DIE ÜBERSICHT
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Wolfgang 0. Hardt, Volker Borgmann und Jürgen Sandow
D
ie menschliche Fort- pflanzung ist abhän- gig vom geordneten Zusammenspiel zwi- schen Hypothalamus, Hypophyse und Gonaden. Die Un- tersuchungen zur Chronobiologie der Gonadotropin-Sekretion haben gezeigt, daß die hypothalamische Steuerung durch Pulse von wenigen Minuten Dauer in Abständen von ein bis zwei Stunden erfolgt. Das hy- pothalamische Hormon (LH-RH) wird daher bei einer Behandlung in Form einer pulsatilen Infusion zuge- führt (Abbildung 1). Die Anwen- dung dieses Sekretionsmodus führte zu einer wirksamen Behandlung hy- pothalamisch bedingter Gonaden- Funktionsstörungen.Anatomie und Physiologie
Das Lute inisierungshormon-Re- leasing-Hormon (LH-RH) besteht aus zehn Aminosäuren. Es wird seit seiner Strukturaufklärung (6) syn- thetisch hergestellt. LH-RH, wegen seiner Wirkung auf follikelstimu- lierendes Hormon (FSH) und lu- teinisierendes Hormon (LH) auch als „Gonadotropin-Releasing-Hor- mon" (Gn-RH) bezeichnet, wird aus neurosekretorischen Zellen des Hypothalamus in den Pfortader-
kreislauf der Hypophyse abgegeben und dort an den gonadotrophen Zel- len wirksam.
Die Rezeptorbindung von LH- RH an der Hypophyse wird durch Enzyme begrenzt, der Abbau erfolgt durch Peptidasen. Die Metabolisie- rung und Inaktivierung von LH-RH erfolgt vor allem in der Leber und Niere. Die Halbwertszeit im Plasma ist sehr kurz, nach intravenöser In- jektion beträgt sie vier bis fünf Mi- nuten, die biologische Wirkung (LH-Freisetzung) kann dagegen mehrere Stunden betragen.
Die Synthese der Gonadotropine wird durch wiederholte LH-RH-Sti- mulation in zweistündigen Interval- len angeregt, in kürzeren Abständen (15 bis 30 Minuten) oder bei Dauerin- fusion jedoch blockiert (Abbildung 2). Die grundsätzliche Bedeutung der intermittierenden Stimulation wurde durch die erfolgreiche pulsatile Be- handlung der hypothalamischen Amenorrhoe bewiesen (4).
Behandlung mit LH-RH
Die Behandlung mit LH-RH (Relefact® LH-RH Hoechst, GnRH Serono) ist bei allen gonadalen Funktionsstörungen
indiziert, die
auf einen hypothalamischen Defekt zurückzuführen sind (Maldescensus testis im Kindesalter, verzögerter
Eintritt in die Pubertät, Hypogona- dismus des Erwachsenen, hypotha- lamisch bedingte Fertilitätsstörun- gen bei Mann und Frau). Als Alter- nativen zur LH-RH-Therapie müs- sen bewährte Behandlungsformen (HCG, HCG/HMG, Substitution von Testosteron oder Östrogenen und Gestagenen) in Betracht gezo- gen werden. LH-RH wird mittels pulsatiler Infusion (i.v. oder s.c.) appliziert (Lutrelef®), für spezielle Indikationen steht es auch als Na- salspray (Kryptocur®) zur Verfü- gung. Diese Darreichungsform ist besonders für die pädiatrische Praxis geeignet.
Kryptorchismus
Ursachen für den Maldescensus testis sind anatomische Obstruktio- nen sowie primäre Hodenfunktions- störungen. Der Abstieg findet in den letzten beiden Fetalwochen unter dem Einfluß plazentarer und hypo- Universitätsfrauen- und Poliklinik (Leiter:
Prof. Dr. med. Günther Kindermann), Ab- teilung für Endokrinologie (Leiter: Prof. Dr.
med. Josef Nevinny-Stickel), Urologische Klinik und Poliklinik (Leiter: Prof. Dr. med.
Reinhard Nagel), Klinikum Charlottenburg der Freien Universität Berlin; Abteilung für Pharmakologie (Leiter: Prof. Dr. med. J.
Scholtholt), Hoechst AG, Frankfurt am Main
Gonadotropin-Releasing-Hormon:
LH-RH-Physiologie
und Substitutionstherapie
Die Gonadenfunktion ist abhängig von der Stimulation durch die hy- pophysären Gonadotropine (LH und FSG). Diese werden nicht konti- nuierlich, sondernrhythmischfreigesetzt. Die „pulsatile" Stimulation allein ist die Voraussetzung für die regelrechte Funktion der Keim- drüsen. Diese Erkenntnisse wurden erst in den letzten Jahren gewonnen. Abweichungen in der rhythmischen Stimulation der Keimdrüsen rufen zwangsläufig inkretorische und exkretorische Störungen hervor; die Substitution analog zum Biorhythmus führt zur Beseitigung der gonadalen Dysfunktion bei Mann und Frau.
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Hypophyse
FSH LH
Gonaden
physärer Gonadotropine statt, ein unvollständiger Deszensus (Reten- tio testis) wird entweder auf eine un- genügende Gonadotropinpro duk- tion oder auf ein mangelhaftes An- sprechen der fetalen Gonaden zu- rückgeführt, bei dem ein Rezeptor- Defekt des Hodens sowie des Gu- bercunaculum testis vorliegt. Erfah- rungsgemäß tritt eine Hodenreten- tion fast immer zusammen mit einer Hypoplasie des Hodens auf, wobei Ursache und Folge umstritten sind.
Der ektope Hoden, der beim Ab- stieg von seinem Weg abgewichen ist, ist dagegen normal entwickelt und muß operativ ins Skrotum verla- gert werden.
Der optimale Behandlungszeit- raum für den retinierten Hoden liegt zwischen dem 3. und 18. Lebensmo- nat, da später ein Untergang von Spermatogonien und eine Oligo- Azoospermie zu erwarten sind.
HCG-Therapie
Seit vielen Jahren wird zur Be- handlung Human-Chorion-Gona- dotropin (HCG) mit LH-Wirkung eingesetzt. Nur selten neutralisieren Antikörper die biologische Wirkung von HCG. Die HCG-Behandlung dauert vier bis fünf Wochen, in Ab- hängigkeit vom Alter werden zwei- mal wöchentlich 250 bis 1000 IE inji- ziert. Die HCG-Behandlung führt zur Aktivierung der Leydig-Zellen, zu ansteigenden Testosteronspiegeln bei vergrößerten Hoden, zur Ver- längerung des Funiculus spermaticus und — falls keine mechanische Ob- struktion vorliegt — zum Deszensus.
Als Folge der vermehrten Testoste- ronproduktion vergrößert sich der Penis, die Schambehaarung wächst und nächtliche Erektionen treten auf. Diese Androgenisierungs-Er- scheinungen, die einer Pubertas praecox ähneln, bilden sich kurze Zeit nach der Behandlung wieder zurück. Die in der Literatur angege- benen unterschiedlichen Behand- lungserfolge (20 bis 90 Prozent) spie- geln die Heterogenität des Kranken- guts wider. Sechs Monate nach der Behandlung ist bei zehn bis fünfzehn Prozent der Kinder ein Rezidiv zu beobachten.
Nasale LH-RH-Therapie
Insbesondere bei Kleinkindern sind die erforderlichen HCG-Inj ek- tionen nachteilig, bei der LH-RH- Therapie wird statt dessen eine nasa- le Sprayapplikation durchgeführt (morgens, mittags und abends je 400 mcg, insgesamt 1200 mcg pro die).
Die mehrfach tägliche Verabrei- chung führt — ähnlich der endogenen LH-RH-Sekretion in der Perinatal- periode — zur Anregung der Gona- dotropinsekretion. Die Behand- lungsresultate mit dem LH-RH- Spray gleichen denen der HCG- Therapie, da beide ein perinatales Defizit der LH-Sekretion ausglei- chen. Die Erfolgsquoten von LH- RH sind mit 22 Prozent bis 64 Pro- zent denen des HCG vergleichbar (2, 3) (Abbildung 3). Bei Ausblei- ben des Erfolges der hormonellen
Hypothalamus
LLHRH
Abbildung 1: Regulationsschema des hy- pothalamisch-hypophysär-gonadalen Re- gellcreises (nach Sandow und v. d. Ohe)
Therapie sind anatomische Hinder- nisse anzunehmen, die nur operativ beseitigt werden können.
Die durch LH-RH ermöglichte
„endogene" Gonadotropin-Thera- pie ist weniger eingreifend als die HCG-Therapie. Das Serum-Testo- steron steigt unter LH-RH-Nasal- spray im Gegensatz zur HCG-Be- handlung nicht an. Allerdings sind unter LH-RH-Therapie stimulierte Leydig-Zellen als Ausdruck des in- tratestikulären Testosteronanstieges nachweisbar, der zur Einleitung des Deszensus ausreicht.
Die LH-RH-Therapie führt we- gen der geringen Stimulierung kaum zu unphysiologischen Androgenisie- rungserscheinungen. Zusätzlich för- dert die FSH-Freisetzung die Diffe- renzierung der Spermatogenese. Die intranasale LH-RH-Gabe ist eine we- sentliche Erleichterung für den klini- schen Alltag.
Hypogonadotroper Hypogonadismus
Hypogonadotrope Gonaden- funktionsstörungen umfassen die verzögerte Pubertät, den idiopathi- schen Hypogonadismus des Erwach- senen mit der besonderen Variante des Kallmann-Syndroms (ein hypo- thalamischer LH-RH- Defekt mit begleitender Anosmie). Beim hypogo- nadotropen Hypogonadismus des Mannes stimuliert die HCG-Thera- pie lediglich die Testosteronsekre- tion, während durch die LH-RH- Substitution infolge der FSH-Frei- setzung auch die Spermiogenese in Gang kommt Bei Aplasie oder se- kundärer Schädigung des Keimepi- thels kann die Sterilität nicht besei- tigt werden, es kommt nur eine sym- ptomatische Behandlung in Frage (Testosteronönanthat in drei- bis vierwöchigem Abstand).
Die pulsatile LH-RH-Behand- lung des Hypogonadismus erfolgt bis zum Auftreten der normalen Sper- matogenese, die Behandlungsdauer kann sechs bis zwölf Monate betra- gen (7). Hinsichtlich der Erfolge der pulsatilen LH-RH-Therapie liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen vor. Bei etwa der Hälfte der Patien-
f"—ir Therapie
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physiologische Dosis
supraphysiölogische Dois
Tage 1 2 3 4 5
Behandlungsdauer
6 7
Suppression der LH-Sekretion Wirkung (LH-Freisetzung)
Abbildung 2:
LH-Selaetionsmuster bei wiederholter physiologischer und unphysiologischer LH- RH-Dosierung
Behandlung des Kryptorchismus LHRH Nasalspray 6x200 ptg Ausgangs-
position
Position
nach 4 Wochen Behandlung
nicht palpabel
inguinal 48 27 0/0
53
ffl deszendiert • gebessert
1
unverändert Illig et al. 1977Abbildung 3:
Behandlungs- ergebnisse beim Kryptorchismus mit LH-RH-Nasa1spray (nach Illig et al.
1977) ten führt sie zur Spermatogenese, in
mehreren Fällen auch zur Fortpflan- zungsfähigkeit. Infolge des rasch eintretenden Testosteronanstiegs kommt es bei allen Patienten früh- zeitig zu Erektionen und Ejakulatio- nen, teilweise zu Akne und Gynäko- mastie. Bei langfristiger pulsatiler LH-RH-Behandlung kommt es ex- trem selten zur Bildung neutralisie- render Antikörper, die jedoch eine weitere Behandlung erschweren können.
Wiederherstellung der Fertilität
bei Amenorrhoe
Bei der Frau besteht keine toni- sche, sondern eine zyklische Gona- dotropinsekretion. Der Ausfall oder Rückgang der Gonadotropinsekre- tion führt zur Störung der Follikel- reifung, zur Anovulation und zur Amenorrhoe. Ist dieser Zustand auf eine ungenügende Hypothalamus- Funktion zurückzuführen, so be- zeichnet man ihn als „hypothalami- sehe Amenorrhoe". Bei der Thera- pieplanung müssen weitere endokri- ne Ursachen (zum Beispiel Störun- gen der Prolaktinsekretion und des Androgenstoffwechsels) berücksich- tigt werden, um je nach Schwere- grad der hypothalamischen Ame- norrhoe die Dosis der pulsatilen LH- RH-Substitution festzulegen.
Zur Einteilung des Schweregra- des werden verschiedene Tests her- angezogen. Tritt nach fünftägiger Medikation mit Clomifen (Dyne- ric®) eine Blutung auf, so ist das hy- pothalamisch-hypophysäre System noch aktivierbar und damit eine LH- RH-Substitution zunächst nicht not- wendig. Bei negativem Clomifen- Test gibt ein kurzzeitiger Gestagen- test Aufschluß über den endogenen Östradiolspiegel. Tritt danach keine Blutung auf, so kann durch eine ein- malige oder wiederholte LH-RH-In- jektion die Möglichkeit zur Aktivie- rung der LH/FSH-Freisetzung ein- geschätzt werden. Bei klinischen Studien ließen häufige Blutentnah- men (alle 10 bis 20 Minuten) erken- nen, daß mit zunehmendem Schwe- regrad der Amenorrhoe sowohl Fre-
quenz als auch Amplitude der endo- genen LH-Pulse abnehmen.
Die Behandlung erfolgt durch eine kleine tragbare Infusionspum- pe , (Zyklomat Ferring, Graseby, Travenol-Baxter usw.), die in 90mi- nütigen Abständen zwischen 2,5 und 20 mcg pro Puls intravenös oder sub- kutan abgibt. Da die Behandlung zunächst nur über zwei bis drei Wo- chen durchgeführt wird, sind Kom- plikationen bei intravenöser Appli- kation selten. Die Dosierung ist dem Schweregrad der endokrinen Fehl- regulation anzupassen.
Mit der subkutanen Applikation werden wegen der verzögerten Re- sorption etwas weniger günstige Re- sultate erreicht, sie ist aber für die Mehrzahl der Behandlungen ausrei- chend wirksam und wird daher be- vorzugt. Die Bonner Arbeitsgruppe
(5) berichtete über eine zuverlässige Ovulationsauslösung mit einer Schwangerschaftsrate von 24 der 28 Frauen (Abbildung 4). Nach Elimi- nation von Frauen mit zusätzlichen Sterilitätsfaktoren (Tubenfaktor, andrologische Störungen des Part- ners) betrug die Schwangerschafts- rate sogar 19 von 21 Frauen (90 Pro- zent). Bei zehn Frauen trat der Er- folg schon im ersten Behandlungs- monat ein, die durchschnittliche Be- handlungszeit bis zur Gravidität be- trug etwa zwei Behandlungszyklen.
Mit drei Zwillings- und einer Dril- lingsgravidität war die Mehrlings- schwangerschaftsrate leicht erhöht.
Klinische Uberstimulations-Syndro- me traten nicht auf.
Vergleichbar gute Ergebnisse hat die Münchener Arbeitsgruppe (1): bei amenorrhoischen Frauen
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Hypothalamische Amenorrhoe LHRH Pulse 20 !,tg i.v.
im Abstand von 90 min
LH mIU/ml FSH —0 120
60
0
Östradiol ng/ml 1,2
0
Progesteron ng/mI 0,6
80 40 30
0
Basaltemperatur 37,5
37,0 36,5
Tage 1 6 11 16 21 26 31
Leyendecker et al. 1980
Abbildung 4: Ovulationsauslösung und nachfolgende Schwangerschaft durch pulsatile LH-RH-Behandlung bei hypogonadotroper Amenorrhoe (nach Leyendecker et al. 1982) wurden in 146 von 172 Behandlungs-
zyklen Ovulationen ausgelöst (85 Prozent). 41 Prozent der Frauen wur- den schwanger, 33 Einlingsschwan- gerschaften und vier Zwillingsgravi- ditäten wurden angegeben.
Die gering erhöhte Mehrlings- schwangerschaftsrate deutet darauf hin, daß in manchen Fällen eine kli- nisch inapparente hormonelle Über- stimulation vorgelegen haben muß, die Dosis war hier dem Amenor- rhoegrad nicht angemessen. Eine
gleichzeitig bestehende Hyperpro- laktinämie mindert die Effizienz der LH-RH-Substitution nicht, während sich schon geringe Störungen des Androgenstoffwechsels ungünstig auswirken.
Die pulsatile LH-RH-Therapie wird derzeit noch an wenigen Zen- tren durchgeführt, sie zeigt bei funk- tionsfähiger Hypophyse im Ver- gleich zur HMG-Stimulationsthera- pie eine Reihe wesentlicher Vortei- le. Die Erfolgsquoten sind günsti-
ger, der klinische Aufwand ist gerin- ger als bei der HMG-Therapie, die eine intensive hormonelle und so- nographische Kontrolle des Follikel- wachstums erfordert, um die ova- rielle Überstimulation (massiv ver- größertes polyzystisches Ovar, Aszi- tes, Hydrothorax) zu vermeiden.
Mehrlingsschwangerschaften (bis zu Sechslinge bei der HMG-Therapie) können nur durch eine aufwendige Überwachung vermieden werden, während bei der pulsatilen LH-RH- Therapie im allgemeinen die sono- graphische Überwachung ausreicht.
Diese Beispiele zeigen, daß die pul- satile LH-RH-Substitutionstherapie – in Annäherung an physiologische Gegebenheiten – entsprechende kli- nische Erfolge ermöglicht.
Literatur
1. Berg, D.; Rjosk, F.; Jähnicke, F , und von Werder, K.: Behandlung der hyperprolak- tinämischen Amenorrhoe durch pulsatile Gabe von Gonadotropin-Releasinghormon.
Geburtsh. u. Frauenheilk. 43 (1983) 686-688 2. Happ, J.; Kollmann, F.; Krawehl, C.; Neu-
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Treatment of cryptorchidism with pernasal gonadotropin-releasing hormone therapy.
Fertil. Steril. 29 (1978) 546-551
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Dtsch. Med. Wschr. 109 (1984) 462-465 6. Schally, A. V.; Arimura, A.; Kastin, A.;
Matsuo, H.; Baba, Y.; Redding, T. W.;
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pie des männlichen hypogonadotropen Hy- pogonadismus durch pulsatile GnRH Appli- kation. Dtsch. Med. Wschr. 109 (1984) 432-434
Anschrift für die Verfasser:
Privatdozent
Dr. med. Wolfgang 0. Hardt Leitender Oberarzt der Gynäkologischen Abteilung Evangelisches Krankenhaus
„Bethesda" Mönchengladbach Ludwig-Weber-Straße 15 4050 Mönchengladbach 1 A-2692 (48) Dt. Ärztebl. 84, Heft 41, 8. Oktober 1987
