mit Chemo- und Radiotherapie so- wie Hyperthermie möglich zu sein (28, 13). Die besten Behandlungser- gebnisse wurden bei der Behandlung von Hauttumoren und Rezidivkno- ten, die im einzelnen kleiner als zwei
Abbildung 2 c: Patientin 3 Tage nach PDT Zentimeter waren, erzielt. Zukünftig kann bei großvolumigen Tumoren durch die interstitielle Insertion von Lichtleitfasern ein weiterer Fort- schritt erhofft werden (25).
Ausblick
Die photodynamische Therapie bietet die Möglichkeit einer selekti- ven Tumordestruktion bei weitge- hender Schonung des Normalgewe- bes. Die Selektivität der Tumorbe- handlung mit Photosensibilisatoren wird derzeit vor allem durch die noch nicht befriedigend selektive Anreicherung des Photosensibilisa- tors im malignen Gewebe, verglichen mit dem umliegenden Normalgewe- be, begrenzt. Gute Ansätze zur Lö- sung dieses Problems bietet die Ver-
Abbildung 2 d: Patientin 10 Tage nach PDT wendung makromolekularer Träger- systeme, die die Akkumulation von Photosensibilisatoren im Tumorge- webe verbessern (14). Ebenso wird die Kopplung von Photosensibilisa-
Abbildung 2 e: Patientin nach PDT mit kli- nisch kompletter Tumorremission
toren an Antikörper unter diesen Gesichtspunkten derzeit untersucht (21 a).
Als weiterer limitierender Fak- tor für die Effektivität der photody-
Zitierhinweise für das Deutsche Ärzteblatt
Wie manche andere große Zeit- schriften wird das Deutsche Ärzte- blatt in mehreren Ausgaben publi- ziert. Die unterschiedliche Paginie- rung in den Ausgaben A 1 , A2, B und C erschwert leider das korrekte Zi- tieren von Artikeln. Ab sofort finden Sie am Textende größerer Aufsätze deshalb einen „Zitierhinweis". Er bezieht sich grundsätzlich auf die Seitenzahlen der Ausgabe A 1 . Zu- sätzlich wird jedoch die Heftnummer genannt, damit Leser, die eine der anderen Ausgaben vor sich haben, den betreffenden Artikel ebenfalls finden können.
namischen Therapie muß die unge- nügende Penetrationstiefe des akti- vierenden Laserlichts angesehen werden. Es muß die Entwicklung von Photosensibilisatoren angestrebt werden, die in einem Wellenlängen- bereich von > 630 nm absorbieren.
Die höhere Eindringtiefe von Licht dieser Wellenlänge würde auch die wirksame Therapie von größeren Geschwülsten ermöglichen. Hier werden zahlreiche neue Substanz- gruppen erforscht, von denen insbe- sondere die Phthalocyanine zu Hoff- nung Anlaß geben (2). Auch wurden erste Studien zur topischen Anwen- dung von Photosensibilisatoren, die lokal in Salbenform auf die Haut aufgebracht werden, unternommen.
Durch diese Applikationsform soll die systemische Photosensibilisie- rung der Haut vermieden werden.
Allerdings können hiermit wiederum nur Tumoren einer geringen Infiltra- tionstiefe behandelt werden (23).
Völlig neue Ansätze bietet die Verwendung von Chemolumines- zenz zur Aktivierung des Photosensi- bilisators. Hier wird als Alternative zur Laserstrahlung eine chemolumi- niszierende Substanz in den Tumor injiziert, die den Photosensibilisator aktiviert (22). Es ist zu hoffen, daß durch die angesprochenen techni- schen Weiterentwicklungen und an- dere Fortschritte in der biologischen Forschung, die Effektivität der pho- todynamischen Therapie weiter ge- steigert werden kann.
Dt. Arztebl. 89 (1992) A 1 -680-687 [Heft 9]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonder- druck, anzufordern über die Verfasser.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Peter Schlag Leiter der Sektion Chirurgische Onkologie der Chirurgischen Universitätsklinik Heidelberg Im Neuenheimer Feld 110 W-6900 Heidelberg
Dt. Ärztebl. 89, Heft 9, 28. Februar 1992 (51) A1-687
