D
ie Bezeichnung „photodynami- sche Wirkung” wurde erstmals im Jahre 1904 von Hermann von Tappeiner, dem damaligen Direktor des pharmakologischen Instituts der Universität München, eingeführt. Er definierte sie als „lichtinduzierte Reak- tion in biologischen Systemen unter Beteiligung von Sauerstoff“. Nach Grundlagenuntersuchungen mit unter- schiedlichen Farbstoffen erkannte er bereits damals das hohe therapeutische Potenzial. Die Methode wurde um 1960 neu belebt und konsequent durch Entwicklung neuer Substanzen und Lichtquellen zum heutigen Stand ge- führt (5, 11, 38).Photodynamische Wirkung
Das Grundprinzip der photodynami- schen Wirkung beruht auf der tumorse- lektiven Anreicherung von lichtemp- findlichen Substanzen, so genannten Photosensibilisatoren, nach üblicher- weise intravenöser Verabreichung (Gra- fik 1). Die Ursachen für diese bevorzug- te Akkumulation sind vielschichtig und bedingt durch die tumorspezifische Mor- phologie und seine rezeptorspezifischen Eigenschaften.
Auf zellulärer Ebene entfaltet sich die photodynamische Wirkung durch Absorption von Licht. Sie führt zu an- geregten Energiezuständen des Sensi- bilisators. Die Relaxation in ein meta-
stabiles Zwischenniveau ist Ausgangs- punkt für einen Energietransfer auf molekularen Sauerstoff, der dadurch in Singulettsauerstoff übergeführt wird (Typ-2-Reaktion). Diese Radika- le sind in der Lage, lebenswichtige Strukturen wie Zellmembranen durch Photooxidation zu zerstören (Grafik 2). Neben den zellulären Schäden tritt ein Zusammenbruch der Tumorvasku- larisation bereits wenige Minuten nach Lichteinwirkung auf. Das Zusammen- wirken beider Effekte ist geeignet, den Tumor zu zerstören. Als bekannte Ne- benwirkung tritt dabei eine transiente Lichtempfindlichkeit der Haut auf, die bis zu mehreren Wochen andauern kann.
Das photodynamische Verfahren ist eine Therapieform, die sich derzeit be- vorzugt zur lokalen Behandlung flacher oberflächlicher Karzinome auf der Haut oder in endoskopisch zugängli- chen Hohlorganen eignet. Das Ausmaß der Nekrose wird dabei bestimmt durch die Eindringtiefe des Lichts, die sub- stanzabhängig im roten Spektralbe- reich liegt.
Photodynamische Therapie
Christian Ell
1, Reinhold Baumgartner
2, Liebwin Gossner
1,
Karl Häußinger
3, Heiner Iro
4, Dieter Jocham
5, Rolf-Markus Szeimies
6Zusammenfassung
Die photodynamische Therapie stellt ein neu- es minimalinvasives Therapieverfahren dar. Es nutzt das Prinzip der semi-selektiven, lichtin- duzierten Gewebedestruktion unter Erhalt der anatomischen und physiologischen Integrität.
Hierzu wird vor der Therapie eine photosensi- bilisierende Substanz verabreicht, die sich in höherer Konzentration als im Normalgewebe in maligne transformiertem Gewebe anrei- chert. Die nachfolgende Lichtbestrahlung führt über Sauerstoffradikale zum Zelltod. Die pho- todynamische Therapie wird derzeit in ver- schiedenen Fachbereichen zur palliativen und kurativen Tumortherapie eingesetzt. Aufgrund der limitierten Eindringtiefe des therapeuti- schen Lichtes liegt die Zukunft der Methode in der kurativen Therapie frühmaligner Gewebe- veränderungen der Haut und der endoskopisch zugänglichen Hohlorgane. Darüber hinaus kann sich für die photodynamische Therapie auch im Bereich nichtonkologischer Krank- heitsbilder ein neuer Anwendungsbereich er- öffnen.
Schlüsselwörter: Photodynamische Therapie, Photosensibilisator, Laser
Summary
Photodynamic Therapy
Photodynamic therapy represents a new mini- mal invasive therapeutic modality. This treat- ment takes advantage of the principle of semi- selective, light-induced tissue destruction maintaining the anatomic and physiologic integ- rity. For this purpose a photosensitizing sub- stance is administered which accumulates in malignantly transformed tissue in a higher con- centration than in normal tissue. The following light irradiation causes cell death by means of oxygen radicals. For the time photodynam- ic therapy is applied in various specialties for palliative and curative tumor treatment. Due to the limited penetration depth of the therapeu- tic light the future of the method will concen- trate on the curative therapy of early malig- nant tissue alterations of the skin and the hol- low organs within endoscopical reach. Further- more photodynamic therapy will open a new field of application in the area of non-oncolo- gic diseases.
Key words: photodynamic therapy, photosen- sitizer, laser
1Klinik Innere Medizin II, (Direktor: Prof. Dr. med.
Christian Ell), Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken, Wiesbaden
2Laser-Forschungslabor (Direktor: Prof. Dr. med. Alfons Hofstetter) der Urologischen Klinik der Ludwig-Maximili- ans-Universität, München
3Lungenfachklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Karl Häußin- ger) der LVA Oberbayern
4Klinik und Poliklinik für HNO (Direktor: Prof. Dr. med.
Heiner Iro) der Universitätsklinik Erlangen-Nürnberg
5Klinik und Poliklinik für Urologie (Direktor: Prof. Dr.
med. Dieter Jocham) der Medizinischen Universität zu Lü- beck
6Klinik und Poliklinik für Dermatologie, (Direktor: Prof.
Dr. med. Michael Landthaler) Klinikum der Universität
Potenzielle Indikationen zur photodynamischen Therapie in der HNO-Heilkunde
❃Oberflächliche Schleimhautkarzinome und prä- kanzeröse Veränderungen des oberen Aerodi- gestivtrakts, vor allem bei flächenhaftem Tu- morwachstum
❃Oberflächliche Hauttumoren im Gesicht
❃Adjuvante Therapie nach chirurgischer und/oder strahlentherapeutischer Behandlung fortgeschrittener beziehungsweise rezidivierter Karzinome
❃Adenoidzystische Karzinome, insbesondere bei Rezidiven beziehungsweise Residuen nach chir- urgischer Therapie
❃Aids-assoziierte Kaposi-Sarkome der oro- pharyngealen Schleimhaut
❃Maligne Melanome der Schleimhaut des obe- ren Aerodigestivtrakts
❃Larynxpapillomatose (zur Verlängerung der Therapieintervalle)
Textkasten
Die gebräuchlichsten Photosensibili- satoren und ihre Absorptionswellen- längen sind in Tabelle 1zusammenge- stellt. Alle diese Stoffe befinden sich zurzeit in klinischen Studien und sind auf dem Weg zur industriellen Umset- zung.
Die Effizienz der photodynami- schen Wirkung wird neben dem photo- therapeutischen Potenzial des Sensibi- lisators durch die Qualität der Lichtap- plikationssysteme bestimmt. Als lei- stungsstarke Lichtquellen im roten Spektralbereich kommen Lampensy- steme und Diodenlaser zum Einsatz.
Sie sind geeignet nichtthermische Leistungsdichten von 100 bis 200 mW/cm² bereitzustellen. Glasfaserge- stützte Lichtapplikatoren werden je nach Geometrie des zu bestrahlenden Organs ausgeführt. Eine homogene Ausleuchtung kreisförmiger Flächen wird durch fasergekoppelte Mikrolin- sen erreicht. Für röhrenförmige Orga- ne (zum Beispiel im Bronchial- und Gastrointestinalbereich) sind Zylin- derstrahler im Einsatz. Kugelförmige Hohlorgane, wie die Harnblase, kön- nen durch sphärische Strahler weitge- hend homogen ausgeleuchtet werden.
Auf dem Weg zur weiteren klinischen Verbreitung der Methode wird dabei zukünftig ein Applikationsset, beste- hend aus Lichtquelle, Strahler und Photosensibilisator zur Verfügung ste-
hen, das jedem Fachbereich entspre- chend den spezifischen Anforderun- gen die sichere und einfache Durch- führung dieser minimalinvasiven The- rapieform ermöglicht.
Klinische Anwendung
Gastroenterologie
Auch wenn in der Fachliteratur Berich- te über mehr als 500 dokumentierte photodynamische Therapien (PDT) bei gastrointestinalen Tumoren vorliegen und das Verfahren durch die amerikanische Gesundheits- behörde (FDA) zur palliati- ven Therapie von gastroin- testinalen Tumoren zugelas- sen ist, stellt die PDT in der Gastroenterologie noch ein experimentelles Therapiever- fahren dar. Es sollte deshalb nur in ausgewiesenen Zentren unter Studienbedingungen durchgeführt werden. Der Einsatz der PDT konzentriert sich derzeit vor allem auf die Destruktion von auf die Mu- kosa limitierten Frühkarzino- men oder prämalignen Verän- derungen der Speiseröhre. In diesen Situationen gilt zurzeit die radikale Resektion der Speiseröhre als das Therapie- verfahren der Wahl. Die me- thodenbedingt relativ hohe Morbidität und Mortalität der chirurgi- schen Resektion und die drastische Zu- nahme des Adenokarzinoms am öso- phago-kardialen Übergang (Barettkar- zinom) erklären die Suche nach weni- ger invasiven lokalen Therapieverfah- ren mit kurativem Ansatz. Hier kon- kurrieren die endoskopische Mukosa- resektion (EMR) mit der
PDT (8, 9). Die größte bisher publizierte Studie zur PDT bei Barrettkarzinomen oder schweren Dysplasien (HGD) konnte bei 100 behandelten Patienten in über 80 Prozent einen kompletten Behand- lungserfolg nachweisen. Al- lerdings wurden aufgrund der in dieser Studie als Photosen- sibilisator eingesetzten Por-
phyrinderivate in circa 30 Prozent der behandelten Patienten nach PDT be- handlungsbedürftige Stenosen oder Strikturen beobachtet (33). Im eigenen Patientenkollektiv, welches mittlerwei- le mehr als 150 Patienten mit Barrett- karzinomen, HGD oder schweren Dys- plasien umfasst, wird primär 5-Ami- nolävulinsäure (ALA) als Vorstufe ei- nes endogenen Photosensibilisators (Protoporphyrin IX) eingesetzt. Die hohe Mukosaspezifität von ALA indu- ziert eine alleinige Ablation der Muko- sa ohne Destruktion tieferer Wand- schichten. Posttherapeutische Stenosen wurden bisher ebenso wenig wie photo- toxische Reaktionen der Haut beob- achtet. In einer ersten publizierten Se- rie bei 32 Patienten wurde eine kom- plette Remission bei allen Patienten mit HGD und solchen mit Barrettkarzino- men und einer Tumordicke von weniger als 2 mm erreicht. Bei Gewebeschich- ten von mehr als 2 mm konnte mit die- sem Verfahren keine komplette Remis- sion erzielt werden (7). Zur Bestrah- lung der Speiseröhre werden Bestrah- lungsapplikatoren eingesetzt, die in ei- ner Längsausdehnung von 2 bis 8 cm in Abhängigkeit von der Laserleistung in einer Therapiesitzung eine homogene Gewebebestrahlung induzieren (8).
Zur PDT bei Plattenepithelfrühkar- zinomen beziehungsweise HGD des Plattenepithels der Speiseröhre liegen im Vergleich zum Barrettkarzinom le- diglich zwei Berichte über 24 bezie- hungsweise 29 Patienten vor (17, 35).
Die Arbeitsgruppe der Autoren setzte, wie bei der Therapie von Barrett- Frühläsionen, 5-Aminolävulinsäure ein und konnte ohne relevante Nebenwir- kungen bei plattenepithelialen HGD bei allen Patienten eine komplette Re- mission erreichen (Abbildung 1 a–c).
Dagegen war dies mit ALA nur bei 50
Gewebs- nekrose
Singulett Singulett
Photosensibilisator Sauerstoff Zelltod Triplett Triplett Grafik 2
Prinzip der photodynamischen Diagnose und Therapie. Nach se- lektiver Anreicherung des Photosensibilisators (S) ist eine Fluores- zenzemission nach Anregung mit violettem Licht zu beobachten.
Dies ermöglicht das Auffinden schwer erkennbarer Tumoren. Die phototoxische Wirkung mit Gewebsnekrose entfaltet sich nach Einstrahlung von rotem Licht.
Energieniveauschema eines Sensibilisators mit Energietransfer zu molekularem Sauerstoff.
Therapie Rotes Licht
Nekrose Tumor
Diagnose Violettes Licht
Fluoreszenz Applikation des
Photosensibili- sators Grafik 1
Prozent der Karzinomfälle möglich. Im Gegensatz hierzu wurde von der Ar- beitsgruppe in Lausanne bei 84 Prozent aller Patienten mit Karzinom unter Verwendung von Protoporphyrinderi- vaten oder Chlorinen eine lokale Tu- morfreiheit erreicht. Allerdings kam es bei einem Drittel der Patienten zu rele- vanten und therapiebedürftigen Kom- plikationen.
Viel versprechend erscheint auch der Einsatz der PDT bei endoskopisch schwer angehbaren Magenfrühkarzino- men, bei denen eine endoskopische Mukosaresektion (EMR) aus tech- nisch-anatomischen Gründen nicht oder nur inkomplett durchgeführt wer- den kann. Hier hat sich im eigenen Pati- entenkollektiv der Einsatz eines stärker wirksamen Chlorin-Photosensibilisa- tors bewährt. Ohne relevante Morbi- dität war eine komplette Remission in 80 Prozent aller Frühkarzinome, bei entsprechend der japanischen Klassifi- kation günstigen Kriterien sogar in 100 Prozent aller Fälle erreicht worden (7).
Vor allem bei der Behandlung kleiner, nicht lokalisierbarer prämaligner oder maligner Läsionen (so genannte Biop- siekarzinome) gestattet die PDT eine großflächige homogene Bestrahlung und unterscheidet sich hier grundsätz- lich von der EMR und thermoablativen Verfahren.
Hinsichtlich der palliativen Thera- pie mittels PDT liegen für inopera- ble großvolumige Ösophaguskarzino- me Untersuchungen vor, die in Teil- aspekten eine Überlegenheit der Me- thode gegenüber der konventionellen
Lasertherapie zei- gen (29). Aus me- thodischen Grün- den (limitierte Ein- dringtiefe des the- rapeutischen La- serlichts bei der PDT) und in An- betracht der guten und wirtschaftli- chen Therapiealter- nativen (konventio- nelle Laserthera- pie, selbstexpandie- rende Metallendo- prothesen) dürfte die PDT zukünftig bei der palliativen Behandlung stenosierender inopera- bler Tumoren des oberen und unteren Gastrointestinaltrakts keine wesentli- che Rolle spielen. Eine möglicherwei- se sinnvolle palliative Indikation könn- te sich für die PDT bei stenosieren- den Gallengangkarzinomen ergeben.
Eine erste Mitteilung an Patienten mit fortgeschrittenem cholangiozellulärem Karzinom, die chirurgisch und konven- tionell-endoskopisch nicht mehr behan- delt werden konnten, berichtete über ein drastisches Absinken der Laborpa- rameter nach PDT mit konsekutiver Verbesserung der Lebensqualität. Die 30-Tage-Mortalität war gleich null und das mediane Überleben betrug 440 Ta- ge (32). Bestätigen sich diese Ergebnis- se in kontrollierten prospektiven Un- tersuchungen würde die PDT eine gra- vierende Verbesserung der Palliativthe- rapie von inoperablen Gallengangkar- zinomen darstellen.
Pneumologie
In der Pneumologie wird die PDT zur selektiven endoskopischen Behandlung des Bronchialkarzinoms sowohl mit palliativer als auch kurativer Zielset- zung eingesetzt.
Als Sensibilisator werden Porphyrin- derivate (Photofrin) verwendet, die nach der Zulassung in Japan seit An- fang 1998 auch in den USA und ver- schiedenen europäischen Ländern zum klinischen Einsatz zugelassen sind (34).
Photofrin wird in einer Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht intravenös ver- abreicht. 48 Stunden später erfolgt die
Bestrahlung des Tumors mit einer En- ergiedosis von 200 J/cm2 Tumorober- fläche beziehungsweise 200 J/cm Tu- morlänge. Die Ausgangsleistung be- trägt 100 bis 150 mW, die Bestrahlungs- dauer circa acht Minuten. Als Lichtlei- ter wird eine flexible Kunststofffaser von 1 mm Durchmesser verwendet. Die Bestrahlung kann oberflächlich oder interstitiell, das heißt, durch Einstechen der Bestrahlungssonde in den Tumor erfolgen. Die Bronchoskopie kann mit flexiblen Instrumenten in Lokalan- ästhesie und leichter Sedierung durch- geführt werden.
Der palliative Einsatz der PDT zielt auf die Erweiterung oder Beseitigung tumorbedingter Stenosen oder Ver- schlüsse zentraler Atemwege von Pati- enten mit Atemnot, Retentionspneu- monie und respiratorischer Insuffizi- enz. Studien ergaben im Vergleich zum Nd-YAG-Laser einen geringfügig län-
Abbildung 1: Multifokales Plattenepithelfrühkarzi- nom a) vor PDT, b) nach Vitalfärbung mit Lugolscher Lösung, c) nach PDT komplette Remission.
a
b
c
´ Tabelle 1CC´
Derzeit verwendete Photosensibilisatoren
Substanz Absorptionswellenlänge (nm)
Porphyrinderivat (Photofrin) 630
Durch 5-ALA induziertes Protoporphyrin IX 635
Chlorin (Foscan) 652
Purpurin (Purlytin) 665
Phthalocyanin (Zn-Pc) 675
Benzoporphyrinderivat (Verteporfin) 695
Texaphyrin (Antrin) 730
Indocyaningrün (ICG-Pulsion) 805
ALA, 5-Aminolävulinsäure
ger anhaltenden Rekanalisierungsef- fekt nach PDT (40). Dieser Effekt tritt aber infolge verzögerter Abstoßung des nekrotisierten Tumorgewebes erst nach Tagen ein, das nekrotische Gewebe muss durch eine zweite Bronchoskopie mechanisch entfernt werden. Die PDT ist damit zur Behandlung von Notfällen nicht geeignet und dürfte sich auch we- gen der lang anhaltenden Hautsensibili- sierung bei Patienten, deren Prognose in der Regel nur wenige Monate be- trägt, in der klinischen Routine nicht durchsetzen.
Der klinische Schwerpunkt der PDT liegt in der kurativen Behandlung des so genannten frühen endobronchialen Karzinoms. Die PDT ist indiziert bei Patienten mit Carcinoma in situ und solchen, die funktionell ein hohes Ope- rationsrisiko aufweisen oder die aus funktionellen oder technischen Grün- den inoperabel sind. Voraussetzung für
die kurative Behandlung ist, dass das Tumorwachstum in der Fläche auf we- nige Quadratzentimeter begrenzt und die Bronchialwand nur wenige Millime- ter tief infiltriert ist. Klinisches Kriteri- um ist, dass das Tumorwachstum radio- logisch/computertomographisch (noch) nicht manifestiert ist. Zur Erkennung der Flächenausdehnung und zur Be- stimmung der Infiltrationstiefe können neuerdings die Autofluoreszenz-Bron- choskopie und die Endosonographie herangezogen werden.
Die PDT des Frühkarzinoms in kura- tiver Absicht führt initial nach PDT zu kompletten Remissionen bei 80 bis 90 Prozent und zu 50 bis 70 Prozent im Langzeitverlauf (13, 20, 27). Die PDT ist damit die einzige durch Studien be- legte endobronchiale Behandlungs- form mit kurativen Ergebnissen, die na- he an die operativen Behandlungser- gebnisse heranreicht (Abbildung 2 a-d).
Ihre Überlegenheit gegenüber anderen endobronchialen Therapieverfahren, wie Nd-Yag-Laser, Elektrokoagulation, Kryotherapie und endobronchialer Brachytherapie liegt vor allem in der Tumorselektivität. Hinzu kommt, dass infolge der dünnen Bestrahlungssonde auch Tumorlokalisationen bis in die Subsegmente hinaus erreicht werden können, während die Reichweite der genannten anderen Verfahren auf den Bereich von Lappenbronchien be- grenzt ist.
Kontraindikationen für die photody- namische Therapie sind selten. Unmit- telbar nach Behandlung können gele- gentlich Ödembildungen auftreten. Die PDT sollte daher nicht im Bereich der Trachea oder in singulären Atemwegen bei Zustand nach Pneumonektomie eingesetzt werden. Zwei bis drei Tage nach Bestrahlung treten Fibrinbeläge auf, die im Rahmen einer Kontroll-
´ Tabelle 2CC´
Photodynamische Therapie von frühen Karzinomen des oberen Aerodigestivtrakts
Studie Jahr Anzahl Tumorlokalisation T- Photo- Dosierung CR PR NR
Patienten Kategorien sensibilisator (mg/kg) % % %
Keller et al. (19) 1985 3 Mundhöhle T1–2 Photofrin 1,5–2 100 0 0
Grossweiner et al. (20) 1987 9 Mundhöhle und Pharynx „Früh- Photofrin 2 89 11 0
karzinome“
Wenig et al. (21) 1990 26 Rezidive verschiedener T1 Photofrin 2 77 23 0
Lokalisation
Freche et al. (22) 1990 32 Glottis T1 Photofrin 2 78 22 0
HpD 3
Schweitzer (23) 1990 6 Mundhöhle und Larynx T1 Photofrin 2 83 17 0
1994
Gluckman (24) 1991 13 Mundhöhle T1 Photofrin 2 85 15 0
2 Larynx T1 Photofrin 2 100 0 0
8 Feldkanzerisierung Tis Photofrin 2 87,5 12,5 0
Feyh et al. (25) 1993 8 Mundhöhle, Tis, T1 Photosan 2 87,5 12,5 0
12 Oropharynx Tis, T1–T2 III 2 92 8 0
Larynx Photosan
III
Grant et al. (26) 1994 12 Mundhöhle T1 Photofrin 2 92 8 0
Zhao et al. (27) 1986 50 Lippe – HpD – 100 0 0
Biel (28) 1998 34 Mundhöhle, Nase, Tis, T1–3 Photofrin 2 100 0 0
Nasopharynx
33 Larynx Tis, T1–4 Photofrin 2 94 6 0
Summe 248 90,6 9,4 0
modifiziert und ergänzt nach Biel 1998 (28); Veröffentlichung bis 1998 enthalten
CR, Komplette Remission; PR, partielle Remission; NR, keine Remission beziehungsweise Progression; HpD, Hämatoporphyrinderivat; Tis, Tumor in situ
bronchoskopie entfernt werden kön- nen. Seltene Komplikationen sind nar- bige Stenosen, die vor allem nach höhe- ren Bestrahlungsdosen oder nach wie- derholten Bestrahlungen beobachtet werden.
Urologie
Auch in der Urologie stellt die Behand- lung von Tumorfrühstadien die Domä- ne der PDT dar. Als etabliert kann die PDT für die Behandlung von anderwei- tig therapierefraktären beziehungswei- se rezidivierenden oberflächlichen und multifokalen Urothelkarzinomen der Harnblase und des multifokalen Carci- noma in situ der Harnblase gelten. Sie stellt in ausgewählten Fällen sogar eine Alternative zur radikalen Zystektomie dar. In den bisherigen Studien konnte bei therapierefraktären Carcinoma in situ nach PDT in circa 60 Prozent zu- mindest vorübergehend und in über 30 Prozent eine anhaltende Remission be- obachtet werden, was in Anbetracht des selektionierten Patientenkollektivs eine hohe Effektivität der PDT aufzeigt (3, 4, 23, 31). In einer prospektiv rando- misierten Studie erhielten Patienten nach transurethraler Resektion der Blasentumoren eine adjuvante PDT.
Dabei zeigte sich, dass die durchschnitt- liche Zeit bis zum Auftreten eines Rezi- divs nach PDT mit 394 Tagen signifi- kant länger als in der nicht adjuvant be- handelten Kontrollgruppe mit 94 Tagen (6) ist.
Die Bewertung der PDT wird sich im Fachbereich Urologie in Zukunft mehr am Vergleich der Nebenwirkungen, der Häufigkeit von Wiederholungsbehand- lungen und am Kostenfaktor orientie- ren.
Eine interessante Perspektive stellt die PDT mit in die Blase instillierter 5- Aminolävulinsäure (ALA) dar (30, persönliche Mitteilung von Dr. Jichlins- ki, Urologische Klinik, Universität Lau- sanne). Ein wesentlicher Vorteil die- ser „topischen“ PDT liegt darin, dass durch die lokale Applikation des Pho- tosensibilisators systemische Effekte (zum Beispiel Photosensibilisierung der Haut) ausbleibt. Ein anderer zukünfti- ger Aspekt ist die interstitielle PDT soli- der Organtumoren, insbesondere der Prostata. Die interstitielle PDT resul-
´ Tabelle 3CC´
Photodynamische Therapie in der Dermatologie
Indikation Photosensibilisator Behandlungsparameter Komplette
(Sensitivierung, Dosierung Remissions- Inkubationszeit, Lichtdosis) raten (5)
Aktinische Keratosen ALA 10–20 %, 3–8 h 71–100
60–150 J/cm2
Morbus Bowen Photofrin 2,0 mg/kg KG, 98–100
50–100 J/cm2
ALA 20 %, 4–8 h, 90–100
80–180 J/cm2
Basalzellkarzinom Photofrin 2,0 mg/kg KG, 60–90
60–220 J/cm2
– oberflächlich ALA 20 %, 4–8 h 80–95
100–180 J/cm2
– nodulär ALA 20%, 4–8 h 20–60
80–180 J/cm2
Plattenepithelkarzinom Photofrin 2,0 mg/kg KG, 80–90
(Carcinoma in situ, 100–150 J/cm2
Frühkarzinom) ALA 20 %, 3–8 h, 85
60–150 J/cm2
Kaposi-Sarkome Photofrin 2,0 mg/kg KG, 60–70
70–120 J/cm2
ICG 2 x 2 mg/kg KG 94
100 J/cm2
Vergleich der kompletten Remissionsraten in Abhängigkeit der Erkrankungen und der gewählten Behandlungsparameter; Zusammenstellung der Ergebnisse in der Literatur, nach Szeimies et al., 1997 (37)
ALA, 5-Aminolävulinsäure; ICG, Indocyaningrün
a b
c
Abbildung 2: Radiologisch okkultes Plattenepithelkarzinom a) am rechten Tracheobronchialwinkel, b) während der photodynamischen Bestrahlung, c) nach PDT: normale Mukosa, histologisch kein Nachweis von Tumor, d) re- gelrechter Befund fünf Jahre nach PDT.
d
tiert in einer Art thermisch-hämorrha- gischen Nekrose. Eine Schädigung der Urethra, wie sie bei transurethraler La- serbehandlung der benignen Prosta- tahyperplasie auftritt, konnte nicht fest- gestellt werden (28).
Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde
Das Haupteinsatzgebiet der PDT in der HNO-Heilkunde stellt auch die Be- handlung früher und oberflächlicher Plattenepithelkarzinome der Mukosa des oberen Aerodigestivtrakts dar. Die- se Tumoren sind überwiegend exogener Genese (Alkohol- und/oder Tabakab- usus) und tendieren daher im Sinne ei- ner so genannten Feldkanzerisierung zu multiplem beziehungsweise flächigem Auftreten. In letzteren Fällen bedingt eine chirurgische Therapie nicht selten eine erhebliche funktionelle und even- tuell auch ästhetische Beeinträchti- gung. Denn eine vollständige Resekti- on des Tumors beziehungsweise der multiplen Tumoren zieht häufig einen ausgedehnten Eingriff gegebenenfalls mit der Notwendigkeit einer konsekuti- ven Rekonstruktion durch Nah- oder Fernlappenplastiken nach sich. Für der- artige Fälle bietet sich die PDT als The- rapieoption an. Ein entscheidender Vorteil der PDT liegt sicherlich auch darin, dass vorausgegangene oder ge- plante Therapiemaßnahmen wie Chir- urgie, Strahlentherapie und/oder Che- motherapie keine Einschränkung dar- stellen. In mehreren klinischen Studien konnte die Wirksamkeit der PDT bei Frühkarzinomen der Mundhöhle, des Pharynx und des Larynx gezeigt wer- den (Tabelle 1) (2, 10, 12, 14, 18, 19, 25, 36, 39, 41). Eine spezielle Indikation stellen flächig gewachsene Larynxkar- zinome (so genannte Tapetenkarzino- me) dar, die chirurgisch gelegentlich nicht mit kehlkopferhaltenden Teilre- sektionsverfahren, sondern nur mittels einer den Stimmverlust bedeutenden Laryngektomie behandelt werden kön- nen.
In der Regel werden zur PDT Pho- tosensibilisatoren der ersten Generati- on (Hämatoporphyrinderivate) mittels intravenöser Applikation eingesetzt.
Mit den neueren Photosensibilisatoren einschließlich der topischen Schleim- hautanwendung gibt es nur wenige kli-
nische Erfahrungen, sodass der Stellen- wert dieser Therapiemodalitäten noch evaluiert werden muss (21).
Ausgedehntere Tumoren, das heißt Tumoren mit größerer Tiefeninfiltrati- on beziehungsweise höherem Volumen sind infolge der limitierten Eindringtie- fe des die Photoreaktion initiierenden Laserlichts einer kurativen PDT nur bedingt zugänglich (2). Zukünftige Entwicklungen zielen auf neuere La- serapplikatoren mit der Möglichkeit ei- ner homogenen Lichtverteilung und ei- ner verbesserten Dosimetrie. Tong et al. konnten bei rezidivierenden Naso- pharynxkarzinomen beeindruckende, teilweise länger anhaltende Remissio- nen erzielen (24). Der Einsatz der PDT als palliatives Therapieverfahren wird dennoch mit Hinweis auf die Beein- trächtigung der Lebensqualität durch die Notwendigkeit von Lichtschutz- maßnahmen kontrovers beurteilt. Er- mutigende Pilotergebnisse über den Einsatz der PDT als adjuvante The- rapiemaßnahme nach chirurgischer Behandlung ausgedehnter Primärtu- moren beziehungsweise Halslymph- knotenmetastasen (2) eröffnen jedoch Perspektiven für weitere Studien. Dies betrifft insbesondere Patienten mit ho- hem Rezidivrisiko, wie es beispielswei- se bei marginaler Resektion oder kap- selüberschreitendem Wachstum von Halslymphknotenmetastasen vorzulie- gen scheint.
Bei adenoidzystischen Karzinomen, Schleimhautmelanomen und Aids-as- soziierten Kaposi-Sarkomen wurde die PDT teilweise mit gutem Erfolg einge- setzt (14). Bei der HPV-assoziierten Larynxpapillomatose scheint die PDT die Intervalle zwischen den Therapie- sitzungen zu verlängern (10). Eine end- gültige Bewertung bei diesem über vie- le Jahre rezidivierenden Krankheitsbild – ausgelöst durch die Persistenz von hu- manen Papillomaviren – ist derzeit noch nicht möglich, auch wenn verein- zelt über eine Rezidivfreiheit in aller- dings meist relativ kurzen Beobach- tungszeiträumen berichtet wurde.
Dermatologie
In der Dermatologie ergibt sich auf- grund der oben beschriebenen Wirk- weise der PDT sowohl hinsichtlich ef- fektiver Zellzerstörung im Rahmen der Onkologie (24) als auch bezüglich der Induktion immunmodulatorischer Ef- fekte bei entzündlichen Dermatosen ein breites Indikationsspektrum.
Unter onkologischen Aspekten wird die systemische PDT mit Porphyrinde- rivaten aufgrund der langanhaltenden generalisierten Photosensibilisierung lediglich bei großen oder multiplen Ba- salzellkarzinomen oder initialen spino- zellulären Karzinomen bei nicht mehr operationsfähigen Patienten oder mit anderen Verfahren bei nicht mehr be- Abbildung 3: a) Morbus Bowen (carcinoma in situ) am Unterschenkel einer 76-jährigen Patientin; b) Zustand drei Monate nach einmaliger topischer ALA-PDT, nur noch Resterythem und zarte atrophe Narbe.
a b
handelbaren Veränderungen einge- setzt. Auch hier erfolgt 24 bis 48 h nach intravenöser Injektion von 2 mg/kg KG Photofrin die Bestrahlung mit rotem Licht (Intensität 100 bis 150 mW/cm², Lichtdosis 100 bis 150 J/cm²). Postthera- peutisch kommt es im Behandlungs- areal zu einer auf den Tumor be- schränkten Nekrose, die im Verlauf na- hezu narbenlos abheilt (37).
Auch kutane Kaposi-Sarkome oder Hautmetastasen kolorektaler Karzino- me lassen sich nach systemischer Sensi- bilisierung mit Photofrin effektiv be- handeln. Vielversprechender bei dieser Indikation ist jedoch Indocyaningrün (ICG), ein für diagnostische Zwecke seit den 50er-Jahren zugelassener Farb- stoff. Von Vorteil ist die fehlende kuta- ne Photosensibilisierung der Patienten aufgrund der raschen Elimination. Da ICG im nahen Infrarot absorbiert, er- folgt die Bestrahlung mit einem Di- odenlaser bei 805 nm, was eine erhöhte Eindringtiefe in das Gewebe ermög- licht (1).
Hingegen wird die topische PDT mit ALA oder einem ihrer Derivate (Ester- verbindungen) in der Dermatologie wohl noch in diesem Jahr (ALA-PDT) zur Behandlung aktinischer Keratosen in den USA als therapeutisches Verfah- ren zugelassen werden. Die klaren Vor- teile der topischen PDT mit ALA wie die fehlende Invasivität und Kanzero- genität des Verfahrens sowie die her- vorragenden kosmetischen Ergebnis- se sind mittlerweile in zahlreichen Un- tersuchungen belegt worden (26). Auf- grund der bisher vorliegenden Unter- suchungen an über 10 000 Patienten mit oberflächlichen Hauttumoren stellen unserer Meinung nach bisher nur akti- nische Keratosen, Morbus Bowen und oberflächliche Basalzellkarzinome (klei- ner als 2 bis 3 mm) eine Indikation für eine kurative PDT im Rahmen ei- ner Einmalbehandlung (100 bis 150 mW/cm²; 100 bis 150 J/cm²) nach to- pisch applizierter ALA (20-prozentige Zubereitung, okklusiv für 4 bis 6 h) dar.
Zur Bestrahlung eignet sich ohne Ver- lust der therapeutischen Effektivität auch eine inkohärente Lichtquelle. Die einzige bisher bekannte Nebenwirkung der ALA-PDT ist der während der Illu- mination auftretende sonnenbrandähn- liche Schmerz (37).
Zusammenfassung und Ausblick
Die PDT mit ihrem Prinzip der semi-se- lektiven, lichtinduzierten Gewebede- struktion unter Erhalt der anatomischen und physiologischen Integrität ist ein faszinierendes minimalinvasives Thera- piekonzept. Allerdings macht der vorlie- gende Statusbericht aus den einzelnen Teilbereichen klar, dass die PDT derzeit (noch) wissenschaftlich-experimentel- len Charakter hat und klinisch nur nach sorgfältiger Prüfung und Abgleich mit den derzeitigen therapeutischen Stan- dards beim Patienten zum Einsatz kom- men darf.
Zukünftig gilt es, die noch vorhande- nen methodischen Probleme (zum Bei- spiel Photosensibilisatoren, Dosimetrie, Gewebeinteraktion, Applikationstech- niken in Hohlorganen) zu lösen, das Ver- fahren teilgebietsbezogen zu standardi- sieren und zu ökonomisieren. Weiterhin bedarf es einer kritischen klinischen Prü- fung im Sinne von kontrollierten Studi- en unter gültigen Qualitätsstandards (Good Clinical Practice, GCP).
Die Zukunft der PDT liegt klar in der lokalen Therapie früher maligner Läsio- nen und nicht in der palliativen Behand- lung. Diese Zukunftsperspektive er- gänzt sich gut mit der allgemeinen Ten- denz, maligne Läsionen durch bessere Kenntnisse von Risikogruppen früher zu
erfassen. Dies gilt auch für andere Fach- bereiche, wie die Gynäkologie, Ophthal- mologie und sogar Neurochirurgie.
Ein völlig neues Feld kann sich für die PDT im Bereich nicht onkologischer Krankheitsbilder in den nächsten Jah- ren eröffnen. Nachdem in experimentel- len Untersuchungen auch immunmodu- latorische und antibakterielle Effekte durch die PDT gezeigt wurden, eröffnen sich Einsatzgebiete bei rheumatologi- schen Erkrankungen, dermatologischen Krankheitsbildern, wie zum Beispiel der Psoriasis vulgaris, ophthalmologischen Fragestellungen (zum Beispiel Makula- degeneration) und sogar bei der geziel- ten lokalisierten oder systemischen In- fektionsbekämpfung. Selbst der thera- peutische Einsatz der PDT bei stenosie- renden Gefäßerkrankungen wird der- zeit experimentell geprüft (22).
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 3337–3343 [Heft 49]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Christian Ell Klinik Innere Medizin II Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken
Klinikum der Landeshauptstadt Wiesbaden Ludwig-Erhard-Straße 100
65199 Wiesbaden
E-Mail: C.Ell.hsk-wiesbaden@knuut.de
Die Sorge, dass die Therapie mit Azido- thymidin bei HIV-infizierten Schwan- geren oder eine Behandlung infizierter Säuglinge bei diesen Kindern kardioto- xische Wirkung hat, ist offenbar unbe- gründet. Das ist das Ergebnis einer Stu- die der Abteilung für pädiatrische Kar- diologie der Universität von Rochester, USA, bei der eine Gruppe Kinder HIV-infizierter Mütter von der Geburt bis zum fünften Lebensjahr alle vier bis sechs Monate echokardiographisch nachuntersucht wurden. Dabei handel- te es sich um 382 nichtinfizierte Kinder, von denen 36 entweder in utero oder
postnatal Azidothymidin ausgesetzt waren sowie 58 infizierte Kinder, zwölf davon mit Azidothymidintherapie. Die antiretrovirale Therapie oder Prophy- laxe war bei diesen Kindern weder mit akuten noch chronischen pathologi- schen Veränderungen der Funktion des linken Ventrikels assoziiert. silk Lipshultz SE et al.: Absence of cardiac toxicity of zidovu- dine in infants. N Engl J Med 2000; 343: 759–766.
Dr. Lipshultz, Division of Pediatric Cardiology, University of Rochester Medical Center, 601 Elmwood Ave., Box 631, Rochester NY 14642, steve-lipshultz@urmc.
rochester.edu
Azidothymidin wirkt bei Säuglingen nicht kardiotoxisch
Referiert
